專利名稱：用單寧酸和單寧復合物治療癌癥的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含單寧酸或單寧復合物的藥物組合物，還涉及用單寧酸或單寧復合物治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
單寧酸和單寧復合物存在于Musaceae科植物的樹干中，例如MusaParadisiaca、Musa Cavendish Enano以及相關(guān)的Linnaean類。
已知單寧酸可用于檢測癌癥的診斷測試中。例如，Macartney等人(J.Pathol.(ENGLAND)September 1979，129(1)p.13-20，“Intracelluarfilaments in human cancer cellsa histological study”)披露，已用單寧酸—磷鉬酸—研磨染料染色技術(shù)證實了在人乳腺和結(jié)腸癌中分布有細胞內(nèi)絲性系統(tǒng)。有關(guān)漿膜的染色在乳腺癌中比較明顯，而在退行發(fā)育的腫瘤中是最強的。還在腫瘤邊緣處的細胞中發(fā)現(xiàn)了強染色，在此惡性細胞已侵入了周圍組織。在結(jié)腸癌中，絲極主要限制在細胞的終端網(wǎng)狀區(qū)域中，但反分化作用伴隨有細胞膜周邊染色的發(fā)展。該結(jié)果在有關(guān)非肌肉細胞的收縮蛋白的免疫組織化學和電子顯微研究中已有討論。
Harlos等人(J.Cancer(DENMARK)Apr.15，1978，21(4)，p.413-7)公開了“在檢測癌癥時在巨噬細胞電泳移動性(MEM)和已固定并染成褐色的紅細胞電泳移動性(FTEEM)之間的比較”。在與致腦炎因子(EF)一起溫育有癌癥病史的患者的周圍淋巴細胞時，如巨噬細胞電泳移動性(MEM)實驗所揭示的，90％的情況是所得的產(chǎn)物降低了豚鼠巨噬細胞(可用作檢測器細胞)的凈表面負性。在36％沒有癌癥病史的患者中MEM實驗是陽性的。在經(jīng)固定并染成褐色的紅細胞電泳移動性(FTEEM)中，使用經(jīng)甲醛固定并染成褐色的山羊紅細胞替代豚鼠巨噬細胞作為檢測器細胞，其中淋巴細胞產(chǎn)物與MEM實驗中的相同。在有癌癥病史的患者中，在用FTEEM實驗的42個病例中有28個為陽性結(jié)果，相比之下在MEM實驗中42個病例有32個陽性。在沒有癌癥病史的人群中，在用FTEEM實驗的18個病例中有16個為陰性，相比之下在本系列中MEM實驗的18個病例有12個為陰性，在更廣泛的系列中69個病例有51個為陰性。這些差異不具有顯著性。根據(jù)個體情況病例討論了在兩個實驗之間有差異的情況。
已證明單寧酸可抑制12-O-十四烷?；鸩ù?13-乙酸酯(TPA)的腫瘤促進作用。Perchellet等人(Basic Life Sci.(UNITEDSTATES)1992，59 p.783-801)在體內(nèi)測試了具有抗突變和抗致癌活性的天然植物酚在鼠表皮中抑制強效腫瘤促進劑12-O-十四烷?；鸩ù?13-乙酸酯(TPA)的生化和生理作用的能力。當局部施用于鼠皮膚上時，單寧酸(TA)、鞣花酸、和幾種沒食子酸衍生物都能夠抑制TPA誘導的脫羧酶活性、氫過氧化物的產(chǎn)生、以及DNA的合成，它們是皮膚腫瘤促進作用的三個指標。在兩步誘發(fā)—促進方案中，相同的酚化合物也可抑制TPA所促進的皮膚腫瘤的發(fā)生和產(chǎn)生。
Ramanathan等人在“植物多酚和脂溶性維生素對惡性人培養(yǎng)細胞的細胞毒性作用(Cytotoxic effect of plant polyphenols and fat-solublevitamins on malignant human cultured cells)”(Cancer Lett(NETHERLANDS)Mar.15，1992，62(3)p.217-24)中公開了一些體外研究，這些研究表明幾種類黃酮、單寧酸、沒食子酸和脂溶性維生素抑制HeLa和Raji淋巴瘤細胞的生長。這些化合物所表現(xiàn)出的抑制作用趨勢對于兩個細胞系是類似的，而且它們的生長抑制作用是劑量依賴性的。紫鉚因(microM，其是最強效的抗增殖劑，具有30％生長抑制作用，而且對HeLa細胞更有效。視黃醇microM)完全抑制細胞增殖作用。單寧酸的效力兩倍于其單體沒食子酸。從結(jié)構(gòu)—活性方面考慮，類黃酮分子的C 2，3-雙鍵對于活性是非常重要的。在體外細胞生長抑制作用方面，類黃酮糖苷配基比其相應的糖苷更有效。沒有體內(nèi)實驗結(jié)果。
