專利名稱：Pkc的取代的2－吡咯烷酮激活劑的制作方法
蛋白質激酶在細胞發(fā)生、分化和轉化的各個方面發(fā)揮重要的調節(jié)功能。蛋白質激酶C(PKC)是無受體絲氨酸-蘇氨酸蛋白質激酶的最大基因家族之一。自從10多年前Nishizuka和合作者(Kikkawa等，生物化學雜志，257，13341(1982))發(fā)現(xiàn)PKC，并鑒定它為佛波醇酯的主要受體(Ashendel等，癌癥研究，43，4333(1983))以來，發(fā)現(xiàn)大量生理學信號傳遞機制與這種酶有關。對PKC的越來越多的關注來源于它獨特的能力，即體外可以由甘油二酯(和其佛波醇酯類似物)激活，它是一種效應子，其形成通過生長和分化因子的作用與磷酸脂的周轉相偶聯(lián)。
PKC基因家族目前包括11個基因，它們分成4個小組1)傳統(tǒng)的PKCα，β1，β2(β1和β2是同一基因的交替接合形式)和γ，2)新型PKCδ，ε，η，和θ，3)非典型的PKCξ，λ，η和τ，和4)PKCμ。PKCμ類似于新型PKC的異構體，但區(qū)別在于具有推定的跨膜區(qū)(Blobe等綜述，癌癥轉移綜述，13，411(1994))；Hug等，生化雜志，291，329(1993)；kikkawa等，生化年度綜述，58，31(1989))。α，β1，β2和γ異構體為Ca2+，磷酸酯和二?；视鸵蕾囆?，代表傳統(tǒng)的PKC異構體，而其它異構體由磷酸酯和二?；视图せ?，但不依賴于Ca2+。所有異構體包括5個可變區(qū)(V1-V5)，α，β和γ異構體包含4個高度保守的結構區(qū)(C1-C4)。除了PKCα，β和γ的所有異構體缺少C2區(qū)，λ，η和τ異構體在二?；视徒Y合的C1區(qū)中還缺少兩個富含半胱氨酸的鋅指區(qū)中的一個。C1區(qū)還含有在所有異構體中均高度保守的假底物(pseudosubstrate)序列，該序列通過封閉底物結合位點，形成失活的酶構型，而發(fā)揮自動調節(jié)功能(House等，科學，238，1726(1987))。
由于這些結構特征，認為大量的PKC異構體在生理應答的信號傳導中(Nishizuka，癌癥，10，1892(1989))，以及在腫瘤轉化和分化中(Glazer，蛋白質激酶C，J.F.Kuo編輯，牛津大學出版社(1994)171-198)發(fā)揮十分特殊的作用。
從藥理學觀點，PKC已成為抗癌藥設計的焦點(Gescher，英國癌癥雜志，66，10(1992))。PKCαcDNA的反義表達(Ahmad等，神經外科，35，904(1994))或PKCα的低聚脫氧核苷酸(S-oligo)硫代磷酸酯的反義表達顯示了靶向PKC從而抑制A549肺腫瘤細胞(Dean等，生物化學雜志，269，16416(1994))和U-87成膠質細胞瘤細胞增殖的效能。然而哪種異構體對腫瘤增殖最重要，不同的PKC異構體在例如細胞增殖和細胞凋亡等重要細胞生長過程中起何種作用還不清楚。
有關12-O-四癸酰佛波醇-13-醋酸酯(TPA)的研究提供了大量其促進腫瘤形成的信息。在皮膚致癌作用的兩階段模型中，據(jù)信起始子與DNA結合，腫瘤啟動子例如TPA與膜相關高度親合受體(非?？赡苁堑鞍踪|激酶C)非共價結合。因此，TPA、以及熟知的殺魚菌素、lyngbyatoxin、海兔毒素作為甘油二酯類似物，與蛋白質激酶C的甘油二酯位點結合，從而激活該激酶。
由于PKC在促進腫瘤形成和信號傳導中起主要作用，因此認為PKC是癌癥治療的焦點。致癌基因(例如src、ras、和sis)加快磷脂酰肌醇的周轉；細胞原癌基因(包括myc和fos)的轉錄由PKC介導；PKC調節(jié)轉錄激活子蛋白c-jun的活性，刺激多藥物抗性系統(tǒng)。越來越多的證據(jù)表明特定的PKC異構體在生物過程中發(fā)揮不同的、有時相反的作用，從而為藥理學發(fā)展指出兩個方向。其一是設計PKC的特異性(優(yōu)選同工酶特異性)抑制劑。該研究因為這樣的事實而變得復雜，即催化區(qū)不是表現(xiàn)PKC同種型特異性的主要區(qū)域。另一項研究是研制同工酶選擇性、定點調節(jié)性PKC激活劑。它可以提供一種用相反生物學效應壓制其它信號傳導途徑的效應的方法。換句話說，通過在急劇激活后誘導PKC下調，可以使PKC激活劑發(fā)揮長期拮抗作用。Dpp(12-脫氧佛波醇13-苯乙酰酯)和bryostatin是PKC同工酶選擇性激活劑的實例。bryostatin目前在臨床實驗中用作抗癌藥。已經清楚bryostatin與PKC的調節(jié)區(qū)結合，并激活該酶。在小鼠皮膚中，它們是腫瘤形成第一階段的強效抑制劑，是腫瘤形成完成后的中度抑制劑。
不斷需要研制能夠激活PKC的新化合物。這些化合物可能有利于，例如，選擇性殺死癌癥細胞。
本發(fā)明提供了某種取代的2-吡咯烷酮，它是PKC激活劑。因此本發(fā)明提供了如結構式I的本發(fā)明化合物
其中R1和R2分別獨立地為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，雜芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，雜芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，雜芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷?；s芳基(C1-C15)烷?；蓟?C1-C15)烷酰氧基或雜芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中R1或R2任選地被1個或更多個(例如1，2，3或4)獨立地選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1或R2的任何一個芳基或雜芳基可任選地通過二價(C2-C7)烷烯基鏈在非芳環(huán)碳上取代，形成(C3-C8)螺環(huán)烷基；每個Ra獨立地是氫或(C1-C6)烷基；每個Rb和Rc獨立地是氫或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它們連接的氮為5-6元雜芳環(huán)；和每個Re和Rf獨立地是氫，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷?；交?，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它們連接的氮為5-6元雜芳環(huán)；或它們藥學可接受的鹽。
本發(fā)明同時提供了含有本發(fā)明化合物的藥物組合物，制備本發(fā)明化合物的方法，制備可用于合成本發(fā)明化合物的新的中間體的方法，和含有本發(fā)明化合物用藥的治療方法。
本發(fā)明同時提供了一種用于醫(yī)學治療(優(yōu)選用于癌癥治療)的結構式I的化合物，以及結構式I的化合物在制造用于治療癌癥(例如腫瘤)的藥物中的應用。
可合理地斷定引起下調的PKC的同種型選擇性、非腫瘤促進性激活劑可以通過引發(fā)癌癥細胞的程序性死亡用于治療癌癥。可以通過靶向癌癥細胞中過表達的那些同種型，或者通過細胞毒藥物例如1-β-D-阿拉伯糖呋喃胞嘧啶與適當?shù)幕赑KC的信號傳遞受體協(xié)同作用，實現(xiàn)對腫瘤細胞的選擇性殺傷。
由于它們激活PKC的能力，本發(fā)明化合物還可以作為研究PKC基因家族的體外或體內生理學功能和效果的藥理學工具。
附圖的詳細描述

圖1圖示了本發(fā)明代表化合物的制備。
圖2圖示了本發(fā)明代表化合物的制備。
圖3圖示了本發(fā)明代表化合物的制備。
圖4圖示了結構式I化合物的制備和用于制備結構式I化合物的中間體。
圖5圖示了結構式I化合物的制備和用于制備結構式I化合物的中間體。
圖6圖示了用于制備結構式I化合物的中間體。
除非另有描述，使用以下定義。鹵素為氟，氯，溴或碘。烷基，烷氧基等指直鏈和支鏈基團；但是涉及到某一特定基團如“丙基”則只含有直鏈基團，而支鏈異構體如“異丙基”特殊指出。芳基指苯基或具有大約9-10個環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)碳環(huán)基，其中至少一個環(huán)為芳環(huán)。雜芳基包括通過含五到六個環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基團，所述環(huán)原子含有碳和1-4個選自下組的雜原子非過氧化的氧，硫，和N(Rx)，其中Rx為缺省或為氫，氧，(C1-C4)烷基，苯基或苯甲基，還包括來自上述原子的約8-10個環(huán)原子的單邊稠雙環(huán)雜環(huán)，特別是苯衍生物或通過稠合丙烯，環(huán)丙烷，或環(huán)丁烷雙基得到的基團。
本領域技術人員將可以認識到本發(fā)明化合物可以存在一個或更多的手性中心，可被分離出光學活性體和外消旋型。一些化合物表現(xiàn)出多態(tài)性。應該理解本發(fā)明包括任何本發(fā)明化合物的外消旋型，光學活性體，多晶型或立體異構體或它們的混合物，它們都具有本文描述的有用性質，本領域熟知如何制備光學活性體(例如通過重結晶技術溶解外消旋型，通過從光學活性起始物合成，通過手性合成，或通過使用手性固定相色譜分離)，以及如何應用本文描述的實驗或應用其它本領域熟知的實驗測定化合物激活PKC的能力。優(yōu)選的本發(fā)明化合物的絕對構型為上面所示的結構式I。
下面所列的具體的和優(yōu)選的基團、取代基和范圍的取值只是為了說明；它們不排除其它定義的取值或在定義的基團和取代基取值范圍內的其它值。
