專(zhuān)利名稱(chēng)：多非利特多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及稱(chēng)為多非利特的化合物的多晶型物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及稱(chēng)為P162、P162a和P143的多非利特的新多晶型物，其制備方法，含有它們的組合物，以及這些多晶型物的應(yīng)用。
多非利特，即N-[4-(2-[2-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺酰胺具有下述結(jié)構(gòu)
EP-A-0245997公開(kāi)了用作抗心律失常劑的多非利特，并公開(kāi)其能延長(zhǎng)心肌和傳導(dǎo)組織動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間，并因此能增加過(guò)早刺激的不應(yīng)期。因此，依據(jù)Vaughan Williams的分類(lèi)原則(“抗心律失常作用”E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)，多非利特是III類(lèi)抗心律失常劑。多非利特在體外和體內(nèi)都對(duì)心房、心室和傳導(dǎo)組織有效，并且因此可用于預(yù)防和治療包括心房和心室纖維性顫動(dòng)在內(nèi)的多種心室和室上心律失常。因?yàn)槎喾抢夭桓淖儧_動(dòng)傳導(dǎo)的速度，所以與其它抗心律失常藥物(主要是I類(lèi))相比，其更不易促使或加重心律失常，并且產(chǎn)生的神經(jīng)副作用更小。多非利特缺乏減弱收縮力的活性，因此對(duì)于心臟泵功能受損的患者，多非利特比其它抗心律失常劑更有價(jià)值。
多非利特在治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭中的應(yīng)用公開(kāi)在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)98306188.8中，將其內(nèi)容引入本發(fā)明以作參考。
多非利特的膠囊制劑是通常優(yōu)選的。多非利特是效力非常強(qiáng)的藥物，因此是以非常低的劑量使用。因?yàn)槟z囊制劑需要非常低的藥物裝載量，所以該活性組分必須具有很小的粒徑以確保能達(dá)到均勻混合。
在EP-A-0245997中描述的制備多非利特的現(xiàn)有技術(shù)已知方法難以再現(xiàn)，并且會(huì)生成多非利特多晶型物P162/162a、P162b/P136或P162b/P136/P143的混合物，或者基本上生成P136或P162b，所有這些產(chǎn)物都易于以聚集形式結(jié)晶，為了達(dá)到所需的小粒徑，必須將這種聚集形式解聚(例如通過(guò)研磨或微粉化來(lái)解聚)。因此，這些產(chǎn)物沒(méi)有一種能直接適用于膠囊制劑。
本發(fā)明的目的是提供合適的、基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物，其中該多晶型物具有用于膠囊制劑所需的小粒徑，并且可容易、經(jīng)濟(jì)以及可再現(xiàn)性地制得，在制備過(guò)程中優(yōu)選不將所需藥物研磨。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通過(guò)提供基本上純的、結(jié)晶的、稱(chēng)為P162的多非利特多晶型物以及其制備方法，可實(shí)現(xiàn)上述目的。多非利特多晶型物P162作為具有一致性小粒徑分布的薄片/小板從含水乙腈中結(jié)晶出來(lái)，其中90％的顆粒粒徑小于45μm。因此該多非利特多晶型物在用于膠囊制劑前無(wú)需研磨。其還在很寬的相對(duì)濕度范圍內(nèi)不易吸濕，具有化學(xué)和物理穩(wěn)定性，在體內(nèi)能迅速吸收，并且可以以商用產(chǎn)量通過(guò)本說(shuō)明書(shū)所述結(jié)晶方法常規(guī)以及可再現(xiàn)性地制得。
因此，本發(fā)明提供了基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162，其特征在于，通過(guò)示差掃描量熱法(DSC)測(cè)定，其在約162℃表現(xiàn)出吸熱現(xiàn)象。
多非利特多晶型物P162的另一特征在于，通過(guò)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線(xiàn)衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.303，10.597，7.053，5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504，4.430，4.256，4.230，4.133，3.956，3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424，3.384，3.309，3.255，3.171，3.083，3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679，2.598，2.557，2.503，2.482，2.436，2.419，2.399，2.345和2.323.
多非利特多晶型物P162的另一特征在于，將其制成石蠟糊測(cè)得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現(xiàn)出吸收譜帶
3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1398，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，925，903，851，825，808，774，723，657，603，586，559，538，528，509，499，461和431cm-1.
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將任意晶型的多非利特從含水乙腈中結(jié)晶，都可作為產(chǎn)物制得多非利特多晶型物P162。
本發(fā)明還提供了基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162a和P143。應(yīng)當(dāng)理解，這些多晶型物不僅是作為可進(jìn)一步從含水乙腈中結(jié)晶多非利特多晶型物P162的合成中間體，而且還具有大約相同的治療特征。然而，多非利特多晶型物P162a和P143、以及P162b和P136在制備該藥物的膠囊制劑中不如多非利特多晶型物P162適用，主要是因?yàn)樗鼈兘?jīng)常需要研磨以獲得所需粒徑。多非利特多晶型物P162a和P162b的PXRD圖案和IR光譜與多非利特多晶型物P162相似，但是它們的DSC特征與多非利特多晶型物P162不同。這些多晶型物熔點(diǎn)的不同是由于它們的晶體結(jié)構(gòu)內(nèi)具有不同無(wú)序度所致。
基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162a，其特征在于，通過(guò)DSC測(cè)定，其在約160℃表現(xiàn)出吸熱現(xiàn)象，多非利特多晶型物P162a的另一特征在于，通過(guò)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線(xiàn)衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.306，10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860，4.572，4.431，4.260，4.247，4.228，4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607，3.524，3.435，3.421，3.384，3.176，3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501，2.486，2.433，2.326，2.283，2.248，2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.