Athar等人在“飲食中的單寧酸在Sencar小鼠中對表皮、肺、和前胃多環(huán)芳香烴代謝和致腫瘤性的作用(Effect of dietary tannic acid onepidermal，lung，and forestomach polycyclic aromatic hydrocarbonmetabolism and tumorigenicity in Sencar mice)”(Cancer Res.(UNITEDSTATES)Nov.1，1989，49(21)p.5784-8)中公開了單寧酸抑制幾種多環(huán)芳香烴(PAH)以及它們的灣區(qū)(bay-region)二醇—環(huán)氧化物的誘變性。這些研究表明，在局部施用于Sencar鼠時，單寧酸對表皮PAH代謝、隨后的PAH-DNA加合物的形成、以及PAH誘導的皮膚致腫瘤性都產(chǎn)生顯著的抑制作用。上述文獻都沒有公開單寧酸可用于治療癌癥。
目前的癌癥治療方法包括手術(shù)、化療和放射療法，它們經(jīng)常使患者產(chǎn)生非令人所希望的副作用，而且對于不同的癌癥類型，作為治療方法的效用也是有限的。
在本領(lǐng)域中仍需要有效治療許多種癌癥，但非令人所希望的副作用較少。本發(fā)明的單寧酸藥物組合物和方法克服了現(xiàn)有化合物的缺陷。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種用于治療癌癥的藥物組合物，其包括從Musaceae科的植物汁液中得到的單寧酸或單寧復合物以及藥物學上可接受的載體。所述植物優(yōu)選選自于Musa paradisiaca(大蕉)、MusaCavendish Enano(香蕉)、以及它們的變種和混合物。
本發(fā)明的目的還在于提供一種治療癌癥的方法，其包括給藥有效量的包括天然或合成的單寧酸或單寧復合物的藥物組合物。優(yōu)選的是，每日至少給藥1次所述藥物組合物，更優(yōu)選每日給藥4次所述藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可有利地用于治療任何癌癥?？梢岳斫獾氖牵景l(fā)明包括制備用于治療癌癥之藥物的方法。本發(fā)明包括包含單寧酸的藥物組合物，包含單寧復合物的藥物組合物，以及用根據(jù)本發(fā)明的方法治療癌癥患者的方法。
可用本發(fā)明的組合物及方法治療的癌癥種類包括但不限于鼻腔、副鼻竇、鼻咽、口腔和口咽鱗狀細胞癌和腺癌；口腔淋巴瘤；腺樣囊癌；副神經(jīng)節(jié)瘤；肺部的鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞(未分化的)癌、和小細胞癌；縱膈胸腺瘤、淋巴瘤和神經(jīng)原癌；食管的鱗狀細胞癌和腺癌；胃部的腺癌；胰腺的管腺癌、粘蛋白囊腺癌、腺泡細胞癌、未分類的大細胞癌、小細胞癌、以及胰胚細胞瘤；肝臟的肝細胞癌、肝胚細胞瘤、膽管癌、膽管細胞癌、囊腺癌、鱗狀細胞癌、血管肉瘤、血管內(nèi)皮瘤、平滑肌肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織瘤、淋巴瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和間充質(zhì)肉瘤；膽囊的腺肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀腺癌、燕麥細胞癌(小細胞)、癌肉瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、和血管肉瘤；小腸的腺癌、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴瘤、和神經(jīng)纖維肉瘤；大腸的腺癌、粘蛋白腺癌、signet環(huán)細胞腺癌、鱗狀細胞癌、鱗狀腺癌、未分化的癌、未分類的癌、嗜銀癌樣腫瘤、非嗜銀癌樣腫瘤、復合癌樣腫瘤和平滑肌肉瘤；肛門的鱗狀細胞癌、過渡性的(瀉殖腔原)癌、腺癌、乳頭狀絨毛癌、和粘蛋白腺癌；腎明細胞、粒細胞和肉樣癌；腎母細胞瘤；輸尿管的過渡細胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；宮頸的鱗狀細胞癌和腺癌；卵巢的腺癌、囊腺癌、卵巢癌和腺纖維瘤、囊腺纖維瘤、肉瘤、和腺棘皮癌；甲狀腺的乳頭、囊泡和髓質(zhì)癌；甲狀旁腺的腺瘤和癌；腎上腺皮質(zhì)的腺瘤和癌；軟組織的纖維肉瘤和纖維組織細胞瘤、脂肉瘤、鱗狀細胞癌、和肉瘤；肌肉組織的平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤；骨的骨肉瘤、纖維肉瘤、纖維組織細胞瘤和軟骨肉瘤；血管肉瘤、淋巴管肉瘤、和Kaposi氏肉瘤；惡性血管球腫瘤和血管外皮細胞瘤；腱鞘的滑液肉瘤和巨細胞瘤；惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、惡性triton腫瘤、惡性腺神經(jīng)鞘瘤、上皮樣神經(jīng)鞘瘤、惡性粒細胞瘤、神經(jīng)明細胞肉瘤、和惡性副神經(jīng)節(jié)瘤；軟骨肉瘤和骨肉瘤；惡性間充質(zhì)瘤；Hodgkin氏和非Hodgkin氏淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；Burkitt氏淋巴瘤；原神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；急性髓細胞、急性成淋巴細胞、慢性髓細胞、慢性成淋巴細胞、慢性骨髓性、急性骨髓性、急性前髓細胞、急性非淋巴細胞、急性單細胞和急性髓細胞性白血?。