專利名稱：新的多晶型物的制作方法
新的多晶型物本發(fā)明涉及血管升壓素V2激動劑的新的多晶型物，包含其的藥物組合物及其在治療中的應(yīng)用。神經(jīng)生理(neuiOphyseal)激素血管升壓素(VP)和催產(chǎn)素(OT)是由腦垂體后葉分泌的環(huán)狀九肽。已知VP受體的三種亞型并且將這些亞型稱為Vla、Vlb和V2受體。迄今，僅一種OT受體被充分表征。Vla, Vlb和V2以及OT受體是已知為G-蛋白偶聯(lián)受體的七種跨膜受體的超家族成員。血管升壓素作用于血管，其中其是有效的血管收縮劑，并且作用于腎，其中其促進(jìn)水再吸收導(dǎo)致抗利尿作用。已經(jīng)表征了介導(dǎo)這兩種作用的細(xì)胞受體并且它們顯示是不同的?？估蜃饔糜?-型血管升壓素受體介導(dǎo)，通常將其稱為V2受體?？梢耘cV2受體相互作用并且以與血管升壓素相同的方式激活它的試劑被稱為V2受體激動劑(或簡單稱為V2激動劑)。所述試劑具有抗利尿作用。如果這些試劑與V2受體選擇性相互作用，并且不與其它血管升 壓素受體亞型相互作用，那么它們將不會具有血管升壓素的升血壓作用。這是重要的安全性考慮，并且使這些試劑對于治療由多尿(在本文意味著產(chǎn)生過量的尿)表征的人類疾病病況具有吸引力。存在對于可以用于藥物的選擇性血管升壓素V2受體激動劑的需要。肽類和非肽類V2激動劑都是已知的。肽類V2激動劑的實例是去氨加壓素(也稱為[I-脫氨基，D-Arg8]，血管升壓素，Minirin , DDAVP )，它是血管升壓素的肽類似物。非肽類血管升壓素V2激動劑的實例在例如國際專利申請 WO 97/22591、WO 99/06403、WO 99/06409、WO 00/46224、WO 00/46225、WO 00/46227、WO 00/46228、WO 02/00626 中以及由 Yea 等在 Journal ofMedicinal Chemistry (藥物化學(xué)雜志)(2008)，51 (24)，8124-8134 中進(jìn)行了描述。除了其抗利尿作用之外，去氨加壓素被用于增加凝血蛋白(已知為VIII因子和馮維勒布蘭特(von Willebrand)因子)在血液中的濃度。在臨床背景中，這使去氨加壓素可用于治療A型血友病和馮維勒布蘭特病。其它V2激動劑可用于類似的應(yīng)用。在藥物制劑的制備中，重要的是活性化合物以這樣的形式存在，其中可以方便地對所述活性化合物進(jìn)行操作和處理從而獲得商業(yè)上可行的制備工藝。因此，活性化合物的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性是重要的因素?；钚曰衔锖桶涞闹苿┍匦枘軌蛟诒M量長的時間內(nèi)有效貯存，而不會在活性化合物的物理-化學(xué)特征(例如，化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解性)中顯示任何顯著的變化。此外，如果要將活性化合物摻入口服施用的劑型如片劑中，合乎理想的是將活性化合物容易地微粉化從而產(chǎn)生具有良好流動性的粉末以有利于制備。已知制備藥物成分的特定固態(tài)形式可以影響其固態(tài)性質(zhì)的許多方面并且提供溶解性、溶出速率、化學(xué)穩(wěn)定性、機(jī)械性質(zhì)、技術(shù)可行性、加工性能、藥代動力學(xué)和生物利用度方面的益處。這些中的一些描述在"Handbook of Pharmaceutical Salts ；Properties,Selection and Use (藥物鹽手冊；性質(zhì)，選擇和應(yīng)用)",P. Heinrich Stahl, CamilleG. Wermuth (編輯)(Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)中。制備固態(tài)形式的方法還描述在"Practical Process Research and Development (實用工藝研究和發(fā)展)",NealG. Anderson (Academic Press, San Diego)和"Polymorphism :In thePharmaceuticalIndustry (多晶形在藥物工業(yè)中)",Rolf HilfikeH編輯)(Wiley VCH)中。藥物晶體中的多晶形在 Byrn (Byrn，S. R.，Pfeiffer，R. R.，Stowell，J. G.，" Solid-State Chemistryof Drugs (藥物的固態(tài)化學(xué))"，SSCI Inc.，West Lafayette, Indiana，1999)，Brittain,H. G.，" Polymorphism inPharmaceutical Solids (藥物固體中的多晶形)",MarcelDekker, Inc. ， NewYork， Basel，1999)或 Bernstein(Bernstein， J. ， " Polymorphism inMolecularCrystals (分子晶體中的多晶形)"，Oxford University Press, 2002)中進(jìn)行了描述。國際專利申請WO 2001/049682 (PCT/GB2001/000023)描述了一類新的血管升壓素激動劑，其顯示對V2受體的高度選擇性潛力。在PCT/GB2001/000023中描述的一種此類血管升壓素激動劑是1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯并氮雜市(benzaz印in)-I-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N- 二甲基酰胺[CAS 347887-36-9]。在PCT/GB2001/000023中描述的I-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯并氮雜萆-I-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的制備產(chǎn)生無定形固體，通過·GravimetricVapour Sorption Analysis (重量變化蒸汽吸附分析)(GVA)發(fā)現(xiàn)其具有吸濕性。