多非利特多晶型物P162a的另一特征在于，將其制成石蠟糊測(cè)得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現(xiàn)出吸收譜帶
3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1397，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，926，903，851，825，807，774，726，657，602，586，559，538，528，509，499，461和430cm-1.
基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P143，其特征在于，通過(guò)DSC測(cè)定，其在約144℃表現(xiàn)出吸熱現(xiàn)象。
多非利特多晶型物P143的另一特征在于，通過(guò)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線(xiàn)衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d10.993，9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375，5.104，4.998，4.735，4.575，4.539，4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705，3.682，3.601，3.562，3.482，3.392，3.343，3.331，3.263，3.227，3.173，3.135，3.082，3.009，2.946，2.905，2.859，2.830，2.803，2.769，2.672，2.608和2.567.
多非利特多晶型物P143的另一特征在于，將其制成石蠟糊測(cè)得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現(xiàn)出吸收譜帶3266，3123，3107，3041，3027，3013，2766，2723，2610，1895，1614，1607，1587，1511，1414，1395，1337，1319，1301，1287，1248，1230，1215，1202，1187，1157，1148，1130，1110，1060，1042，1018，1005，980，975，959，940，917，853，844，831，803，785，766，752，743，718，640，613，553，536，526，509，499，455和429cm-1，當(dāng)用于描述多非利特多晶型物P162、P162a和P143時(shí)，用語(yǔ)“基本上純的”是表示，純度至少為95％(重量比)?！盎旧霞兊摹备鼉?yōu)選表示純度至少是98％(重量比)，最優(yōu)選表示純度至少為99％(重量比)。
多非利特多晶型物P162可通過(guò)將任意其它晶型的多非利特、包括它們的多晶型混合物從含水乙腈中結(jié)晶來(lái)制得。結(jié)晶溶劑優(yōu)選使用體積比為98.5∶1.5-99.5∶0.5的乙腈∶水。最優(yōu)選使用體積比為99∶1的乙腈∶水。
多非利特多晶型物P162a可這樣制得將任意其它晶型的多非利特溶于適當(dāng)堿例如氫氧化鈉的水溶液，用適當(dāng)無(wú)機(jī)酸例如鹽酸將溶液pH調(diào)節(jié)為約8.5，并收集產(chǎn)物。在該方法中，當(dāng)使用氫氧化鈉和鹽酸時(shí)，氯化鈉可能會(huì)作為雜質(zhì)共沉淀出來(lái)。
多非利特多晶型物P143可這樣制得將任意其它晶型的多非利特溶于甲醇，將所得溶液走二氧化硅柱，用甲醇洗脫該柱，將洗脫液減壓濃縮至干，得到了晶體產(chǎn)物。
EP-A-0245997和本說(shuō)明書(shū)參考實(shí)施例中描述了多非利特的合成路線(xiàn)。
為了評(píng)價(jià)本發(fā)明多非利特多晶型物的抗心律失常藥理活性，使用從狗中分離的心臟組織。從心室中分離出右心室小梁、乳頭狀肌或浦肯野氏纖維，封藏在含有生理鹽水的器官浴中，并進(jìn)行電刺激。用細(xì)胞內(nèi)微電極記錄生成的動(dòng)作電位。評(píng)價(jià)增加器官浴溶液內(nèi)本發(fā)明多晶型物的濃度對(duì)動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期(ERP)的影響。通過(guò)在逐漸縮短的刺激間隔內(nèi)用外加刺激來(lái)刺激組織直至外加刺激不能引起動(dòng)作電位為止來(lái)測(cè)定ERP。所用方法與Gwilt M.，ArrowsmithJ.E.，Blackburn K.J.等人在“UK-68798，阻滯心細(xì)胞內(nèi)鉀通道的新的、強(qiáng)效的、高度選擇性的III類(lèi)抗心律失常劑”，《藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，256，318-24(1991)中描述的方法基本相同。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)98306188.8中描述了評(píng)價(jià)多非利特多晶型物治療心力衰竭活性的方法。
本發(fā)明多非利特多晶型物可單獨(dú)給藥，但是通常是與根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的可藥用稀釋劑或載體混合在一起給藥。例如，多非利特多晶型物可以以下述劑型口服給藥含有賦形劑例如淀粉或乳糖的片劑、單獨(dú)或者與賦形劑混合的膠囊、或含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑。多非利特多晶型物可以通過(guò)非胃腸道注射給藥，例如通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥。對(duì)于非胃腸道給藥，多非利特多晶型物最好是以可含有其它溶質(zhì)例如使溶液與血液等滲的足量鹽或葡萄糖的無(wú)菌水溶液的劑型使用。
多非利特多晶型物優(yōu)選以膠囊制劑的形式給藥。通過(guò)將多非利特多晶型物與適當(dāng)載體或賦形劑例如微晶纖維素、無(wú)水玉米淀粉、膠態(tài)二氧化硅以及硬脂酸鎂混合可制得這種制劑。