怀梢暰W(wǎng)膜細胞瘤；惡性脈絡膜黑素瘤；巨球蛋白血癥；重鏈疾??；以及多發(fā)性骨髓瘤。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供由癌細胞表面剝奪N-乙?；窠?jīng)氨酸的方法，使得免疫系統(tǒng)能夠識別癌細胞，該方法包括在體內(nèi)使所述癌細胞與單寧酸或單寧復合物相接觸。
通過以下詳細說明以及對附圖的描述，本發(fā)明的上述和其他目的對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，其中僅通過說明實施本發(fā)明的最佳方式來說明和描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案?？扇菀渍J識到，在不脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可對本發(fā)明進行多種的改進。
本發(fā)明涉及包含單寧酸、單寧復合物或它們的混合物的藥物組合物，還涉及用單寧酸和單寧復合物治療癌癥的方法?，F(xiàn)在將以能夠產(chǎn)生和使用單寧酸和單寧復合物組合物來治療癌癥的方式描述本發(fā)明。在此所用的單寧復合物組分是指可水解的單寧，例如糖的酯，通常是指葡萄糖。
人們對癌細胞的粘結(jié)以及它們在人腫瘤細胞中的侵入和轉(zhuǎn)移生長能力有多少了解呢？腫瘤細胞產(chǎn)生外保護層，其偽裝癌細胞表位結(jié)構(gòu)，以使免疫系統(tǒng)不能識別該細胞。保護層包含N-乙酰基神經(jīng)氨酸，其為2-8個連接在一起的N-乙酰基神經(jīng)氨酸(NeuNAc)的線性均聚物，稱為聚唾液酸(PSA)。PSA表達在粘結(jié)分子NCAM(神經(jīng)細胞粘結(jié)分子)和大多數(shù)細胞粘結(jié)分子上。在癌癥患者中，發(fā)現(xiàn)PSA的血液濃度極高，而且粘結(jié)在紅細胞和其他對免疫反應非常重要的血液成分上。
現(xiàn)已實驗性地發(fā)現(xiàn)，PSA-NCAM急劇增加細胞和細胞之間的距離，并降低對NCAM的粘結(jié)能力。該生理變化的載體之一就是PSA-NCAM對鄰近的NCAM中的PSA水合化體積。PSA的存在通過物理阻礙整個膜接觸而降低了粘結(jié)作用。PSA的這些調(diào)節(jié)作用與細胞遷移、暫時性的細胞—細胞接觸、以及胚胎發(fā)育期間的細胞分化有關(guān)。
在癌癥患者中，PSA的存在與粘結(jié)能力的喪失有關(guān)，這有利于腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移生長，還可促進健康細胞潛在結(jié)構(gòu)分化和重組為腫瘤細胞如瘤形成細胞。
PSA是掩蓋在正常情況下結(jié)合免疫系統(tǒng)組成的腫瘤特異性抗原(TA)的主要分子，由此降低NCAM和其他細胞粘結(jié)分子的作用，并誘導健康細胞分化為瘤形成細胞。因此，如果有可能從組織或血流中選擇性除去PSA，則可消除除手術(shù)以外使癌癥不能治愈的主要限制。這將使身體攻擊并摧毀腫瘤，其方式與排斥移植器官非常相似。
根據(jù)本發(fā)明的單寧酸和單寧酸復合物結(jié)合并沉淀結(jié)合在PSA-NCA上以及在血液中循環(huán)并結(jié)合在紅細胞上的N-乙?；窠?jīng)氨酸。單寧酸識別2-8個連接在一起的N-乙?；窠?jīng)氨酸的線性均聚物，其中在5位上的暴露氨基作為氨基酸鏈(蛋白質(zhì))。
PSA的氮基上的價電子共價鍵地結(jié)合單寧酸上的羰基，由此連接單寧酸部分的鏈。所產(chǎn)生的結(jié)合是非常穩(wěn)定的，并帶有幾個共振結(jié)構(gòu)。可參見以下

圖1。

N-乙?；窠?jīng)氨酸

3摩爾的N-乙?；窠?jīng)氨酸結(jié)合1摩爾在溶液中的單寧酸。在研究其活性時，并考慮到PSA在中等酸性條件下可解聚的性質(zhì)，這表明單寧酸和PSA之間的反應(對于1摩爾單寧酸而言，可導致3摩爾N-乙?；窠?jīng)氨酸沉淀)是非常有利的反應。
單寧酸和單寧復合物是通過從細胞表面部分剝奪N-乙?；窠?jīng)氨酸來發(fā)揮作用的。因此，單寧酸可起到收斂劑的作用。如此情況下，單寧酸和單寧復合物影響上述討論的細胞變化，使身體本身的免疫系統(tǒng)排斥癌細胞的生長，其方式非常類似于排斥任何外來侵入物。