具體地，(C1-C15)烷基可以為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，戊基，3-戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基；(C1-C6)烷基可以為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，或己基；(C2-C15)烯基可以為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，3-辛烯基，4-辛烯基，5-辛烯基，6-辛烯基，7-辛烯基，1-壬烯基，2-壬烯基，3-壬烯基，4-壬烯基，5-壬烯基，6-壬烯基，7-壬烯基，8-壬烯基，1-癸烯基，2-癸烯基，3-癸烯基，4-癸烯基，5-癸烯基，6-癸烯基，7-癸烯基，8-癸烯基，9-癸烯基，1-十一烷烯基，2-十一烷烯基，3-十一烷烯基，4-十一烷烯基，5-十一烷烯基，6-十一烷烯基，7-十一烷烯基，8-十一烷烯基，9-十一烷烯基，10-十一烷烯基，1-十二烷烯基，2-十二烷烯基，3-十二烷烯基，4-十二烷烯基，5-十二烷烯基，6-十二烷烯基，7-十二烷烯基，8-十二烷烯基，9-十二烷烯基，10-十二烷烯基，11-十二烷烯基，1-十三烷烯基，2-十三烷烯基，3-十三烷烯基，4-十三烷烯基，5-十三烷烯基，6-十三烷烯基，7-十三烷烯基，8-十三烷烯基，9-十三烷烯基，10-十三烷烯基，11-十三烷烯基，12-十三烷烯基，1-十四烷烯基，2-十四烷烯基，3-十四烷烯基，4-十四烷烯基，5-十四烷烯基，6-十四烷烯基，7-十四烷烯基，8-十四烷烯基，9-十四烷烯基，10-十四烷烯基，11-十四烷烯基，12-十四烷烯基，13-十四烷烯基，1-十五烷烯基，2-十五烷烯基，3-十五烷烯基，4-十五烷烯基，5-十五烷烯基，6-十五烷烯基，7-十五烷烯基，8-十五烷烯基，9-十五烷烯基，10-十五烷烯基，11-十五烷烯基，12-十五烷烯基，13-十五烷烯基，14-十五烷烯基，(C2-C6)烯基可以為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基；(C2-C15)炔基可以為乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，3-庚炔基，4-庚炔基，5-庚炔基，6-庚炔基，1-辛炔基，2-辛炔基，3-辛炔基，4-辛炔基，5-辛炔基，6-辛炔基，7-辛炔基，1-壬炔基，2-壬炔基，3-壬炔基，4-壬炔基，5-壬炔基，6-壬炔基，7-壬炔基，8-壬炔基，1-癸炔基，2-癸炔基，3-癸炔基，4-癸炔基，5-癸炔基，6-癸炔基，7-癸炔基，8-癸炔基，9-癸炔基，1-十一烷炔基，2-十一烷炔基，3-十一烷炔基，4-十一烷炔基，5-十一烷炔基，6-十一烷炔基，7-十一烷炔基，8-十一烷炔基，9-十一烷炔基，10-十一烷炔基，1-十二烷炔基，2-十二烷炔基，3-十二烷炔基，4-十二烷炔基，5-十二烷炔基，6-十二烷炔基，7-十二烷炔基，8-十二烷炔基，9-十二烷炔基，10-十二烷炔基，11-十二烷炔基，1-十三烷炔基，2-十三烷炔基，3-十三烷炔基，4-十三烷炔基，5-十三烷炔基，6-十三烷炔基，7-十三烷炔基，8-十三烷炔基，9-十三烷炔基，10-十三烷炔基，11-十三烷炔基，12-十三烷炔基，1-十四烷炔基，2-十四烷炔基，3-十四烷炔基，4-十四烷炔基，5-十四烷炔基，6-十四烷炔基，7-十四烷炔基，8-十四烷炔基，9-十四烷炔基，10-十四烷炔基，11-十四烷炔基，12-十四烷炔基，13-十四烷炔基，1-十五烷炔基，2-十五烷炔基，3-十五烷炔基，4-十五烷炔基，5-十五烷炔基，6-十五烷炔基，7-十五烷炔基，8-十五烷炔基，9-十五烷炔基，10-十五烷炔基，11-十五烷炔基，12-十五烷炔基，13-十五烷炔基，14-十五烷炔基；(C1-C10)烷氧基可以為甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基，十一烷氧基，十二烷氧基，十三烷氧基，十四烷氧基，十五烷氧基；(C1-C15)烷酰基可以為乙?；；?，丁?；祯；?，己?；；刘；?，壬?；?，癸?；?，十一烷?；轷；?，十三烷?；?，十四烷?；逋轷；?；(C1-C15)烷酰氧基可以為甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基，辛酰氧基，壬酰氧基，癸酰氧基，十一烷酰氧基，十二烷酰氧基，十三烷酰氧基，十四烷酰氧基，十五烷酰氧基；和(C3-C8)環(huán)烷基可以為環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基。芳基可以為苯基，茚基，5，6，7，8-四氫萘基，或萘基；和雜芳基可以為呋喃基，咪唑基，四唑基，吡啶基，(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，或喹啉基(或它的N-氧化物)。
R1具體可以為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任選地被1個或更多個(例如1，2，3或4)獨立地選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還可以為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任選地被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立地選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還具體可以為被1，2或3個獨立選自下組的取代基任選取代的芳基鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R1還具體可以為被1，2或3個獨立選自下組的取代基任選取代的苯基或萘基鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R1還具體可以為被選自下組的取代基任選取代的苯基或萘基鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R1還具體可以為芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，雜芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，雜芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或雜芳基可以被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還具體可以為芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，雜芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，雜芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或雜芳基可以被鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf任選取代。
R1還具體可以為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基可被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還具體可以為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基可以被鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf任選取代。
R1還具體可以為芳基，其中芳基可被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還具體可以為芳基，其中所述的芳基可以被鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf任選取代。
R1還具體可以為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基可被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還具體可以為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
R1還具體可以為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf任選取代。
R1還具體可以為芳基或雜芳基，其中所述的芳基或雜芳基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基取代，還可以被1或2個鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf任選取代。
R1還具體可以為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基取代(優(yōu)選在4-位)，還可以被1或2個鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NRaRf任選取代。
R1更具體可以為被1，2或3獨立選自下組的取代基任選取代苯基或萘基鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf；Ra可以為氫或(C1-C6)烷基。
另外R1更具體可以為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任選取代(優(yōu)選在4位)。
另外R1更具體可以為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基或(C2-C15)炔基任選取代(優(yōu)選在4位)。
另外R1更具體可以為被(C8-C15)烷基，(C8-C15)烯基，(C8-C15)炔基，(C8-C15)烷氧基，(C8-C15)烷?；?C8-C15)烷酰氧基取代的苯基(優(yōu)選在4位)。
另外R1更具體可以為被(C7-C10)烷基，(C7-C10)烯基，(C7-C10)炔基，(C7-C10)烷氧基，(C7-C10)烷?；?C7-C10)烷酰氧基取代(優(yōu)選在4位)的芳基(例如苯基，5，6，7，8-四氫萘基或萘基)。
另外R1更具體可以為萘基，其可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基任選取代(優(yōu)選在4位)。
另外R1更具體可以為5，6，7，8-四氫萘基，其可以被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基任選取代，和5，6，7，或8位可以被二價(C2-C7)烷烯基鏈任選取代，形成(C3-C8)螺環(huán)烷基。
R1優(yōu)選為壬苯基，苯基，1-萘基，4-己酰氧萘-1-基，4-壬酰氧萘-1-基，4-(1-己炔基)萘-1-基，7，7-二甲基-4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基，4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基，4-己酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基，4-壬酰氧基-7-螺環(huán)丙基-5，6，7，8-四氫萘-1-基，或3-苯基。
R2具體可以為(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?，或(C1-C10)烷酰氧基，其可以被1，2，或3個獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2還具體可以為(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?，或(C1-C10)烷酰氧基，其可以被選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2還具體可以為(C1-C10)烷基，其可以被1，2，或3個獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2還具體可以為(C1-C10)烷基，其可以被選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，(C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf。