在治療心臟病例如包括心房和心室纖維性顫動(dòng)在內(nèi)的心室和室上心律失常的過(guò)程中，為了對(duì)患者給藥，對(duì)于中等成年患者(70kg)，式(I)化合物的日口服劑量為0.125-1mg、優(yōu)選為0.25-1mg，每天最多分成兩份均分劑量使用是可取的。因此，對(duì)于一般的成年患者，單個(gè)片劑或膠囊可含有例如0.125-0.5mg該活性化合物和可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。根據(jù)被治療患者的體重和癥狀，所述劑量也可以有變化，這對(duì)醫(yī)師來(lái)說(shuō)是已知的。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)98306188.8中描述了對(duì)于治療心力衰竭，多非利特多晶型物的適當(dāng)劑量。
應(yīng)當(dāng)理解，所述治療表示治愈性、緩解性或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明提供了(i)基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143；(ii)制備基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143的方法；(iii)含有基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物；(iv)含有基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143和可藥用稀釋劑或載體的藥物膠囊組合物；(v)用作藥物的基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143；(vi)基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143在制備抗心律失常藥物中的應(yīng)用；(vii)治療心律失常的方法，包括將有效量的基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143、或其可藥用組合物對(duì)需要這種治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物給藥；(viii)基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143在制備用于治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用；和
(ix)治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括將有效量的基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162、P162a或P143、或其可藥用組合物對(duì)需要這種治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物給藥。
實(shí)施例1-8下述實(shí)施例舉例說(shuō)明了新的多非利特多晶型物P162、P162a和P143、以及已知的多非利特多晶型物P162b的制備。這些多晶型物代表性樣本的PXRD、IR、DSC和粒徑分析數(shù)據(jù)如表1-5所示。
實(shí)施例1多非利特多晶型物P162將多非利特1(3.62kg)加到乙腈(18升)和水(180ml)的攪拌溶液中，加熱該混合物以使固體物質(zhì)完全溶解。
將該熱溶液經(jīng)由CLARCEL-FLO(商標(biāo))助濾劑濾墊(如下面腳注1所述制得的)過(guò)濾，用乙腈洗滌該濾板。將濾液攪拌并冷卻至室溫。在室溫下將該懸浮液?；?8小時(shí)，將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用乙腈(2×400ml)洗滌，將產(chǎn)物在70℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(3.043kg)。
注腳1.在使用前，可用下述方法將該原料用木炭預(yù)處理以除去雜質(zhì)。
將多非利特(2028.9g)加到乙腈(10145ml)和水(101ml)的攪拌溶液中，把該混合物加熱以使固體物質(zhì)完全溶解。加入脫色碳(BDH[商標(biāo)]，202.9g)，并將該混合物加熱回流15分鐘。
通過(guò)將CLARCEL-FLO(商標(biāo))助濾劑(200g)懸浮在乙腈(1000ml)中，并通過(guò)抽吸將該混合物過(guò)濾到紙薄膜上來(lái)制備該預(yù)涂濾墊。將濾液棄去，并用乙腈(1000ml)洗滌該濾墊直至濾液澄清。抽吸該濾墊直至其牢固但潮濕，棄去洗滌液。
將熱多非利特溶液經(jīng)由該濾墊抽濾，在攪拌下將濾液冷卻至室溫。在室溫下將該懸浮液?；?8小時(shí)。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用乙腈(2×200ml)洗滌，將產(chǎn)物在70℃減壓干燥，獲得了1525.6g原料。
實(shí)施例2多非利特多晶型物P162a
在攪拌下，將多非利特(100g)溶于氫氧化鈉(25g)的水(1000ml)溶液。在室溫下，用脫色碳(5g)將該溶液處理30分鐘，濾除脫色碳。用濃鹽酸將濾液調(diào)至pH為8.5，將該混合物?；?0分鐘。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并用水(2×100ml)洗滌。把所得固體溶于氫氧化鈉(25g)的水(1000ml)溶液，如前所述再用脫色碳處理。如前所述將濾液調(diào)至pH為8.5，將該混合物?；?0分鐘。濾出固體，用水洗滌，在70℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(93.3g)。
實(shí)施例3(參考)多非利特多晶型物P162b在室溫、攪拌下，將多非利特(37.0g)溶于丙酮(750ml)，通過(guò)經(jīng)由CLARCEL-FLO(商標(biāo))助濾劑濾墊過(guò)濾使該溶液澄清。將濾液減壓蒸發(fā)，并確保溫度不超過(guò)20℃。所得漿狀物結(jié)晶，加入丙酮(100ml)。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，并在70℃減壓干燥過(guò)夜，獲得了本標(biāo)題化合物(29.1g)。