這種無定形形式的掃描電子顯微照片(SEM)顯示其由不規(guī)則，主要是大的(直徑>5μπι)團(tuán)聚體組成。這些無定形形式的性質(zhì)使其較不適用于制備過程。申請人:已經(jīng)將在現(xiàn)有技術(shù)中描述的各種方法(W0 2001/049682、W02002/000626和在 Yea 等， "New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidicVasopressin V2 Receptors Agonists (新的節(jié)脲作為一系列新的有效、非肽類血管升壓素V2 受體激動劑)",Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學(xué)雜志)(2008), 51 (24),8124-8134中)應(yīng)用于合成I- (2-甲基-4- (2, 3,4, 5-四氧-I-苯并氣雜卓-I-基擬基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺，但是它們都提供了無定形的固體(下文都稱為“無定形形式”)。鑒于這些研究，似乎發(fā)現(xiàn)晶體形式的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯并氮雜lit -I-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N- 二甲基酰胺是極度不可能的。然而，出人意料地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以制備穩(wěn)定的、結(jié)晶固體形式的1-(2-甲基_4_ (2, 3,4, 5-四氧-I-苯并氣雜.中._1_基擬基)節(jié)基氛基甲酸基)~L_腦氛酸-N, N- 二甲基酰胺(在下文稱為“晶體形式”)，其具有有利的物理化學(xué)性質(zhì)，例如關(guān)于化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、加工性能、形態(tài)和技術(shù)可行性的性質(zhì)。用于制備晶體形式的方法并不常見。當(dāng)將I- (2-甲基_4_ (2, 3,4, 5-四氫-I-苯并氮雜草-I-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺溶解于溶劑系統(tǒng)(其將從所述溶劑系統(tǒng)中結(jié)晶)，例如丙酮/水中時，其顯示出人意料的并令人驚奇的性能，這在通常情況下與非離子表面活性劑的性能相關(guān)。非離子表面活性劑性能典型地在容許它們完全溶解的較低溫度在由水化層環(huán)繞的分子中觀察到。溫度的升高導(dǎo)致氫鍵的斷裂并且化合物的溶解度迅速降低，導(dǎo)致化合物以油狀物從溶液中分離出來。使用表面活性劑術(shù)語，溫度升高時的這種相分離和渾濁的突然發(fā)生被稱為“濁點(cloudpoint) ”。盡管存在I- (2-甲基-4- (2,3,4,5-四氫_1_苯并氮雜革_1_基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺與公知的非離子表面活性劑，如例如Triton X-100的結(jié)構(gòu)非常不同的事實，當(dāng)加熱1_ (2-甲基-4_ (2, 3,4, 5-四氫-I-苯并氮雜P. _1_基擬基)節(jié)基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺在丙酮/水(20/80)中的溶液時，觀察到“濁點”在約38°C。類似于表面活性劑的先例，但是不受任何具體理論的束縛，預(yù)期圍繞所述化合物的水化層低于濁點并且設(shè)想這種分子組織級的增加將是水合物結(jié)晶的重要結(jié)構(gòu)前奏。失去水化層將促進(jìn)相分離和分子組織的損失，這直觀地將會不利于結(jié)晶水合物的形成。這種性能是不常見的，并且不預(yù)期化合物如1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯并氮雜1革-I-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺會這樣。非離子表面活性劑的典型性能在下述出版物中描述，如M. Alauddin, T. Parvin和T. Begum, Journal of AppliedSciences (應(yīng)用科學(xué)雜志)，(2009)，9，2301-2306 ；P. Huibers, D. Shah 和 A. Katritzky，Journalof Colloid and Interface Science (膠體和界面科學(xué)雜志)(1997)，193,132-136 ;Τ· Inoue,H. Ohmura和D. Murata, Journal of Colloid and InterfaceScience (膠體和界面科學(xué)雜志)(2003), 258, 374-382 ;Τ· Iwanaga 和 H. Kunieday, Journal of Colloidand Interface Science (膠體和界面科學(xué)雜志)(2000)，227，349-355 ;Η· Schott, Colloidsand Surfaces (膠體和表面)A(2001), 186,129-136 ;和0· Myers, 2005, Surfactant Scienceand Technology, 3rd Edition (表面活性劑科學(xué)和技術(shù)，第 3 版)，Oxford University Press (牛津大學(xué)出版社)，紐約，ISBN :978-0-471-68024_6。下面描述與晶體形式相關(guān)的許多益處。晶體形式的SEM顯示其具有規(guī)則的矩形形態(tài)。這種一致的形態(tài)容許更好地控制制備過程和更簡單地制備片劑。例如，包含晶體形式的片劑可以使用簡單的直接壓縮工藝進(jìn)行制備。從無定形形式制備片劑的嘗試易于失敗。與無定形形式相比，晶體形式有利的方面是吸濕性低得多。圖9顯示晶體形式的GVA水吸附/解吸等溫線,而