R2還具體可以為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，雜芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，雜芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，雜芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷?；?，雜芳基(C1-C15)烷?；?，芳基(C1-C15)烷酰氧基或雜芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
R2還具體可以為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
R2還具體可以為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，或(C2-C15)炔基；其中所述的R2可以被1個或更多(例如1，2，3或4)獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
R2更具體可以為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，或(C2-C15)炔基。
R2還更具體可以為(C1-C15)烷基。
R2還更具體可以為(C1-C6)烷基。
R2優(yōu)選為異丙基或3-戊基。
式I優(yōu)選的化合物為(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-壬苯基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-苯基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(1-萘基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-己酰氧萘-1-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-壬酰氧萘-1-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；或(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-[4-(庚炔-1-基)萘-1-基]-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
該化合物具體為式I的化合物，其中R1為芳基；和R2為(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；或它們藥學上可接受的鹽。
化合物優(yōu)選為式I的化合物，其中R1為芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，或雜芳基(C2-C6)烯基；R2為(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?，或(C1-C15)烷酰氧基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，或雜芳基(C1-C6)烷基；其中R1或R2可以被1，2，或3個獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf；Ra為氫或(C1-C6)烷基；Rb和Rc分別獨立為氫或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它們連接的氮形成5-6元雜環(huán)，例如吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代環(huán)；Re和Rf為分別獨立的氫，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷?；?，苯基，苯甲基，或苯乙基；Re和Rf同它們連接的氮形成5-6元雜環(huán)，例如吡咯烷基，哌啶子基或嗎啉代環(huán)；或它們藥學上可接受的鹽。
式I的化合物為優(yōu)選化合物，其中R1任意被苯基或萘基取代，R2為異丙基；或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供了式I化合物的制備方法，作為進一步的實施方案。該制備方法通過下列步驟圖示說明，其中除另有限定外，一般基團的含義如上面給出的那樣。式1的化合物可以從吡咯烷酮氮上接有一個適當?shù)牡Ｗo基團的相應的式1化合物通過脫氮保護得到。例如，可以利用類似于實施例1中描述的條件通過對相應的叔丁氧羰基(BOC)保護的吡咯烷酮進行脫保護制備式1的化合物。合適的氮保護基團是本領域公知的(見Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有機合成保護基團”第二版，1991，紐約，John Wiley&sons，Inc.)。
式1的化合物可以從式1的羥甲基接有適當?shù)牧u基保護基團的相應化合物通過羥基保護基團的脫保護制備。例如，可以利用類似于實施例1描述的條件通過對相應的叔丁基二甲基硅烷基(TBS)保護的醇進行脫保護制備式1的化合物。適當?shù)牧u基保護基團是本領域公知的(見Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有機合成保護基團”第二版，1991，紐約，John Wiley&sons，Inc.)。
式I化合物可以利用本領域公知的方法從式II的相應丙酮化合物通過除去丙酮化制備
其中R1和R2可以分別為本文定義的式1化合物中R1和R2的任意取值。例如，可以利用類似于實施例6中描述的方法從式II的丙酮化合物制備式1的化合物。
制備本發(fā)明化合物的方便的中間體是式II的丙酮化合物。可以利用類似于圖1說明的合成路線方便地制備式II的中間體。用溴-異戊酰氯對D-絲氨酸甲酯進行?；S后用2，2-二甲氧基丙烷在存在催化量酸的條件下保護游離羥基和氨基，得到式(6)的化合物。用DIBAL于-70℃對甲酯進行選擇性還原得到醛，它可以用Grignard試劑(R1MgBr)處理。得到的仲醇可以用NMO、4埃分子篩和催化量的四丙基銨perruthenate(TPAP)氧化，得到式7a的酮。SmI2介導的Reformatsky-型反應得到吡咯烷酮(8)，其絕對和相對立體化學結構已有描述?？梢岳肂arton反應除去叔醇，得到具有期望的順-C3’/C4’構型的式II的中間體。
中間體8b的Barton反應可能不能高產率地得到除去羥基基團的反轉的C-4構型產物。然而，如圖1所示，用三氟化二乙基氨基硫(DAST)對叔醇氟化，得到化合物9，它具有順式關系的萘基和異丙基。在氮氣條件下用5％的鈀/碳的甲醇液處理9b，得到脫苯甲基化/脫氟化的化合物10b，它是可以通過?；蛲榛玫奖景l(fā)明化合物的式II化合物。
本發(fā)明化合物還可以通過類似于本文實施例中描述的方法制備。如圖2所示，可以利用本領域已知方法從L-谷氨酸制備適當保護的化合物(1)。存在TMSCL和HMP條件下共軛加成銅酸鹽，引入取代的R1(如圖2所示的4-溴苯基)，從而得到化合物2。用丙酮縮合丁間醇醛得到叔醇，它可以用Burgess試劑脫水，形成內環(huán)和外環(huán)烯烴的混合物。在堿性條件下對內環(huán)烯烴異構化得到內酰胺3。用TBAF除去硅烷基，隨后在存在10％鈀/碳條件下對雙鍵進行羥基定向異源催化加氫作用得到具有需要的C3’/C4-順式相對立體構型的化合物。在室溫下，無水二氯甲烷中用三氟乙酸對吡咯烷酮氮脫保護，得到本發(fā)明的化合物(4a)。可以按照上述合成程序通過鈀催化與所需的炔進行偶聯(lián)反應制備R1為具有炔基取代的芳基的本發(fā)明化合物(例如化合物4b)。例如，如實施例1，d部分所述。
還可以利用一般的合成路線按照圖4和5的說明制備式1的化合物。因此，本發(fā)明還提供了式III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，X，XI，XII或XIII的中間體，其中R1和R2可以為本文定義的式I化合物的相應基團的任意值，具體值，更具體值，或優(yōu)選值，以及這些中間體的制備方法。如式XI和XII所示，Pg代表適當?shù)牧u基保護基團，Pg’代表適當?shù)牡Ｗo基團。適當羥基和氮保護基團是本領域公知的(見Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.“有機合成保護基團”第二版，1991，紐約，John Wiley&sons，Inc.)。
另外，可以利用類似于圖6說明的方法制備式I的化合物。式16的中間體可以通過用標準條件烷化式13(圖3)的化合物制備?？梢杂玫饣c和叔丁基次氯酸鹽碘化化合物16，得到式17的化合物，它可以通過除去羥基和氮保護基團轉化成為式I的化合物。可以在存在三乙基氨和催化的Pd(OAc)2/PPh3條件下在甲醇中用碳的單氧化物處理式17的碘化物，使其轉化成為式18的相應的酯。酯18的還原得到相應的醇，它可以在Swern條件下氧化，得到式20的醛。對式20的化合物進行Wittig反應，隨后還原的產生雙鍵，得到式22的化合物。
式18的酯中間體還可以通過酯水解，隨后用(PhO)2P(O)N3和苯甲醇進行Curtius重排，轉化成為式19的保護的胺。然后可以通過除去Cbz基團制備相應的式21的胺。
可以通過在標準條件下除去式16-18和20-22化合物的TBS和Boc保護基團轉化成為式I的化合物。
需要說明的是上述合成方法中使用的起始物質已有商業(yè)提供或在科學文獻中已有報道。
當式I的化合物足夠酸或堿以至于形成穩(wěn)定的無毒性酸鹽或堿鹽時，該化合物以鹽的形式施用是適當?shù)?。藥學上可接受的鹽的例子為用形成生理可接受陰離子(例如，甲苯磺酸鹽，甲基磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，丙二酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，安息香酸鹽，抗壞血酸鹽，α-酮戊二酸鹽，和α-甘油磷酸鹽)的酸形成的有機酸鹽。也可以形成適當?shù)臒o機酸鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
可以利用本領域公知的標準方法得到藥理可接受的鹽，例如通過使足夠堿性的化合物例如氨與具有藥理可接受的陰離子的適當?shù)乃岱磻玫健Ｒ部梢允褂敏人岬膲A金屬(例如鈉、鉀或鋰)鹽或堿土金屬(例如鈣)鹽。