實(shí)施例4(參考)多非利特多晶型物P162b將多非利特加熱至約超過(guò)其熔點(diǎn)5℃，然后冷卻至室溫，獲得了非結(jié)晶玻璃狀固體。然后將該玻璃狀固體加熱至70-125℃，獲得了呈結(jié)晶固體的本標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5多非利特多晶型物P143在攪拌下，將多非利特(60g)溶于甲醇(6000ml)，把所得溶液加到二氧化硅(WOELM Type TSC[商標(biāo)])(1000g)柱中。用甲醇洗脫該柱，將最初的12升洗脫液減壓濃縮至干，獲得了本標(biāo)題化合物，為粉末，將其在60℃減壓干燥，獲得了54.9g產(chǎn)物。
實(shí)施例6多非利特多晶型物P162按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方法，將多非利特多晶型物P162a從含水乙腈中結(jié)晶，獲得了多非利特多晶型物P162。
實(shí)施例7多非利特多晶型物P162按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方法，將多非利特多晶型物P162b從含水乙腈中結(jié)晶，獲得了多非利特多晶型物P162。
實(shí)施例8多非利特多晶型物P162按照與實(shí)施例1類(lèi)似的方法，將多非利特多晶型物P143從含水乙腈中結(jié)晶，獲得了多非利特多晶型物P162。
參考實(shí)施例1、1A、2、2A、3、3A和4在下述參考實(shí)施例1、1A、2、2A、3和3A中，重復(fù)EP-A-0245997的實(shí)施例7、19、20、21和22的結(jié)晶條件。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在EP-A-0245997的每個(gè)實(shí)施例中用于制備多非利特的合成路線(xiàn)都對(duì)所制得的多晶型物/多晶型物混合物沒(méi)有任何影響。只有所用的結(jié)晶條件才決定所得的多晶型物。熔點(diǎn)是使用ElectrothermalIA9100儀器、采用N-苯甲酰苯胺作為參照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)得的。
這些參考實(shí)施例的產(chǎn)物的PXRD、IR、DSC和粒徑數(shù)據(jù)如表1-5所示。
參考實(shí)施例1、1A、2、2A、3和3A都沒(méi)有提供基本上純的多非利特多晶型物P162、P162a或P143。
參考實(shí)施例4描述了在實(shí)施例1-5和參考實(shí)施例1、1A、2、2A、3和3A中用作原料的多非利特的制備。
參考實(shí)施例1(參見(jiàn)EP-A-0245997的實(shí)施例21和22)多非利特多晶型物P136/P162b混合物將多非利特(5.0g)懸浮在乙酸乙酯(100ml)中，在攪拌下將該混合物加熱至回流溫度。加熱回流15分鐘后，再加入乙酸乙酯(100ml)，再加熱回流15分鐘后，再加入乙酸乙酯(100ml)。將該熱溶液過(guò)濾并冷卻，但是沒(méi)有析出任何結(jié)晶。將該溶液加熱回流，通過(guò)將溶劑蒸發(fā)使溶液體積減至約100ml，冷卻，并在室溫放置過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集該結(jié)晶產(chǎn)物，用冷的乙酸乙酯洗滌，并干燥，獲得了1.7g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為160-1℃**N-苯甲酰苯胺標(biāo)準(zhǔn)(文獻(xiàn)記載的熔點(diǎn)為163℃)的熔點(diǎn)為164-5℃。
參考實(shí)施例1A(參見(jiàn)EP-A-0245997的實(shí)施例21和22)多非利特多晶型物P162/P162a混合物下述事實(shí)證實(shí)了EP-A-0245997的實(shí)施例21和22缺乏再現(xiàn)性用多非利特(20.0g)重復(fù)參考實(shí)施例1的結(jié)晶條件，獲得了多非利特多晶型物P162/P162a混合物。
參考實(shí)施例2(參見(jiàn)EP-A-0245997的實(shí)施例19和20)多非利特多晶型物P136/P162b混合物將多非利特(5.0g)加到乙酸乙酯(300ml)中，在攪拌下將該混合物加熱回流以使固體完全溶解。將該熱溶液過(guò)濾，用正己烷(100ml)處理濾液。析出了白色沉淀，將該懸浮液在室溫粒化過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集該固體，用正己烷洗滌，并干燥，獲得了3.7g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為158-60℃**N-苯甲酰苯胺標(biāo)準(zhǔn)(文獻(xiàn)記載的熔點(diǎn)為163℃)的熔點(diǎn)為164-5℃。
參考實(shí)施例2A(參見(jiàn)EP-A-0245997的實(shí)施例19和20)多非利特多晶型物P136/P162b/P143混合物下述事實(shí)證實(shí)了EP-A-0245997的實(shí)施例19和20缺乏再現(xiàn)性用多非利特(20.0g)重復(fù)參考實(shí)施例2的結(jié)晶條件，獲得了多非利特多晶型物P136/P162b/P143混合物。
參考實(shí)施例3(參見(jiàn)EP-A-0245997的實(shí)施例7)多非利特多晶型物P136將多非利特(10.0g)加到乙酸乙酯(200ml)中，在攪拌下將該混合物加熱回流。通過(guò)滴加甲醇來(lái)處理所得懸浮液，直至固體完全溶解。將該熱溶液過(guò)濾并冷卻，但是沒(méi)有發(fā)生結(jié)晶。將該溶液加熱回流來(lái)將溶劑蒸發(fā)直至開(kāi)始結(jié)晶。將混合物冷卻，?；?小時(shí)，過(guò)濾并干燥，獲得了2.6g產(chǎn)物，熔點(diǎn)為147-8℃**N-苯甲酰苯胺標(biāo)準(zhǔn)(文獻(xiàn)記載的熔點(diǎn)為163℃)的熔點(diǎn)為164-5℃。