根據(jù)本發(fā)明的單寧酸和單寧復合物使以前被PSA偽裝的癌細胞表位暴露出來。同時，單寧酸和單寧復合物通過由結(jié)合的PSA中釋放循環(huán)血液成分增強免疫應答。
在癌癥患者之免疫缺乏條件下時，PSA在其傳播中的最主要目標是巨噬細胞，該細胞不僅吞噬不友好的細胞，而且還活化細胞介導的以及體液介導的免疫應答。據(jù)信，通過分泌N-乙?；窠?jīng)氨酸并聚合為PSA，癌細胞誘導免疫缺乏，但其可通過單寧酸和單寧復合物的作用反轉(zhuǎn)。尚不能精確地知曉何種物質(zhì)引發(fā)了癌細胞的生長，但本發(fā)明的發(fā)明者的結(jié)論是，癌細胞的生長誘導免疫缺乏。但是本發(fā)明并不囿于該理論的解釋。單寧酸產(chǎn)物的制造方法因此，本發(fā)明的單寧酸和單寧復合物可配制成用于治療癌癥的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的單寧酸和單寧復合物可由天然物質(zhì)制造或者合成制得。優(yōu)選由天然物質(zhì)制得單寧酸。為從天然物質(zhì)中得到單寧酸提取物，可使用以下方法。
為得到活性單寧酸和單寧復合物，可研磨Musaceae科的任何植物的樹干，所述植物例如是但不限于Musa Paradisiaca、Musa CavendishEnano以及相關(guān)的Linnaean類，以提取植物的汁液。從該汁液中除去纖維質(zhì)，得到澄清的褐色特征的液體。
優(yōu)選將該液體摻入在包含其堿的標準藥物制劑中山梨醇70％溶液(21％)、部分氫化的蓖麻油(例如以Cremophor RH40為商標出售的產(chǎn)品)(8.8％)、山梨酸鉀(0.15％)、羥苯甲酸甲酯(0.038％)、和羥苯甲酸丙酯(0.013％)(重量百分比)。該分批法是用于液體藥物的經(jīng)United States Food and Drug Administration(FDA)批準的、CurrentGood Manufacturing Practices(CGMP)標準操作方法(SOP)。最終產(chǎn)品中的單寧酸或單寧復合物的百分數(shù)應為2.5-20％。優(yōu)選的是，當活性成分存在于藥物載體中時，以總濃度為100％計，最終產(chǎn)品中的單寧酸或單寧復合物的量為約3.0-10％濃度，最優(yōu)選為約5％單寧酸和/或單寧復合物。
如果天然物質(zhì)產(chǎn)生的百分數(shù)低于5％，則可使用食品級的單寧酸，以形成5％的濃度。如果天然物質(zhì)產(chǎn)生高于5％的百分數(shù)，則該產(chǎn)品可稀釋，并重新測定以確保5％的濃度。
為從合成物質(zhì)制備單寧酸和單寧復合物，以下分批法是用于液體藥物的經(jīng)FDA批準的、CGMP、SOP。將食品級的單寧酸與以上天然物質(zhì)部分中所述的標準藥物制劑一起溶解在水中。最終產(chǎn)品中的單寧酸百分數(shù)為百分之五(5％)。單寧酸(C76H52O18)可用文獻(Merck Index，第11版，摘要9023，第1431頁)中所述的方法來合成(該文獻在此并入作為參考)。
另外，本發(fā)明的藥物組合物可用于以單元劑量劑型向人和動物全身給藥的組合物中，所述劑型例如是片劑、膠囊劑、丸劑、粉末劑、顆粒劑、栓劑、無菌注射液或混懸液、無菌胃腸道溶液或混懸液、口服溶液或混懸液、水包油或油包水型乳劑等，它們包含合適量的活性成分。
可容易地制得用于口服給藥的液體或固體單元劑量劑型。例如，可將本發(fā)明的單寧酸或單寧復合物與作為藥物賦形劑或載體的常規(guī)成分混合，所述常規(guī)成分例如是磷酸二鈣、硅酸鋁鎂、硬脂酸鎂、硫酸鈣、淀粉、滑石、乳糖、金合歡膠、甲基纖維素以及其功能類似的物質(zhì)。可任選使用持續(xù)釋放制劑。將化合物與惰性藥物稀釋劑混合，然后將該混合物放入具有合適尺寸的硬明膠膠囊中，由此可制得膠囊劑。如果需要軟膠囊，則可將化合物與可接受的植物、輕石油或其他惰性油的漿液用機器包膠為明膠膠囊。
也可使用混懸劑、糖漿劑和甘香酒劑作為口服給藥的液體單元劑量劑型?？墒褂冒ㄓ偷囊后w制劑用于油溶劑型。植物油如玉米油、花生油或葵花油例如與調(diào)味劑、甜味劑以及任何防腐劑一起制成可接受的液體制劑。可將表面活性劑添加至水中，以形成液體單元劑量的糖漿劑?？梢愿氏憔苿┑男问绞褂煤妓幬镏苿?，其具有可接受的甜味劑如蔗糖、糖精或生物甜味劑以及調(diào)味劑。