式I的化合物可以配制成藥物組合物，對哺乳動物例如人類患者給藥，劑型可以是適合選擇的給藥途徑(即，口服或非腸道)的多種形式，可以通過靜注，肌注、局部或皮下途徑給藥。
因此，本發(fā)明化合物可以與藥學上可接受載體例如惰性稀釋液或可同化的食用載體組合系統(tǒng)給藥，例如口服。也可以將他們包封于硬殼或軟殼凝膠膠囊中，可以壓成片劑，或者可以直接混合到患者飲食的食物中。對于口服治療給藥，可以將活性化合物與一種或多種賦形劑混合，以可吸收的片劑，口含片，錠劑，膠囊，酏劑、懸浮液、糖漿、成化餅干等形式使用。該組合物和制劑應該至少含有％的活性化合物。組合物和制劑的該百分比當然可以改變，可以約為給定的單位劑型重量的2-60％。該用于治療的組合物中活性化合物的量為將被得到的有效劑量值。
片劑，錠劑，丸劑，膠囊等還可以加入下列物質粘合劑劑例如黃蓍膠，阿拉伯樹膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；分散劑例如玉米淀粉，土豆淀粉，褐藻酸等；潤滑劑例如硬脂酸鎂；和甜味劑例如蔗糖，果糖，乳糖或阿斯巴甜或者調味劑例如薄荷，冬青油，或櫻桃香精。當單位劑型是膠囊時，除了上面類型的物質，還可以含有液體載體，例如植物油或聚乙二醇。當對固體單位劑型進行包衣或其它物理形式的改變時，可以含有各種其它材料。例如，可以用明膠，石蠟，蟲漆或糖等給片劑，丸劑，或膠囊包衣。糖漿或酏劑可以含有活性化合物，作為甜味劑的蔗糖或果糖，作為防腐劑的甲基或丙基parabens，調色劑和調味劑例如櫻桃或橘子香精。當然，制備單位劑型中用到的任何材料應該是藥學上可接受的，在應用量基本上無毒的材料。另外，活性化合物可以組合入緩釋制劑或設施。
活性化合物還可以通過灌輸或注射靜脈或腹膜內給藥。可以制備活性化合物及其鹽的水溶液，其中可以任意混合非離子表面活性劑。也可以制備甘油、液體聚乙二醇、醋酸甘油酯及其混合物，以及油中的分散液。在儲藏和應用的一般條件下，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長。
適合注射或灌輸?shù)乃幬飫┬涂梢园ê谢钚猿煞值乃芤夯蚍稚⒁夯驘o菌粉末，該粉末含有任意地包封于脂質體中的活性成分，它調整成為無菌可注射或可注入的溶液或分散液的即用制劑。在所有情況下，最終劑型必須是在生產和儲藏條件下穩(wěn)定的無菌液體劑型。液體載體可以是溶劑或液體分散介質，包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，液體聚乙二醇等)，植物油，非離子甘油酯，以及它們的適當混合物?？梢酝ㄟ^，例如形成脂質體，在分散條件下維持需要的顆粒大小，或使用表面活性劑保持合適的流動性?？梢杂筛鞣N抗細菌劑和抗真菌劑，例如parabens，氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等產生抑制微生物活性的作用。某些情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖，緩沖液湖氯化鈉?？梢栽诮M合物中加入延緩吸收的物質，例如單硬脂酸鋁和明膠延長可注射組合物的吸收。
通過將所需量的活性成分加到適當?shù)暮懈鞣N上面列舉的其它成分的溶劑中，如果需要，隨后過濾除菌，制備無菌注射液。如果是用于制備無菌注射液的無菌粉末，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術，產生含有活性成分和前面無菌過濾溶液中存在的所有添加的所需成分的粉末。
對于局部給藥，可以用本化合物的純化形式，即為液體。然而，通常需要將它們與皮膚學可接受的載體混合配制成組合物或制劑，對皮膚給藥，它們可以是固體或液體。
有用的固體載體包括研細的滑石粉、黏土、微晶纖維素、二氧化硅、礬土等。有用的液體載體包括水、乙醇、乙二醇或水-乙醇/乙二醇的混合物，其中存在的化合物可以任意地由非離子表面活性劑輔助以有效濃度溶解或分散。對于一種給定的應用，可以加入佐劑例如芳香劑和其它抗菌劑，以優(yōu)化性質?？梢詫⒌玫降囊后w組合物作用于吸收墊，用作侵漬繃帶和其它織物，或用泵型或氣溶膠噴灑器噴灑到作用區(qū)。
還可以與液體載體一起使用增稠劑，例如合成聚合物、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、修飾纖維素、或修飾的礦物質，以形成直接用于用戶皮膚的可涂布的軟膏、凝膠、油膏、肥皂等。
Jacquen等(美國專利號4608392)，Geria(美國專利號4992478)，Smith等(美國專利號4559157)和Wortzman(美國專利號4820508)公開了用于將式I化合物輸送到皮膚的有用的皮膚組合物的例子。
可以在動物模型中比較各式1化合物的體外活性和體內活性確定其有用的劑量。從小鼠和其它動物的有效劑量推斷人的有效劑量的方法是本領域已知的；例如，參見美國專利號4938949。
通常，液體組合物例如洗液中式I化合物的濃度將為約0.1-25wt％，優(yōu)選約0.5-10％wt％。半固體或固體組合物例如凝膠或粉末中的濃度約為0.1-5wt％，優(yōu)選約0.5-2.5wt％。注射、灌輸、或攝取的單劑量通常在50-1500mg范圍內，可以每日給藥1-3次，對成人來說約為0.5-50mg/kg。
因此，本發(fā)明包括一種藥物組合物，它含有如本文前面描述的式I的化合物或其藥學上可接受鹽，以及與其混合的藥學上可接受載體。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例提供了一種藥物組合物，它適合口服，局部給藥或非腸道給藥，它含有有效量的治療哺乳動物病理性細胞增殖，具體地說是人類癌癥(例如實體瘤和白血病)的一種或多種式I的化合物。
本發(fā)明化合物激活PKC的能力可以用本文描述的藥理模型或者用本領域已知的其它藥理模型確定。
本發(fā)明代表化合物激活PKC的能力通過類似于A.Kozikowski等(醫(yī)學化學雜志，1997，4，1316-1326)描述的方法確定。結果如表1所示。
表1
由于本發(fā)明化合物激活PKC的能力，它們可以用于治療涉及PKC活性的并需要激活PKC的疾病或狀況。例如，本發(fā)明的化合物可以用于治療這樣的疾病或狀況，其特征在于哺乳動物細胞的病理性增殖，例如，人類癌癥(例如實體瘤和白血病)。本發(fā)明化合物可以用于治療自體免疫性疾病和炎癥。
因此，本發(fā)明包括給哺乳動物使用藥物有效量的式I化合物或其藥學上可接受鹽來調節(jié)所述哺乳動物中的PKC的方法。本發(fā)明還提供了給患有細胞病理性增殖病癥的哺乳動物使用有效量的式I化合物或其藥學上可接受鹽治療特征在于該哺乳動物細胞病理性增殖病癥的方法。
下面將通過下列非限制性實施例說明本發(fā)明，這些實施例除非另有說明NMR光譜需要質子頻率為300MHz，用CDCl3作溶劑。用Me4Si(δ＝0.00ppm)或CHCl3(δ＝7.26ppm)作內標報告1H的化學遷移，用CHCl3(δ＝77.00ppm)或TMS(δ＝0.00ppm)作內標報告13C的化學遷移。在電子沖擊離子化模式中70eV下得到質譜。室溫測定旋光。
實施例實施例1.(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-壬苯基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(4b)100μl的CF3COOH加入到無水二氯甲烷。15分鐘后，溶液倒入NaHCO3冷的飽和溶液中，用二氯甲烷提取。濃縮后，通過TLC純化得到5.8mg最終產物(93.5％)；IR光譜3300，2956，1691cm-1；[α]D＝+5.59°(c＝0.84 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.14(br.s，4H)，6.68(s，1H，OH)，3.74(br.d，1H，J＝11.1Hz)，3.64(td，1H，J＝7.5，2.4Hz)，3.47(dd，1H，J＝10.5，7.5Hz)，3.00(br.t，1H，J＝9.0Hz)，2.72(br.d，2H，2H，J＝11.2，3.6Hz)，2.58(t，2H，J＝7.5Hz)，2.21(m，1H)，1.60(br.t，2H，J＝7.2Hz)，1.26(br.s，12H)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ178.10，141.91，138.93，128.84×2，127.74×2，64.37，62.33，54.94，44.32，35.54，31.88，31.40，29.54，29.49，29.35，29.31，27.70，22.67，19.97，18.58，14.11；MS359(M+，0.96)，328，286，159，145，117，57，44(100)分析為C23H37NO2理論C，76.83H，10.37N，3.90實際C，76.77H，10.49N，3.91中間體制備如下。a.N-Boc-4-(4-溴苯基)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)吡咯烷-2-酮
在19mg CuI(0.1mmol)和1ml Me2S的10ml THF混合溶液中在通氮條件下加入4-溴苯基溴化鎂(3.08mmol)。攪拌20分鐘后，加入91μl的HMPA(5.1mmol)和610μl的TMSCl(4.8mmol)。再攪拌10分鐘后，于-20℃向反應混合物中加入10ml未飽和的內酰胺(1.85mmol)的無水THF溶液。在-20℃至0℃下連續(xù)攪拌3小時，然后將混合物倒入NH4Cl冷的飽和溶液中，用乙醚提取。濃縮后，通過發(fā)光硅膠色譜(己烷/乙酸乙酯＝15/1)純化得到623mg油狀產物(70％)；IR光譜1789，1752，1714，1310，1154，836，778cm-1；m.p.92-93℃[α]D＝-20.2°(c＝0.92 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.46(d，2H，J＝8.4Hz，2Ar-H)，4.02(m，1H，CHN)，3.99(dd，1H，J＝10.5，3.9Hz，OCH)，3.80(dd，1H，J＝10.5，1.5Hz，OCH)，3.42(d，1H，J＝9.6Hz，ArCH)，3.16(dd，1H，J＝17.4，9.6Hz，CHC(O))，2.48(dd，1H，J＝17.4，2.4Hz，CHC(O))，1.53(s，9H，t-Bu of Boc)，0.91(s，9H，t-Bu-Si)，0.08，0.07(2s，3H each，2MeSi)；13C NMR(CDCl3)δ173.70，149.80，143.23，132.14×2，128.08×2，120.93，83.28，66.55，63.60，39.80，38.30，28.06×3，25.82×3，18.18，-5.51×2；MS412(M+l-BuO，2.48)，328，286，57(100)分析為C23H35BrNO4Si理論C，54.54 H，7.07N，2.89實際C，54.93 H，7.23 N，2.88