參考實(shí)施例3A(參見(jiàn)EP-A-0245997的實(shí)施例7)多非利特多晶型物P162b下述事實(shí)證實(shí)了EP-A-0245997的實(shí)施例7缺乏再現(xiàn)性用多非利特(20.0g)重復(fù)參考實(shí)施例3的結(jié)晶條件，獲得了多非利特多晶型物P162b。
參考實(shí)施例4N-[4-(2-[2-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺酰胺(多非利特)
(i)N-甲基-N-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-4-硝基苯乙胺在攪拌下，將N-甲基-2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽1(20.0g)、4-(2-氯乙氧基)硝基苯2(18.61g)、無(wú)水碳酸鉀(14.04g)、碘化鉀(3.06g)和碘化四正丁基銨(1.70g)加到去離子水(60ml)中。將該混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻至約40℃，加入乙酸乙酯(100ml)，并攪拌10分鐘。分離出有機(jī)相，并用乙酸乙酯(2×100ml)洗滌水相。合并有機(jī)相，用水3(50ml)洗滌，減壓濃縮至每2ml液體含有1克本標(biāo)題化合物(根據(jù)理論產(chǎn)率計(jì)算的)，然后加入2體積的乙醇。將該混合物攪拌，并在室溫下粒化過(guò)夜，將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用乙醇(2×100ml)洗滌，并在40℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(21.34g，67％)。
注腳1.《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，33，873-7(1990)。
2.《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，49，3114-21(1984)。
3.也可以使用鹽水。
(ii)N-甲基-N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-氨基苯乙胺將步驟(i)所得化合物(200g)和5％(重量比)披鈀碳(含有50％水)(20g)加到甲醇(2000ml)中。將該混合物攪拌并在60p.s.i.(414kPa)壓力下氫化直至氫氣吸收停止。濾出催化劑，用甲醇(2×100ml)洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓蒸發(fā)至小體積。通過(guò)共沸蒸餾將殘余溶劑用甲苯替換，當(dāng)該替換過(guò)程完成時(shí)，用甲苯將該溶液體積調(diào)節(jié)至約400ml(總共使用約800ml甲苯)。將該溶液冷卻至室溫，并?；s90分鐘。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用甲苯(100ml)洗滌，并在40℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物(152.3g，93％)。
(iii)N-[4-(2-[2-[4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-N1-甲基乙基氨基]乙基)苯基]甲磺酰胺(多非利特)在攪拌下，將步驟(ii)所得化合物(57.0g)加到乙腈(235ml)中，然后加入三乙胺(50.5g)。用30分鐘將甲磺酰氯(57.2g)的乙腈(50ml)溶液緩慢地加到該混合物中1。將該混合物攪拌90分鐘，用水(200ml)中止反應(yīng)。加入碳酸鈉(26.7g)，將混合物攪拌20分鐘。通過(guò)蒸餾2將該反應(yīng)混合物的體積減半，加入水(200ml)，并再次通過(guò)蒸餾將體積減半。將該混合物冷卻，加入氫氧化鈉小丸(16.0g)，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)3。用30分鐘滴加濃鹽酸(35ml)，將該混合物?；?0分鐘。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水(2×70ml)洗滌，在60℃減壓干燥，獲得了本標(biāo)題化合物4(87.4g，99％)。
注腳1.在加入期間，不能使該反應(yīng)混合物的溫度超過(guò)50℃。
2.也可通過(guò)減壓蒸發(fā)來(lái)進(jìn)行。
3.在此期間之后，應(yīng)確保該混合物的pH＞13，如果不是的話(huà)，應(yīng)再加入堿以達(dá)到該pH要求。
4.HPLC表明該產(chǎn)物的純度＞99％?？赏ㄟ^(guò)碳處理進(jìn)行進(jìn)一步純化(參見(jiàn)實(shí)施例1，注腳1)。
分析數(shù)據(jù)a)PXRD使用裝配有自動(dòng)樣品轉(zhuǎn)換器、θ-θ測(cè)角計(jì)、自動(dòng)光束分散狹縫、輔助單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器的Siemens D5000粉末X-射線(xiàn)衍射儀，測(cè)定X-射線(xiàn)衍射圖案。
通過(guò)將樣品粉末包裝在已經(jīng)被切成硅圓片樣品封藏器的直徑為12mm、深為0.25mm的空腔中來(lái)進(jìn)行分析。將每一樣品旋轉(zhuǎn)，同時(shí)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)照射，在40kV/40mA操作X-射線(xiàn)管。用設(shè)置為計(jì)數(shù)5秒/0.02°、在2°-55°二θ角范圍內(nèi)、以步進(jìn)掃描方式運(yùn)轉(zhuǎn)的測(cè)角計(jì)進(jìn)行測(cè)定。
附

圖1表示的是多非利特多晶型物P162的PXRD圖案。
附圖2表示的是多非利特多晶型物P162a的PXRD圖案。
附圖3表示的是多非利特多晶型物P162b的PXRD圖案。
附圖4表示的是多非利特多晶型物P143的PXRD圖案。