使用本領(lǐng)域的標準技術(shù)也可得到用于注射和栓劑給藥的藥物組合物。單寧酸和單寧復合物可單獨或與藥物載體復合的形式存在于容器中。對于本發(fā)明可接受的藥物載體是本領(lǐng)域中已知對藥物、宿主或包括給藥裝置的物質(zhì)不產(chǎn)生負面影響的載體。合適的藥物載體包括無菌水；鹽水、葡萄糖；在水或鹽水中的葡萄糖；蓖麻油與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，其中每摩爾蓖麻油混合約30-35摩爾的環(huán)氧乙烷；液態(tài)酸；低級烷醇；植物油，如玉米油；帶有乳化劑的花生油、芝麻油等，所述乳化劑例如是脂肪酸的單或二甘油酯，或者是磷脂例如卵磷脂等；二醇類物質(zhì)；聚(亞烷基)二醇；存在懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉的含水介質(zhì)；海藻酸鈉；聚(乙烯吡咯烷酮)；等等，它們單獨或與含水的分散劑例如卵磷脂和聚氧乙烯硬脂酸酯等混合。所述載體還可包括輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑等。
可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法和量制造其他給藥制劑，例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Wiley Publishing(1990)(該文獻在此并入作為參考)。
以下表1代表了推薦的給藥劑量、方法和時間，以及根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的藥物組成。
表1大蕉糖漿劑的推薦劑量

劑量1、1期癌癥以及其他疾病，使用3個月—用作預防癌癥和其他疾病。2、2和3期癌癥，使用3個月，并繼續(xù)用劑量(1)治療另外3個月。3、如果癌癥患者已用化療或放射療法治療過，該劑量使用3個月，并用劑量(2)治療另外3個月。然后用劑量(1)治療另外3個月。(總共9個月)4、4期癌癥為終極護理，持續(xù)1年。5、臨床醫(yī)生可在1個月的檢查后根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法變化所有上述劑量。劑量范圍是約4-200ml。對于身高和體重最大的劑量出現(xiàn)在第4欄中。
實施例以下實施例用于說明使用本發(fā)明的組合物和方法來治療各種癌癥。這些實施例僅說明如何使用所述組合物和方法，而絕不是對它們的限制。以下臨床實驗是在古巴進行的，并在自愿患者中收集臨床數(shù)據(jù)。在所有下述臨床研究中都使用10％濃度的單寧酸?；颊?179歲，男性，患有前列腺癌，手術(shù)插入永久性插管。由于心血管狀況，癌癥是不可手術(shù)的。根據(jù)本發(fā)明的治療是在最初的3個月期間根據(jù)“劑量給藥”以最大劑量給藥來進行的。根據(jù)本發(fā)明進行的初始治療后2周，除去插管。癌癥治愈，患者在第一治療期間(3個月)恢復至正?；顒印Ｖ?，他使用該產(chǎn)品又進行了7個月的治療?；颊?243歲，女性，乳腺癌。與1982年1月11日在左側(cè)乳房進行了手術(shù)。關(guān)心的是轉(zhuǎn)移生長的問題。根據(jù)患者體重、身高標準用本發(fā)明的方法治療最少3個月。在她的身體中未發(fā)現(xiàn)任何其他的癌細胞生長?；颊?351歲，女性，乳腺癌。在Cancer Institute of Havana診斷在左側(cè)乳房中有癌癥。腫瘤尺寸為5cm×5cm?；颊呔芙^切除乳房，然后根據(jù)本發(fā)明進行治療。根據(jù)患者體重/身高標準，用最大劑量(見表1的第4欄)進行最初的治療。頭三個月后，腫瘤尺寸減小至難以人工檢查發(fā)現(xiàn)的程度。根據(jù)“劑量給藥”繼續(xù)本發(fā)明的治療1年。時至今日再沒有發(fā)現(xiàn)癌癥。患者#454歲，女性，結(jié)腸癌。在根據(jù)本發(fā)明進行治療的同時向她給藥72個化療劑量。在化療/治療期間，其血液工作正常。她繼續(xù)檢查，所有結(jié)果都是陰性的。在化療的同時給藥根據(jù)本發(fā)明的最大劑量?；颊?552歲，女性，子宮癌。建議手術(shù)切除子宮，并已準備手術(shù)。在打開患者身體時，發(fā)現(xiàn)癌細胞已在整個內(nèi)臟器官中轉(zhuǎn)移生長。沒有切除子宮，并將患者分類為晚期。在1年中的時間給藥根據(jù)本發(fā)明最大的劑量進行治療。全身的癌癥被治愈。每年的檢查證實沒有復發(fā)?；颊?650歲，女性，乳腺癌。在1981年手術(shù)切除左側(cè)乳腺。在1982年發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺也感染癌癥。因為在骨骼系統(tǒng)、肺和肝臟中檢測到轉(zhuǎn)移，所以未選擇手術(shù)切除。根據(jù)本發(fā)明進行最大劑量的治療共1年，其間所有器官的癌癥都治愈。半年一次的檢查未發(fā)現(xiàn)復發(fā)?