在88mg無水Mg(ClO4)2(1.0mmol)3ml THF溶液和633μl六甲基二硅氮烷(HMDSA)(3mmol)混懸液中，在-78℃、通氮條件下加入n-BuLi(1.20ml，3.0mmol)。20分鐘后加入BOC保護的吡咯烷酮2(0.455mmol)4ml THF溶液。攪拌1小時后，在-78℃加入500μl無水丙酮(5mmol)?；旌衔镌?78℃攪拌5小時，倒入冰水中，用乙醚提取，MgSO4干燥。揮發(fā)和硅膠色譜分離得到178mg白色糊狀叔醇(72％)和30mg起始產物(14％)；IR光譜3483，2930，2780，1780，1724，1304，1155，836，778cm-1；[α]D＝-5.38°(c＝0.69 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.4，2Ar-H)，7.14(d，2H，J＝8.4，2Ar-H)，4.62(m，1H，OH)，4.15(dd，1H，J＝10.8，3.0Hz)，3.75(br.dd，1H，J＝9.1，1.2Hz，OCH)，3.48(dd，1H，J＝10.8，1.2Hz)，3.33(dd，1H，J＝10.8，8.4Hz)，2.95(d，1H，J＝10.8Hz)，1.55(s，9H，t-Bu ofBoc)，0.90(s，9H，t-Bu-Si)，0.06，0.04(2s，3H each，2MeSi)；13C NMR(CDCl3)δ175.60，149.67，140.73，132.23×2，129.81×2，121.34m 83.79，72.31，65.22，59.14，58.76，40.89，28.54，28.07×3，25.81×3，25.14，18.24，-5.41，-5.47；
在通氮條件下，向241mg叔醇(0.445mmol)3ml無水苯溶液中，加入423mg Burgess試劑(4eq.)。得到的溶液在60℃攪拌2小時，然后通過短硅膠柱過濾得到226.8mg(97.45)的無色油狀洗脫產物(2個幾何異構體)。通過和5滴DBU甲苯溶液在堿性條件下回流2小時，進行異構化。通過發(fā)光硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷＝1/15)得到烯烴(216mg，93％超過兩步)；IR光譜1776，1731 1709，1657，1309，1156，837，777cm-1；m.p.109-110℃[α]D＝-70.48°(c＝1.36 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.43(d，2H，J＝8.4Hz，2Ar-H)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz，2Ar-H)，3.98(br.s，1H)，3.85(m，2H)3.68(dd，1H，J＝10.8，6.6Hz)，2.33(s，3H，vinyl Me)，1.66(s，3H，vinyl Me)，1.51(s，9H，t-Bu of Boc)，0.89(s，9H，t-Bu-Si)，0.06，0.05(2s，3Heach，2MeSi)；13C NMR(CDCl3)δ166.70，151.51，150.74，142.41，131.92×2，128.68×2，126.88，120.60，82.75，64.05，63.81，43.82，28.10×3，25.69×3，24.18，20.33，18.05，-5.43，-5.57；MS452(M+l-BuO，1.64)，412，410，368，366，280，128，57(100)分析為C25H38BrNO4Si理論C，57.24 H，7.30N，2.67實際C，57.55 H，7.15 N，2.66
在氬氣下，向c步驟得到的烯烴(189mg，0.36mmol)，PdCl2(PPh3)2(26mg，0.036mmol)和Et3N(1ml)混合物中，加入壬炔和CuI(4mg，0.02mmol)，溶液立即變黑。在80℃攪拌3小時后，通過乙酸乙酯-己烷(1/30)發(fā)光色譜洗脫，得到173.5mg(85％)混合物。通過和在2ml THF中的0.5ml TBAF攪拌1.5小時，進行脫甲硅基。然后加入10ml水，混合物用乙酸乙酯提取(2×20ml)，Na2SO4干燥。揮發(fā)和柱色譜得到主要醇(69.2mg，96％)；IR光譜3300，2243(W)，1745，1694 1659，1273，1253，860，792，760cm-1；[α]D＝-36.45°(c＝1.1 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.33(d，2H，J＝8.1Hz，2Ar-H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz，2Ar-H)，6.13(s，1H，OH)，4.13(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，3.99(dd，1H，J＝10.5，7.8Hz)，3.80(br.s，1H)，3.57(br.t，1H，J＝5.4Hz)，2.39(t，2H，J＝6.9Hz)，2.31(s，3H，vinyl Me)，1.56(s，3H，vinylMe)，1.48(s，9H，t-Bu of BOC)，1.44(m，2H)，1.30(br.s，6H，3CH2)，0.89(br.t，3H，J＝6.9Hz，Me)，13C NMR(CDCl3)δ170.95，153.11，148.24，142.39，132.09×2，126.81×2，125.25，122.77，90.70，82.80，80.07，69.15，57.95，47.02，31.73，28.86，28.81，28.72，27.68×3，23.94，22.61，19.72，19.38，14.08；MS453(M+l-BuO，0.46)，397，322，165，141，57，44(100)
20mg主要醇(0.044mmol)和含超過5mg 10％Pd/C的2ml乙醇溶液放置過夜，進行氫化。過濾和濃縮后，得到異丙基產物(21mg，100％)；IR光譜3300，1956，1744，1702，1714，1369，1277，859cm-1；m.p.55-56℃[α]D＝+24.60°(c＝0.62 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.14(s，4H)，5.91(br.s，1H，OH)，4.21(dd，1H，J＝10.8，2.4Hz)，3.86(dd，1H，J＝10.8，7.8Hz)，3.73(dt，1H，J＝7.8，2.4Hz)，2.97(t，1H，J＝8.4Hz)，2.68(dd，1H，J＝9.9，3.3Hz)，2.58(t，2H，J＝7.8Hz)，2.22(m，1H)，1.59(m，2H)，1.46(s，9H，t-Bu)，1.30-1.26(m，12H)，0.98(d，3H，J＝6.9Hz)，0.88(t，3H，J＝6.9Hz)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz)，13C NMR(CDCl3)δ177.00，153.22，142.16，138.17，128.94×2，127.69×2，82.81，68.04，59.15，54.40，44.90，53.53，31.87，31.37，29.51，29.47，29.33，29.29，27.65×4，22.66，19.84，18.55，14.10；MS459(M+，0.58)，444，360，341，328，272，145，57，43(100)分析為C28H45BrNO4理論C，73.16H，9.87 N，3.05實際C，73.17 H，9.66 N，3.06.
步驟a必要的起始產物可以采用本領域熟知的方法，從L-谷氨酸方便地制備。實施例2(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-苯基-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(4a)采用類似于實施例1中描述的方法和步驟，除了步驟a中使用的4-溴苯基溴化鎂改為苯基溴化鎂，制得標題的化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.26-7.34(s，5H)，6.63(br.s，1H，OH)，3.75(br.d，1H，J＝10.8Hz)，3.67(td，1H，J＝7.5，2.7Hz)，3.49(br.dd，J＝10.8，5.7Hz)，3.05(dd，1H，J＝9.9，8.4Hz)，2.75(dd，1H，J＝9.9，3.6Hz)，2.61(br.s，1H，NH)，2.23(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ177.85，133.92，132.65，129.12，127.98，126.67，125.83，122.89，76.58，65.29，58.41，51.54，42.77，27.06，22.37，18.57；MS m/z 283(M+，35.0％)，252(100％)，210(76.5％)，43(83.0％).實施例3(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(1-萘基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(4a)采用類似于實施例6中描述的方法，步驟g的必要丙酮化合物裂解得到標題化合物；[α]D＝+282.4°(c＝0.15 in CHCl3)；IR3360，1682，1070cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，1H)，7.9(br.d，1H)，7.81(d，1H)，7.44-7.60(m，4H)，6.70(br.s，1H)，4.47(td，1H)，4.21(t，1H)，3.90(m，1H)，3.60(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.61(br.t，1H)，1.36(m，1H)，0.87(d，3H)，0.83(d，3H)；
向4.67g(30mmol)D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽的150mL氯仿溶液中，加入8.4mL的Et3N(60mmol)。10分鐘后，逐滴加入6.0g(30mmol)溴代異戊酰氯化物。反應混和物在室溫下劇烈攪拌36小時后，分別用50mL水和50mL鹽水洗。溶液用無水MgSO4干燥，然后減壓揮發(fā)。通過乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/1)硅膠柱色譜，得到6.77g白色固體羥基酰胺(產率80％)。分析計算為C9H16BrNO4(282.13)C，38.31 H，5.72 N，4.96實際C，38.23 H，5.66 N，5.09.