圖10顯示動態(tài)的水吸附/解吸。這些數(shù)據(jù)顯示在40% RH和90% RH之間沒有觀察到晶體形式有明顯的水吸收(約0. 3% w/w)。在整個水吸附范圍內(nèi)固體形式?jīng)]有任何變化。在圖7和8中的類似數(shù)據(jù)顯示無定形形式是高度吸濕性的，在超過30% RH的貯存后，水被吸收到成批樣品中(在90% RH平衡時總計約14% )。下述的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實了晶體形式缺乏吸濕性。晶體形式比無定形形式更加穩(wěn)定。當(dāng)將兩種物質(zhì)在40°C和75%相對濕度貯存6個月時，晶體形式保持為白色粉末，水含量沒有變化(根據(jù)KarlFischer分析為3. 8%)。此夕卜，如通過雜質(zhì)總量測量的(其僅從0.9%增加到1.0% (HPLC))，沒有明顯的降解。然而，無定形形式的外觀成為玻璃狀的，并且成為黃色。還顯示從I. 3%增加到5. 7%的含水量(根據(jù)Karl Fischer分析)，以及更快的降解，雜質(zhì)的量從I. 5%增加到3. 7% (HPLC)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)無定形形式捕獲有機(jī)溶劑，使其難以干燥。這是個問題，因為如果化合物包含過高水平的殘余溶劑，這會使其不適合用于藥物應(yīng)用。與此相反，晶體形式不捕獲有機(jī)溶劑，這意味著其可以容易地使用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行干燥。已經(jīng)將晶體形式作為單晶進(jìn)行分離并且進(jìn)行X-射線晶體結(jié)構(gòu)確定。結(jié)果顯示在圖11中。還證實了標(biāo)題化合物的結(jié)構(gòu)，X-射線數(shù)據(jù)顯示晶格包含一分子水/分子活性物質(zhì)，即本發(fā)明的晶體形式可以作為水合物，特別是一水合物存在。 因此，根據(jù)本發(fā)明，提供I- (2-甲基-4- (2,3,4,5-四氫_1_苯并氮雜 ft _1_基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的結(jié)晶多晶型物。在本申請中，可以將該多晶型物稱為“晶體形式”。名稱I-(2_甲基_4_ (2, 3,4, 5_四氧-I-苯并氣雜.ip.-I-基擬基)節(jié)基氛基甲酸
基)-L-脯氨酸-N，N- 二甲基酰胺指在圖A中描述的結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-I-苯并氮雜基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的固體形式，其顯示至少以下的在約5.5、10.9、14.2、21.9和24. O的特征性X-射線粉末衍射峰(Cu Ka輻射，以度2 Θ表示)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體形式，其具有與圖I中顯示的基本相同的X-射線粉末衍射花樣。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的固體形式，其由IR光譜表征，所述IR光譜具有在約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、131I、1260、770、743，以CnT1表示的峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的固體形式，其具有與圖3中所示的基本相同的IR光譜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的固體形式，其是水合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體形式，其中所述水合物是一水合物。
7.—種藥物組合物，其包含與藥用佐劑、稀釋劑或載體結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的固體形式，或其溶劑合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的固體形式，或其溶劑合物，其用于治療。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的固體形式，或其溶劑合物，其用于治療由血管升壓素V2受體介導(dǎo)的疾病或病癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的固體形式，其中所述由血管升壓素V2受體介導(dǎo)的疾病或病癥選自夜間遺尿癥、夜尿癥、由中樞性尿崩癥導(dǎo)致的多尿、尿失禁和出血性疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的固體形式，其中所述由血管升壓素V2受體介導(dǎo)的疾病或病癥是夜尿癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜-1-基羰基)芐基氨基甲?；?-L-脯氨酸-N，N-二甲基甲酰胺的多晶型物，包含其的藥物組合物和它在治療中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/53GK102918038SQ201180026714
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月1日
發(fā)明者約翰·亨里克·謝爾斯特倫, 比約恩·埃里克·約翰松, 托馬斯·威廉森 申請人:萬梯雅有限公司