；颊?767歲，女性，子宮癌。癌癥彌散整個器官。進行放射治療。該患者對放射有強烈反應，使得她拒絕進一步的治療。根據(jù)本發(fā)明用最大劑量對她進行為期1年的治療。沒有進行其他治療。半年一次的檢查沒有發(fā)現(xiàn)復發(fā)?；颊?82歲男孩，急性淋巴細胞性白血病?；颊弑欢橥砥凇Ｒ驗榛颊哂型萄世щy，所以先用滴加給藥法進行根據(jù)本發(fā)明的治療。給藥持續(xù)至患者1周后能夠吞咽為止。根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行為期1年的治療。患者開始表現(xiàn)出治愈的跡象。在治療完成后的2年開始復發(fā)，在所述治療期間白血病細胞被包囊在睪丸中。在復發(fā)期間包囊破裂。重復進行根據(jù)本發(fā)明的治療，患者在長達1年的治療期間被治愈。到目前為止，所有的檢查都是陰性的?；颊攥F(xiàn)已17歲?；颊?956歲，女性，結(jié)腸癌。經(jīng)歷過腸梗阻。拒絕用其他通路，但沒有除去腫瘤。腫瘤非常大，使得切除是不可能的。進行手術(shù)以延長她的壽命，但無治愈的希望。醫(yī)生選擇旁路化療和放射療法，但擔心長期治療的結(jié)果會惡化。以最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年。腫瘤消失，而且沒有復發(fā)?；颊?1038歲，女性，舌部癌損傷。該損傷約為硬幣大小。在6個月的期間，常規(guī)治療無效。損傷在舌部變得更深。在1期根據(jù)體重/身高標準進行本發(fā)明的治療共3個月。損傷治愈，而且舌部組織恢復正常。沒有復發(fā)?；颊?1164歲，男性，陰莖癌。進行手術(shù)切除生殖器官(睪丸和陰莖)。發(fā)現(xiàn)癌癥轉(zhuǎn)移，而且患者被定為晚期。手術(shù)1年后立即用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療。他沒有復發(fā)，而且手術(shù)后診斷癌癥治愈?；颊?125歲男孩，急性淋巴細胞性白血病。根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年?；颊唛_始表現(xiàn)出治愈跡象。在根據(jù)本發(fā)明的治療完成后的第2年開始復發(fā)，在所述治療期間白血病細胞被包囊在睪丸中。在復發(fā)期間包囊破裂。如患者#8，重復進行根據(jù)本發(fā)明的治療1年?；颊咭阎斡译S后的檢查都是陰性的?；颊攥F(xiàn)已20歲?；颊?134歲女孩，急性淋巴細胞性白血病。已進行化療?；颊邔煹目傮w反應非常強烈?；煕]有進一步改善。進行根據(jù)本發(fā)明的治療，而且總的血液性能立即恢復至正常參數(shù)。根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年?；颊?現(xiàn)已19歲而且結(jié)婚)的癌癥已治愈，而且沒有復發(fā)。患者#1421歲，男性，Hodgkin氏淋巴瘤。開始用化療時對疾病沒有進一步的改善，而且對化療的反應加劇。根據(jù)患者的意愿，停止治療，并根據(jù)體重/身高標準進行本發(fā)明的治療共1年。在進行本發(fā)明的治療前患者被定為晚期，但其疾病依然治愈。隨后的檢查結(jié)果都是陰性，而且沒有復發(fā)?；颊?1558歲，女性，乳腺癌。切除左側(cè)乳腺，因為害怕轉(zhuǎn)移，根據(jù)體重/身高標準進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年。在根據(jù)本發(fā)明的治療結(jié)束時，沒有檢測到癌癥。在每年的檢查時，于本發(fā)明的治療后2年發(fā)現(xiàn)患有子宮癌。重復進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年。子宮癌治愈，而且隨后的檢查結(jié)果都是陰性。最大的擔心是發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性，但沒有發(fā)生?；颊?1659歲，女性，乳腺癌，并已轉(zhuǎn)移至肺和淋巴結(jié)中。臨床醫(yī)生開始在肺部發(fā)現(xiàn)癌癥，但原發(fā)部位是在乳房中。患者被定為晚期。根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年半。根據(jù)本發(fā)明的治療結(jié)束時，醫(yī)生宣布患者治愈，而且對該治療的印象非常深刻。所有對癌癥的檢查結(jié)果都是陰性的?；颊?174歲女孩，成單核細胞性白血病?；煂ζ洳r沒有改善，而且其健康已發(fā)生惡化。其父母同意停止口服化療，在進行檢查時僅治療了3個月。報道稱對其病況沒有改善。