7.15g羥基酰胺(25.3mmol)，7mL二甲氧基丙烷(DMP)和70mg p-甲苯亞磺酸(TsOH)的70mL苯溶液回流30分鐘。苯溶液緩慢蒸餾至最終體積為20mL時，加入2mL DMP和50mL苯，回流1小時。到此時TLC顯示已幾乎沒有起始產物殘留。然后反應混合物通過具有4A分子篩索格利特萃取器回流，反應通過TLC監(jiān)控。得到的溶液冷卻，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，MgSO4干燥。濃縮后殘渣用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷＝2/7)純化，得到黃色油狀丙酮化合物(4.06g，50％)；IR2976，1752，1660，1413，1204，839cm-1；1HNMR(CDCl3)δ4.81(dd，1H of md，J＝6.6，3.3Hz，CHBrC(O))，4.51(dd，1H of MD，J＝6.0，4.2Hz，CHBrC(O))，4.28-4.06(m，2H+1H，of md，OCH2+NCH)，3.89(d，1H of MD，J＝9.3Hz，NCH)，3.84(s，3H of MD，OMe)，3.76(s，3H of md，OMe)，2.43(m，1H，of md，CHMe2)，2.26(m，1H，of MD，CHMe2)，1.76(br.s，3H，Me)，1.70(s，3H of md，Me)，1.59(s，3H of MD，Me)，1.20(d，3H of md，J＝6.6Hz，Me)，1.18(d，3H ofMD，J＝2.2Hz，Me)，1.08(s，3H of md，J＝6.6Hz，Me)，1.01(s，3H of MD，J＝6.6Hz，Me)，13C NMR(CDCl3)(主要非對映異構體)δ170.05，165.95，97.33，66.92，59.48，54.25，52.98，33.06，24.52，23.14，20.51，19.54；MS m/z308/306(M+-Me，5/5％)，144(100％)，100(37.5％).分析計算為C12H20BrNO4(322.20)C，44.73 H，6.26 N，4.35實際C，44.59 H，6.32 N，4.31.
在通氮條件下，向2.75g甲酯(8.54mmol)的60ml無水CH2Cl2溶液中，逐滴加入11mL 1.0M的DIBAL己烷溶液，用干冰/丙酮冷卻，以維持內部溫度低于-70℃。得到的溶液在-78℃下攪拌1.5小時后，緩慢加入5mL甲醇。在-70℃下再攪拌30分鐘后，將溶液倒入50mL 1N鹽酸水溶液中，混合物由100mL二氯甲烷提取。有機相用30mL鹽水洗滌，MgSO4干燥。濃縮后殘渣用乙酸乙酯-己烷(V/V＝2/5)柱色譜洗脫，純化得到2.17g醛基化合物(87％)。
α-萘基溴化鎂由1.55g 1-溴萘(7.5mmol)和180mg鎂在無水THF中制得。在-78℃、通氮條件下，向730mg醛基化合物(2.5mmol)的20mLTHF溶液中加入格利雅試劑。在-78℃下攪拌30分鐘后，反應混合物緩慢加熱到0℃，在0℃再反應20分鐘后，加入10mL 1N HCl水溶液。加入70mL乙醚有機相分別用30ml水、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥。濃縮后通過乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/7到1/5)硅膠發(fā)光柱色譜，得到白色泡沫狀粗的仲醇混合物(780mg，74％)。
在通氮條件下，向仲醇(770mg，1.83mmol)，321mg N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)(2.74mmol)，和含1.80g 4A分子篩能量的4mL二氯甲烷和400μl乙腈溶液仲，加入TPAP(50mg)。反應混合物在室溫下攪拌2小時后，用短硅膠柱過濾。濾液濃縮后，殘渣通過乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/5)硅膠發(fā)光柱色譜純化，得到白色泡沫狀的酮基化合物(560mg，73％)。IR1693，1643，1415，1233，1073，913，801，779，731cm-1；1HNMR(CDCl3)(主產物)δ7.40-8.46(m，7H，7Ar-H)，5.76(dd，1H，J＝8.4，3.6Hz，CHBrC(O))，3.89-4.35(m，3H，OCH2+NH)，2.45(m，1H，CH Me2)，1.95(s，3H，Me)，1.77(s，3H，Me)，1.25(d，3H，J＝6.3Hz，Me)，1.23(d，3HD，J＝6.3Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ198.76，166.78，134.52，133.74，132.74，128.39，128.08，127.82，126.64，125.71，125.22，124.50，94.98，66.00，64.60，52.40，33.39，28.13，26.64，21.09，19.88；MS m/z 338(M+-HBr，11.8％)，264，262，155，127，100(100％).
在通氮條件下，向552mg(1.32mmol)酮基化合物和10mg無水FeCl3的10mL THF溶液中，緩慢加入40mL SmI2的0.1M THF溶液。再加入2mL HMPA，混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入10mL冰水。反應混合物通過硅藻土過濾，在濾液中加入50mL乙醚。有機相分別用50ml水和鹽水洗滌，MgSO4干燥。濃縮后產物通過乙酸乙酯-己烷(V/V＝1/5)硅膠發(fā)光柱色譜純化，得到叔醇白色結晶(390mg，87％)。(560mg，[α]D＝+24.60°(c＝0.62 in CHCl3)；IR3407，1674，1263，1038，805，779cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.40-8.15(m，7H，7Ar-H)，4.72(dd，1H，J＝10.2，6.0Hz，OCH)，3.76(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz，OCH)，3.32(d，1H，J＝3.6Hz，NCH)，2.47(t，1H，J＝4.8Hz，CHC(O))，2.40(m，1H，CHMe2)，2.37(d，1H，J＝2.4Hz，OH)，1.48(s，3H，3Me)，1.28(m，9H，3Me)；13C NMR(CDCl3)δ170.78，137.15，134.74，131.61，129.99，129.40，126.34，126.21，125.92，124.76，124.71，90.83，79.53，70.15，66.23，64.06，27.33，26.67，22.83x2，19.00；MSm/z 339(M+，0.89％)，321(M-H2O，0.76％)，281，197，169，155(100％)，127.69
在0℃、通氮條件下，向63mg NaH(1.65mmol，60％在礦物油中)的2mL無水THF溶液中，加入100mg步驟d的叔醇(296μmol)的3mLTHF溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，加入二硫化碳(96μl(1.65μl)。得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘后，加入200μl碘代甲烷(3.0mmol)。2小時后，反應混合物倒入10ml冰水中，用30ml乙醚提取。有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥。濃縮后，通過硅膠發(fā)光色譜，得到白色泡沫狀的黃原酸鹽(68mg，54％)。
68mg黃原酸鹽(159μmol)，102μl Bu3SnH(354μmol)，和10mgAIBN的4ml無水苯溶液，在通氮下回流過夜。揮發(fā)后，殘渣溶于30ml乙醚中，KF水溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥。通過硅膠色譜(1/4乙酸乙酯-己烷作為洗脫液)，得到無色油狀(70％)丙酮化合物(35.9mg)；[α]D＝+284.4°(c＝0.23 in CHCl3)；IR1689cm-1；MS m/z 323(M+，16.0％)，308(44.0％)，196(86.0％)，181(100％)。實施例4(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-己酰氧萘-1基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(11b)應用類似于實施例6描述的方法，步驟d必要的丙酮化合物裂解得到標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.92-8.01(m，2H)，7.60(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(s，1H，OH)，4.42(br.t，1H，J＝6.3Hz)，4.18(t，1H，J＝8.7Hz)，3.88(br.d，1H，J＝11.1Hz)，3.58(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.52(br.s，1H，NH)，1.87(m，2H)，1.32-1.55(m，5H)，0.90-0.82(m，9H，3Me)；MS m/z 397(M+，2.64％)，299(56.6％)，268，212，43(100％)，
應用類似于實施例3描述的方法，步驟a-d，除了步驟c應用的萘基溴化鎂改為苯甲氧基萘基溴化鎂，制備4-苯甲氧基中間體；[α]D＝+254.8°(c＝0.85 in CHCl3)；IR3413，1674，1264，1089，769，731cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.46(m，1H)，7.37-7.54(m，8H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，5.26(br.s，2H，OCH2ph)，4.71(dd，1H，J＝5.7，9.9Hz)，3.78(dd，1H，J＝5.7，8.4Hz)，3.27(d，1H，J＝3.6Hz)，2.58(t，1H，J＝9.3Hz)，2.46(m，1H)，2.22(s，1H，OH)，1.48(s，3H，Me)，1.25-1.30(m，9H，3Me)；13CNMR(CDCl3)δ170.92，154.97，136.53，132.72，129.21，128.61，128.09，127.43，126.79，126.67，126.09，125.33，125.08，123.13，103.49，90.71，79.24，70.154，66.308，64.028，27.22，26.62，22.87，22.80，18.99；MS m/z 445(M+，1.19)，387，261，91(100).