附圖5表示的是參考實(shí)施例1產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖5A表示的是參考實(shí)施例1A產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖6表示的是參考實(shí)施例2產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖6A表示的是參考實(shí)施例2A產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖7表示的是參考實(shí)施例3產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖7A表示的是參考實(shí)施例3A產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖7B表示的是實(shí)施例6產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖7C表示的是實(shí)施例7產(chǎn)物的PXRD圖案。
附圖7D表示的是實(shí)施例8產(chǎn)物的PXRD圖案。
上述附圖的峰值數(shù)據(jù)列在表1中，其中d是晶面間距的測(cè)量值，I/Ii是相對(duì)強(qiáng)度的測(cè)量值。
表1
<p>表1(續(xù))
注腳1.由氯化鈉雜質(zhì)導(dǎo)致的峰值忽略不計(jì)。2.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。3.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。4.多非利特多晶形物P136。
表1(續(xù))
注腳5.多非利特多晶形物P162/P162a混合物。6.多非利特多晶形物P136/P162b/P143混合物。7.多非利特多晶形物P162b。
R5和R6分別為H、OH、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)雜烷基，優(yōu)選至少其中之一為氫，Y為O、S、NH、(CH2)n，n為1、2或3，Z為N或CH，優(yōu)選R3和R4中至少一個(gè)為氫，更優(yōu)選R4為氫，優(yōu)選R5和R6中至少一個(gè)為氫，更優(yōu)選R6為氫，如果Y為(CH2)2或(CH2)3，則R5優(yōu)選為HR5和R6分別優(yōu)選為H、OH、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)雜烷基，Y優(yōu)選為O，R1更優(yōu)選下列殘基
這些殘基中特別優(yōu)選以下殘基
R2優(yōu)選異丁基、苯基、芐基或高芐基(homobenzyl)。
本發(fā)明的化合物還含有式I所示化合物的消旋體、非對(duì)映體、藥學(xué)上可接受的鹽和藥物前體。藥物前體的例子為酯，如乙酯或芐酯，其可在活體內(nèi)代謝為式I所示的化合物。
骨架原子為C、N、O和S，雜原子指N、O和S。
b)DSC使用裝配有自動(dòng)樣品轉(zhuǎn)換器的Perkin Elmer DSC-7儀器進(jìn)行示差掃描量熱法(DSC)測(cè)定。將約2mg樣品精確稱(chēng)重到50微升鋁盤(pán)中，并用多孔蓋進(jìn)行卷曲密封。
在氮?dú)鈨艋拢瑢颖驹?0℃-200℃范圍內(nèi)以20℃/分鐘的速度加熱。
附圖8表示的是多非利特多晶型物P162的DSC熱分析圖。
附圖9表示的是多非利特多晶型物P162a的DSC熱分析圖。
附圖10表示的是多非利特多晶型物P162b的DSC熱分析圖。
附圖11表示的是多非利特多晶型物P143的DSC熱分析圖。
附圖12表示的是參考實(shí)施例1產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖12A表示的是參考實(shí)施例1A產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖13表示的是參考實(shí)施例2產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖13A表示的是參考實(shí)施例2A產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖14表示的是參考實(shí)施例3產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖14A表示的是參考實(shí)施例3A產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖14B表示的是實(shí)施例6產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖14C表示的是實(shí)施例7產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
附圖14D表示的是實(shí)施例8產(chǎn)物的DSC熱分析圖。
上述附圖的熱進(jìn)程總結(jié)在表2中。
表2
<p>表2(續(xù))
c)IR用裝配有MCT-B檢測(cè)器的Nicolet 800 FT-IR分光計(jì)進(jìn)行紅外(IR)光譜測(cè)定。所有光譜都是以2cm-1分辨率獲得的。在進(jìn)行測(cè)定之前，將樣品制成石蠟糊，并且固定在兩片KBr板之間。
附圖15表示的是多非利特多晶型物P162的IR光譜。
附圖16表示的是多非利特多晶型物P162a的IR光譜。
附圖17表示的是多非利特多晶型物P162b的IR光譜。
附圖18表示的是多非利特多晶型物P143的IR光譜。
附圖19表示的是參考實(shí)施例1產(chǎn)物的IR光譜。
附圖20表示的是參考實(shí)施例2產(chǎn)物的IR光譜。
附圖21表示的是參考實(shí)施例3產(chǎn)物的IR光譜。
附圖15-21的峰值數(shù)據(jù)列在表3中，其中記錄每一峰值的波數(shù)(cm-1)。
附圖15-18的峰值數(shù)據(jù)列在表4中，其中記錄每一峰值的波數(shù)(cm-1)和透射百分比(％T)。
表3<
<p>表3(續(xù))
表3(續(xù))
注腳1.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。2.多非利特多晶形物P136/P162b混合物。3.多非利特多晶形物P136。
表
<p>表4(續(xù))
表4(續(xù))