根據(jù)體重/身高標準以最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年。其成單核細胞性白血病已治愈，而且沒有復發(fā)。患者#1841歲，女性，右大腿的脂肉瘤。她共進行了兩次不成功的手術(shù)以切除癌癥，但每次都復發(fā)。如果患者想繼續(xù)生存，建議截肢，但被拒絕。根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年。其癌癥已治愈，而且沒有復發(fā)?；颊攥F(xiàn)年54歲，非常健康?；颊?1951歲，女性，多發(fā)性骨髓瘤。因為已轉(zhuǎn)移至臀部和肋部，患者不能行走。沒有進行其他治療，但以最大劑量進行治療共3個月。醫(yī)生在治療結(jié)束時檢查X光片，發(fā)現(xiàn)在骨骼組織和結(jié)構(gòu)中都已再生?；颊呒彝ノ磳ζ湔f明已患癌癥。治療共進行1年，但患者在3個月后拒絕治療，這是因為她體重已開始增加。4年后患者死于骨髓瘤?；颊?2030歲，男性，腎上腺樣瘤(腎癌)。腫瘤科主任和患者親戚是臨床醫(yī)生。已轉(zhuǎn)移至肺和肋部(同時懷疑肝臟和腦部)?；颊卟粫钸^1個月，并定為晚期。根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療共1年。根據(jù)本發(fā)明的治療20天后，肋部開始恢復，而在1個月后患者恢復每日正常的活動。3個月時，因為非患者所能控制的原因，停止所述治療?；颊咴谥委熀蟠婊?年，而且再沒有經(jīng)歷任何復發(fā)的痛苦?；颊?2127歲，男性，膀胱癌?；颊呤堑谝粋€接受治療的人(1951年)。臨床泌尿科醫(yī)生診斷為癌癥，并為其他兩位醫(yī)生證實。三位醫(yī)生進行了膀胱鏡檢查。癌癥位于膀胱頸的右壁上。患者的癥狀是在便尿時非常痛苦。三位醫(yī)生建議進行手術(shù)?；颊呔芙^進行手術(shù)，然后根據(jù)體重/身高標準用最大劑量進行根據(jù)本發(fā)明的治療。進行常規(guī)的3個月一次檢查，其中每一次都包括膀胱鏡檢查，而且在第一次檢查時癌癥尺寸已縮小。在第10個月時，患者脫離醫(yī)生護理，并同時宣布癌癥治愈(醫(yī)生未察覺治療)?；颊唠S后很快結(jié)婚，并有了4個健康的孩子，其現(xiàn)年71歲，而且未再復發(fā)。
也可用根據(jù)本發(fā)明的組合物對患者進行治療，其中所述組合物包含約5％的單寧酸或單寧復合物?；颊?2250歲，男性。大腸腺癌。根據(jù)本發(fā)明進行治療，其中向患者給藥5％單寧復合物。治療6個月后，觀察到腫瘤縮小。患者#2352歲，男性。膽囊鱗狀細胞癌。根據(jù)本發(fā)明進行治療，其中向患者給藥5％單寧復合物。治療5個月后，觀察到腫瘤縮小?；颊?2454歲，男性。胰腺的管腺癌。根據(jù)本發(fā)明進行治療，其中向患者給藥5％單寧復合物。治療8個月后，腫瘤的生長被大大延遲?；颊?2560歲，女性。宮頸鱗狀細胞癌。根據(jù)本發(fā)明進行治療，其中向患者給藥5％單寧復合物。治療6個月后，觀察到腫瘤縮小?；颊?2632歲，男性。骨肉瘤?；颊咄炔拷刂?，肉瘤似乎已轉(zhuǎn)移。根據(jù)本發(fā)明進行治療，其中向患者給藥5％單寧復合物。治療6個月后，觀察到轉(zhuǎn)移的腫瘤已減輕?；颊?2745歲，女性。小腸的平滑肌肉瘤。根據(jù)本發(fā)明進行治療，其中向患者給藥5％單寧復合物。治療5個月后，觀察到腫瘤減輕。
總之，本發(fā)明提供了包含單寧酸和單寧復合物的藥物組合物，以及用單寧酸和單寧復合物治療癌癥的方法，它們在治療癌癥中顯示出有效的結(jié)果。
上述描述和實施例的目的是說明本發(fā)明的一些實施方案，而不是施加任何限制。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在不偏離本發(fā)明的實質(zhì)或范圍的情況下還可進行各種的改進和改變。本文所引用的所有專利和出版物在此并入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種在患者中治療對單寧酸敏感的癌癥的方法，其包括向需要此等治療的患者給藥有效量的包含單寧酸的組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物進一步包含糖。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述組合物進一步包含蜂蜜。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述糖是山梨醇。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述組合物進一步包含30％的蜂蜜。