在-78℃、通氮條件下，向50mg叔醇(112μmol)的2mL二氯甲烷溶液中，加入DAST(44μl，336μmol)。然后將混合物加熱到室溫，繼續(xù)反應2小時。得到的混合物在20mL二氯甲烷和10mL水中分布。分離有機相，用鹽水洗滌，MgSO4干燥。揮發(fā)和硅膠色譜(2/9乙酸乙酯-己烷作為洗脫液)，得到含氟化合物(80％)；[α]D＝+200.7°(c＝0.54 inCHCl3)；IR1697，1368，1078，1030，836，766，735cm-1；1HNMR(CDCl3)δ8.45(br.d，1H，J＝7.8Hz)，8.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31-7.61(m，8H)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(AB.q，2H，J＝12.0Hz)，5.17(dt，1H，JH-F＝22.5(d)，7.8(t)Hz)，4.17(m，2H)，3.67(dd，1H，J＝20.1，3.6Hz)，1.77(s，3H，Me)，1.62(s，3H，Me)，1.42(m，1H，CHMe2)，0.88(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.78(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ170.67，156.01，136.43，132.70，128.68，128.18，127.56，127.39，125.81，125.57，125.49，125.08(d，J＝6.0Hz)，123.00，103.23，70.24，66.21，65.92，65.58，62.14(d，J＝9.3Hz)，27.11(d，J＝7.0Hz)，26.81，23.01，22.13，17.95；MS m/z 447(M+，2.28％)，427，320，91(100％).
40mg的氟苯甲氧基衍生物(89.4mol)和40mg 5％Pd/c的3mL甲醇在氫氣、室溫下攪拌14小時。得到的混懸液過濾濃縮。硅膠色譜得到白色泡沫狀(90％)的醇類化合物(275mg)；[α]D＝+245.3°(c＝0.45 inCHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ8.30(br.d，1H，J＝7.5Hz)，7.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50-7.60(m，2H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，6.82(d，1H，J＝7.8Hz)，6.16(s，1H，OH)，4.99(ddd，1H，J＝5.4，9.3，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.10(m，1H)，3.55(d，1H，J＝8.7Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，1.80(s，3H，Me)，1.61(s，3H，Me)，1.40(m，1H，CHMe2)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ171.82，151.50，133.16，127.18，125.34，125.00，124.28，123.59，122.92，122.78，107.52，91.53，69.76，62.61，59.32，45.83，27.04，26.83，23.81，22.30，18.67；MS m/z 339(M+，24.7％)，212(100％)，197(51.1％).
在通氮條件下，向4.0mg萘酚(11.8μmol)的20μl的無水嘧啶溶液中，加入己酰氯(10.6μl，60μmol)。反應混合物室溫下攪拌過夜。得到的溶液用30mL乙醚稀釋，5mL 1N HCl和鹽水洗滌，MgSO4干燥。濃縮和TLC純化得到酯類化合物(4.8mg，93％)；1HNMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.57(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.7，9.0，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.7，8.7Hz0，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(t，2H，J＝7.5Hz)，1.79(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，1.35-1.55(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.87(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ172.27，171.23，146.29，133.13，130.41，127.22，126.57，123.34，122.14，117.27，91.55，69.70，62.45，59.37，46.05，34.38，31.36，27.06，26.83，24.74，23.77，22.36，18.64，13.95；MSm/z 437(M+，3.1％)，339，212(100％)197，43.實施例5(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-壬酰氧萘-1基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(11c)應用類似于實施例6描述的方法，必要的丙酮化合物(下面制備)裂解得到標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.92-8.01(m，2H)，7.60(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(s，1H，OH)，4.42(br.t，1H，J＝6.3Hz)，4.18(t，1H，J＝8.7Hz)，3.88(br.d，1H，J＝11.1Hz)，3.58(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，2.58(br.s，1H，NH)，1.87(m，2H)，1.30-1.55(m，11H)，0.90-0.82(m，9H，3Me)；MS m/z 439(M+，4.75％)，299(100％)，268，212，57，43.
丙酮化合物中間體制備如下應用類似于實施例4步驟d描述的方法，除了其使用的己酰氯替換為壬酰氯，制備標題化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.57(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.7，9.0，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.7，8.7Hz0，4.14(t，1H，J＝9.0Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，2.75(t，2H，J＝7.5Hz)，1.87(t，2H，J＝7.5Hz)，1.79(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，1.35-1.55(m，11H)，0.88(br.t，6H，J＝6.9Hz，2Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ172.28，171.26，146.29，133.14，130.41，127.22，126.57，123.34，122.16，117.28，91.56，69.71，62.47，59.37，46.05，34.43，31.81，29.25，29.22，29.15，27.07，26.83，25.61，23.77，22.66，22.29，18.64，14.11；MS m/z 479(M+，1.98％)，339，212(100％)197，57，43.實施例6(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-[4-(庚炔-1-基)萘-1基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(11d)在室溫、通氮條件下，向下面步驟b的3.0mg庚炔衍生物(7.2μmol)和10μl 1，2-乙烷雙硫醇的400μl無水二氯甲烷溶液中，加入4μlBF3·Et2O(14.5μmol)。7分鐘后，加入1mL NaHCO3飽和水溶液，混合物用20mL乙酸乙酯提取。濃縮后TLC純化得到2.16mg標題化合物(80％)；1HNMR(CDCl3)δ8.44(m，1H)，7.98(m，1H)，7.60(m，3H)，7.44(d，2H，J＝7.8Hz)，6.50(s，1H，OH)，4.42(br.t，1H，J＝5.7Hz)，4.19(t，1H，J＝9.0Hz)，3.87(br.d，1H，J＝10.8Hz)，3.59(m，1H)，2.94(dd，1H，J＝3.6，9.0Hz)，2.57(t，2H，J＝6.9Hz)，2.31(br.s，1H，NH)，1.72(m，2H)，1.30-1.60(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.85(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.82(d，3H，J＝6.9Hz，Me)(m，9H)；MS m/z 377(M+，100％)，346，304，209，43.
庚炔衍生物中間體制備如下
在-78℃、通氮條件下，攪拌14.0mg萘酚衍生物(41.3μmol)和200μl 2，6-二甲基吡啶的200μl無水二氯甲烷溶液中，加入220μl三氟甲烷磺酸酐溶液(166μmol，0.74M二氯甲烷溶液)。30分鐘后，在-78℃下將反應混合物倒入5mL 1N HCl中，用30mL乙醚提取。有機相用鹽水洗滌，MgSO4干燥。濃縮和TLC純化得到相應的三氟化合物(triflate)(13.6mg，70％)；1HNMR(CDCl3)δ8.14(m，1H)，8.01(m，1H)，7.71(m，2H)，7.46(q，2H，J＝8.1Hz)，4.99(ddd，1H，J＝5.7，9.3，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.4，8.4Hz)，4.16(t，1H，J＝9.0Hz)，3.55(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.4Hz)，1.79(s，3H，Me)，1.60(s，3H，Me)，1.26(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.79(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；MS m/z 471(M+)，456，344，211(100％).
在通氬條件下，向5.6mg triflate，1mg PdCl2(PPh3)2的100μl Et3N，和100μl DMF的混合物中，加入20μl的1-庚炔和0.5mg的CuI。得到的溶液在50℃下攪拌過夜，然后在20mL乙醚和5mL水中分配。濃縮后，經TLC純化后得到產品為庚炔衍生物(3.0mg，61％)；1HNMR(CDCl3)δ8.42(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(m，3H)，7.42(d，2H，J＝7.5Hz)，5.00(ddd，1H，J＝5.7，9.0，14.7Hz)，4.22(dd，1H，J＝5.7，8.7Hz)，4.16(t，1H，J＝9.3Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)，3.24(dd，1H，J＝3.6，8.7Hz)，2.57(t，2H，J＝7.2Hz)，1.78(s，3H，Me)，1.70(t，2H，J＝7.5Hz)，1.60(s，3H，Me)，1.30-1.55(m，5H)，0.96(t，3H，J＝6.9，Me)，0.84(d，3H，J＝6.9Hz，Me)，0.77(d，3H，J＝6.9Hz，Me)；13C NMR(CDCl3)δ171.22，133.70，132.43，131.86，129.24，127.50，127.00，126.60，123.19，123.07，121.92，96.33，91.55，78.22，69.68，62.32，59.49，46.18，31.22，28.57，27.09，26.85，23.78，22.26，29.72，28.61，14.04；MS m/z 417(M+，35.5％)，290(100％)，84，43.實施例7(3R，4s，5s)-3-異丙基-4-(7，7二甲基-4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(15a)14a的化合物在標準條件下通過四丁基銨氟化物處理，除去TBS保護基團，得到相應的主要醇。在類似于實施例1步驟e描述的條件下進行氫化，得到相應的異丙基化合物。其在標準條件下通過三氟乙酸處理，得到15a化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，6.24(br.s，1H)，3.69，3.59(br，AB q，2H，J＝10.8)，3.43(br t，1H，J＝8.7Hz)，2.75(dd，1H，J＝3.6，10.2Hz)，2.63-2.50(m，6H)，2.18(m，1H)，2.05(br s，1H)，1.77(m，2H)，1.60(br s，1H)，1.52(t，2H，J＝6.9Hz)，1.43-1.25(m，10H)，0.99(s，9H)，0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，0.36(d，3H，J=7.2Hz)，；MSm/z 471(M+)．中間體14a化合物制備如下a.化合物12(圖3，其中R”和R分別為甲基)的制備采用類似實施例1步驟a-c中描述的方法，只是4-溴苯基格利雅試劑改為格利雅試劑。
b.化合物12(260mg)和溶于8mL甲醇的40mg 10％Pd/C進行氫化，直到TLC檢測不到(大約2小時)。反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮后得到化合物13(圖3，其中R”和R分別為甲基)。
c.步驟b的(50mg)醇類化合物和溶于200μl嘧啶中的50μl壬酰氯進行酰化。柱色譜純化得到無色油狀14a化合物(93％)；[α]D＝-72.7°(c＝1.33 in CHCl3)；IR1759，1731，1709，1659cm-1；1HNMR(CDCl3)d6.87(d，1H，J＝7.8Hz)，6.75(d，1H，J＝7.8Hz)，4.13(br s，1H)，3.82(m，2H)，3.75(t，1H，J＝3.0Hz)，2.63-2.46(m，6H)，2.31(s，3H)，1.76(m，2H)，1.57(s，3H)，1.54(m，2H)，1.51(s，9H)，1.43-1.25(m，10H)，1.02，1.00(2s，3H each)，0.88(br s，12H)，0.68，0.15(d，3H)(2s，3H each)．實施例8(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(15b)采用類似于實施例7描述的方法，將化合物14b轉化為15b1HNMR(CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.08(br.s，1H)，3.73(br d，1H，J＝11.1Hz)，3.61(m，1H)，3.45(m，2H)，2.76(m，3H)，2.56(m，4H)，2.18(m，1H)，1.96-1.68(m，7H)，1.50-1.26(m，10H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.89(t，1H，J＝6.9Hz)，0.79(d，1H，J＝6.9Hz)，；MS m/z 443(M+)，303(M+-壬?；?.