d)粒徑用Malvern Mastersizer S儀器通過(guò)激光衍射來(lái)測(cè)定粒徑。將約0.5g每一種樣品加到100m1丙-2-醇中，把所得飽和溶液過(guò)濾，再加入樣本，通過(guò)超聲進(jìn)行分散，然后攪拌。從一式三份測(cè)定中計(jì)算以D(vi0.9)表示的粒徑平均值。
多非利特多晶型物P162和參考實(shí)施例1A、2A和3A產(chǎn)物的粒徑測(cè)定結(jié)果列在表5中表5
注腳1，2.與多非利特多晶型物P162不同，參考實(shí)施例1A、2A和3A的各產(chǎn)物含有細(xì)小顆粒和橫距達(dá)6-8mm的大塊的混合物。將參考實(shí)施例1A、2A和3A的各產(chǎn)物在飽和溶液中超聲后，在參考實(shí)施例1A和2A的產(chǎn)物中仍保留著許多大塊，并且這些大塊沒(méi)有包括在進(jìn)行的粒徑測(cè)定中。結(jié)果使獲得的參考實(shí)施例1A和2A產(chǎn)物的粒徑數(shù)據(jù)不精確，因?yàn)橹粶y(cè)定了細(xì)小顆粒部分的粒徑。
表5呈現(xiàn)的結(jié)果表明，除了多非利特多晶型物P162以外，只有參考實(shí)施例3A的產(chǎn)物有90％顆粒粒徑小于45μm。然而，參考實(shí)施例3A的產(chǎn)物有90％顆粒粒徑小于14μm，這太小而不適于用在膠囊制劑中。
應(yīng)當(dāng)指出，為了從參考實(shí)施例1A、2A和3A的產(chǎn)物中除去大塊物質(zhì)，在制備過(guò)程中會(huì)需要對(duì)于多非利特多晶型物P162不需要的研磨步驟。
權(quán)利要求
1.基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162，其特征在于，通過(guò)示差掃描量熱法(DSC)測(cè)定，其在約162℃表現(xiàn)出吸熱現(xiàn)象。
2.權(quán)利要求1的多非利特多晶型物P162，其另一特征在于，通過(guò)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線(xiàn)衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.303，10.597，7.053，5.288，5.088，4.856，4.793，4.569，4.504，4.430，4.256，4.230，4.133，3.956，3.911，3.866，3.674，3.606，3.524，3.424，3.384，3.309，3.255，3.171，3.083，3.038，3.021，2.893，2.842，2.776，2.679，2.598，2.557，2.503，2.482，2.436，2.419，2.399，2.345和2.323.
3.權(quán)利要求1或2的多非利特多晶型物P162，其另一特征在于，將其制成石蠟糊測(cè)得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現(xiàn)出吸收譜帶3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1398，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，925，903，851，825，808，774，723，657，603，586，559，538，528，509，499，461和431cm-1.
4.制備如權(quán)利要求1、2或3所述的多非利特多晶型物P162的方法，包括將任意其它晶型的多非利特、包括它們的混合物從含水乙腈中結(jié)晶。
5.權(quán)利要求4的方法，其中是使用體積比為98.5∶1.5-99.5∶0.5的乙腈∶水。
6.權(quán)利要求5的方法，其中是使用體積比為99∶1的乙腈∶水。
7.含有如權(quán)利要求1、2或3所述的多非利特多晶型物P162和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述組合物適于以膠囊劑型給藥。
9.用作藥物的權(quán)利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權(quán)利要求7或8的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權(quán)利要求7或8的其藥物組合物在制備抗心律失常藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權(quán)利要求7或8的其藥物組合物在制備用于治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
12.治療心律失常的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權(quán)利要求7或8的其藥物組合物對(duì)需要這種治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物給藥。
13.治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1、2或3的多非利特多晶型物P162或權(quán)利要求7或8的其藥物組合物對(duì)需要這種治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物給藥。
14.基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P162a，其特征在于，通過(guò)DSC測(cè)定，其在約160℃表現(xiàn)出吸熱現(xiàn)象。
15.權(quán)利要求14的多非利特多晶型物P162a，其另一特征在于，通過(guò)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線(xiàn)衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 21.306，10.603，7.054，5.289，5.114，5.094，4.860，4.572，4.431，4.260，4.247，4.228，4.153，4.136，3.955，3.870，3.676，3.607，3.524，3.435，3.421，3.384，3.176，3.038，2.895，2.778，2.684，2.559，2.501，2.486，2.433，2.326，2.283，2.248，2.216，2.171，2.119，2.051，1.989和1.948.