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，以重量百分比計，所述組合物包括5％的單寧酸、山梨醇70％溶液(21％)、部分氫化的蓖麻油(8.8％)、山梨酸鉀(0.15％)、羥苯甲酸甲酯(0.04％)、和羥苯甲酸丙酯(0.013％)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述患者是動物。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述患者是人。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述組合物進一步包含藥物學上可接受的載體。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物每日至少給藥一次。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物每日給藥4次。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物是經(jīng)口給藥。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物是非經(jīng)胃腸道給藥。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物是以栓劑給藥。
15.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物包含2.5-20％的單寧酸。
16.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述組合物包含5％的單寧酸。
17.一種在患者中治療對單寧復合物敏感的癌癥的方法，其包括向需要此等治療的患者給藥有效量的包含單寧復合物的組合物。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物進一步包含糖。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述組合物進一步包含蜂蜜。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述糖是山梨醇。
21.如權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述組合物進一步包含30％的蜂蜜。
22.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，以重量百分比計，所述組合物包括5％的單寧酸、山梨醇70％溶液(21％)、部分氫化的蓖麻油(8.8％)、山梨酸鉀(0.15％)、羥苯甲酸甲酯(0.04％)、和羥苯甲酸丙酯(0.013％)。
23.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述患者是動物。
24.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述患者是人。
25.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物進一步包含藥物學上可接受的載體。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述組合物每日至少給藥一次。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述組合物每日給藥4次。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述組合物是經(jīng)口給藥。
29.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述組合物是非經(jīng)胃腸道給藥。
30.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述組合物是以栓劑給藥。
31.如權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述組合物包含5％的單寧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含單寧酸和單寧復合物的藥物組合物,用單寧酸和單寧復合物治療癌癥的方法,以及制備用于治療癌癥的藥物的方法。
文檔編號A61K36/18GK1274287SQ98809966
公開日2000年11月22日 申請日期1998年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月8日
發(fā)明者胡安·法爾孔 申請人:阿塔杰公司