16.權(quán)利要求14或15的多非利特多晶型物P162a，其另一特征在于，將其制成石蠟糊測(cè)得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現(xiàn)出吸收譜帶3246，3013，2807，2776，1907，1611，1593，1510，1397，1366，1357，1321，1300，1277，1251，1220，1171，1146，1106，1091，1051，1031，1023，994，966，934，926，903，851，825，807，774，726，657，602，586，559，538，528，509，499，461和430cm-1.
17.制備如權(quán)利要求14、15或16所述的多非利特多晶型物P162a的方法，包括將任意其它晶型的多非利特、包括它們的混合物溶于堿的水溶液，用酸將溶液的pH調(diào)至約8.5，并收集產(chǎn)物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
19.權(quán)利要求17或18的方法，其中所述酸是無(wú)機(jī)酸例如鹽酸。
20.基本上純的、結(jié)晶的多非利特多晶型物P143，其特征在于，通過(guò)DSC測(cè)定，其在約144℃表現(xiàn)出吸熱現(xiàn)象。
21.權(quán)利要求20的多非利特多晶型物P143，其另一特征在于，通過(guò)用銅K-α1X-射線(xiàn)(波長(zhǎng)＝1.5406埃)輻照，所獲得的粉末X-射線(xiàn)衍射(PXRD)圖案顯示出主峰，其晶面間距為d 10.993，9.006，8.243，6.769，5.807，5.530，5.375，5.104，4.998，4.735，4.575，4.539，4.237，4.179，4.159，4.019，3.854，3.705，3.682，3.601，3.562，3.482，3.392，3.343，3.331，3.263，3.227，3.173，3.135，3.082，3.009，2.946，2.905，2.859，2.830，2.803，2.769，2.672，2.608和2.567.
22.權(quán)利要求20或21的多非利特多晶型物P143，其另一特征在于，將其制成石蠟糊測(cè)得的紅外(IR)光譜在下述頻率表現(xiàn)出吸收譜帶3266，3123，3107，3041，3027，3013，2766，2723，2610，1895，1614，1607，1587，1511，1414，1395，1337，1319，1301，1287，1248，1230，1215，1202，1187，1157，1148，1130，1110，1060，1042，1018，1005，980，975，959，940，917，853，844，831，803，785，766，752，743，718，640，613，553，536，526，509，499，455和429cm-1.
23.制備如權(quán)利要求20、21或22所述的多非利特多晶型物P143的方法，包括將任意其它晶型的多非利特、包括它們的混合物溶于甲醇，將所得溶液走二氧化硅柱，用甲醇洗脫該柱，將洗脫液濃縮至干，得到了該產(chǎn)物。
24.含有分別如權(quán)利要求14-16和20-22任一項(xiàng)所述的多非利特多晶型物P162a或P143和可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
25.用作藥物的分別如權(quán)利要求14-16和20-22任一項(xiàng)所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權(quán)利要求24所述的其藥物組合物。
26.分別如權(quán)利要求14-16和20-22任一項(xiàng)所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權(quán)利要求24所述的其藥物組合物在制備抗心律失常藥物中的應(yīng)用。
27.分別如權(quán)利要求14-16和20-22任一項(xiàng)所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權(quán)利要求24所述的其藥物組合物在制備用于治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
28.治療心律失常的方法，包括將有效量的分別如權(quán)利要求14-16和20-22任一項(xiàng)所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權(quán)利要求24所述的其藥物組合物對(duì)需要這種治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物給藥。
29.治療心力衰竭、尤其是充血性心力衰竭的方法，包括將有效量的分別如權(quán)利要求14-16和20-22任一項(xiàng)所述的多非利特多晶型物P162a或P143、或如權(quán)利要求24所述的其藥物組合物對(duì)需要這種治療的包括人在內(nèi)的動(dòng)物給藥。
30.權(quán)利要求1、2、3、14、15、16、20、21或22的多晶型物，其中所述基本上純表示純度至少為95％，所述百分比是重量比。
31.權(quán)利要求30的多晶型物，其中所述基本上純表示純度至少為98％，所述百分比是重量比。
32.權(quán)利要求31的多晶型物，其中所述基本上純表示純度至少為99％，所述百分比是重量比。
全文摘要
本發(fā)明涉及基本上純的多非利特多晶型物P162、P162a和P143,其制備方法,含有它們的組合物,以及這些多晶型物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P9/04GK1278246SQ98810621
公開(kāi)日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年10月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月27日
發(fā)明者I·C·阿普萊拜, T·J·紐布里, G·尼科爾斯 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司