中間體14b化合物制備如下a.化合物12(圖3，其中R”和R分別為甲基)的制備采用類似實施例1步驟a-c中描述的方法，只是4-溴苯基格利雅試劑改為格利雅試劑。
b.化合物12(260mg)和溶于8mL甲醇的40mg 10％Pd/C進行氫化，直到TLC檢測不到(大約2小時)。反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮后得到化合物13(圖3，其中R”和R分別為甲基)。
c.步驟b的(50mg)醇類化合物和溶于200μl嘧啶中的50μl壬酰氯進行?；?。柱色譜純化得到14b化合物(93％).實施例9(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-己酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(15b)采用類似于實施例7描述的方法，將化合物14c轉化為15c；1HNMR(CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，6.09(br.s，1H)，3.73(br d，1H，J＝11.1Hz)，3.61(dt，1H，J＝3.3Hz(d)，6.9(t))，3.45(br t，2H，J＝7.5Hz)，2.76(m，3H)，2.58(m，4H)，2.18(m，1H)，1.96-1.68(m，7H)，1.50-1.32(m，4H)，1.00(d，3H，J＝6.9Hz)，0.95(t，1H，J＝7.2Hz)，0.80(d，1H，J＝6.9Hz)，；MS m/z 401(M+)，303(M+-己?；?.
中間體化合物14c的制備按照類似實施例8步驟c中描述的條件，通過將實施例8步驟b制備的化合物和己酰氯?；?。實施例10(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(7-螺環(huán)丙基-4-壬酰氧基-5，6，7，8-四氫萘-1-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(15d)采用類似于實施例7描述的方法，將化合物14d轉化為15d；1HNMR(CDCl3)δ7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.09(br.s，1H)，3.67(br d，1H，J＝11.7Hz)，3.58(m，1H)，3.43-3.28(m，2H)，2.76-2.62(m，4H)，2.56(m，3H)，2.16(m，1H)，1.88(br s，1H)，1.75(m，2H)，1.60-1.24(m，10H)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(t，1H，J＝6.6Hz)，0.75(d，1H，J＝6.9Hz)，0.42(d，4H，J＝9.3Hz)；MS m/z 469(M+)，329(M+-壬?；?.
中間體14d化合物制備如下a.化合物12(圖3，其中R”和R和它們連接的碳形成螺環(huán)丙基)的制備采用類似實施例1步驟a-c中描述的方法，只是4-溴苯基格利雅試劑改為格利雅試劑。
b.化合物12(圖3，其中R”和R和它們連接的碳形成螺環(huán)丙基；260mg)和溶于8mL甲醇的40mg 10％Pd/C進行氫化，直到TLC檢測不到(大約2小時)。反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮后得到化合物13(圖3，其中R”和R和它們連接的碳形成螺環(huán)丙基)。
c.步驟b的(50mg)醇類化合物和溶于200μl嘧啶中的50μl壬酰氯進行酰化。柱色譜純化得到無色油狀的14d化合物。實施例11(3R，4S，5S)-3-(2-乙基丁-1-基)-4-(3-苯基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(15d)按照類似實施例1和其各步驟中描述的合成順序，只是4-溴苯基格利雅試劑改為戊烷基格利雅試劑，步驟b中使用的丙酮改為2-乙基丁醛，制得標題化合物。[α]D＝+37.7°(c＝0.57 in CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ7.01(s，1H)，3.80(br s，1H)，3.63(d，1H，J＝8.1Hz)，3.40(m，2H)，2.22(m，1H)，1.86(dd，1H，J＝3.3，4.5Hz)，1.65(m，1H)，1.48-1.10(m，11H)，0.95-0.83(m，12H).
所有的出版物、專利和專利文件引入本文作為參考。參照各種具體的和優(yōu)選的實施方案和技術已對本發(fā)明進行了描述。然而應理解在本發(fā)明精神和范圍內，可以進行一些改變和調整。
權利要求
1.式I的化合物或它們藥學上可接受的鹽
其中R1和R2分別獨立地是(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C15)烯基，雜芳基(C2-C15)烯基，芳基(C2-C15)炔基，雜芳基(C2-C15)炔基，芳基(C1-C15)烷氧基，雜芳基(C1-C15)烷氧基，芳基(C1-C15)烷酰基，雜芳基(C1-C15)烷?；蓟?C1-C15)烷酰氧基或雜芳基(C1-C15)烷酰氧基；其中R1或R2可以被1個或更多獨立地選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1或R2的任意一個芳基或雜芳基可任選地通過二價(C2-C7)烷烯基鏈在非芳環(huán)碳上取代，形成(C3-C8)螺環(huán)烷基；每個Ra可獨立為氫或(C1-C6)烷基；每個Rb和Rc可獨立為氫或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它們連接的氮一起形成5-6元雜環(huán)；和每個Re和Rf可獨立為氫或(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷?；交?，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它們連接的氮一起形成5-6元雜環(huán)。
2.權利要求1的化合物，其中R1為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基；其中R1可任選地被1個或更多獨立選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
3.權利要求1的化合物，其中R1為芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，雜芳基(C2-C6)烯基，芳基(C2-C6)炔基，雜芳基(C2-C6)炔基；其中R1的任何芳基或雜芳基任選地被1個或更多獨立選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf；其中R1的任意芳基或雜芳基任選地通過二價(C2-C7)烷烯基鏈在非芳環(huán)碳上取代，形成(C3-C8)螺環(huán)烷基。
4.權利要求1的化合物，其中R1為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基任選地被1個或更多獨立選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C6)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C1-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，O C(＝O)ORa，OC(＝O)NRbRc，和NReRf。
5.權利要求1的化合物，其中R1為苯基或萘基，其中所述的苯基或萘基被(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，或(C1-C15)烷酰氧基取代，還可任選地被1或2個鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf取代。
6.權利要求1的化合物，其中R1為被(C7-C10)烷基，(C7-C10)烯基，(C7-C10)炔基，(C7-C10)烷氧基，(C7-C10)烷?；?C7-C10)烷酰氧基取代的苯基。
7.權利要求6的化合物，其中苯基在4位取代。
8.權利要求1的化合物，其中R1為被1個或更多的(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?C1-C15)烷酰氧基任選取代的萘基。
9.權利要求1的化合物，其中R1為被1個或更多的(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基或(C1-C15)烷酰氧基任選取代的5，6，7，8-四氫萘基，其5，6，7，或8位可以被二價(C2-C7)烷烯基鏈任選取代，形成(C3-C8)螺環(huán)烷基。
10.權利要求1的化合物，其中R2為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷酰基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1個或更多的獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷?；?，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
11.權利要求1的化合物，其中R2為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，或(C2-C15)炔基。
12.權利要求1的化合物，其中R2為異丙基。
13.權利要求1的化合物或它們藥學上可接受的鹽，其中R1為芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，雜芳基(C1-C6)烷基，芳基(C2-C6)烯基，或雜芳基(C2-C6)烯基；R2為(C1-C10)烷基，(C2-C10)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷酰基，或(C1-C10)烷酰氧基，芳基，雜芳基，芳基(C1-C6)烷基，或雜芳基(C1-C6)烷基；其中R1或R2任選地被1，2，或3個獨立選自下組的取代基取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C1-C10)烷氧基，(C1-C10)烷?；?C2-C10)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，或NReRf；Ra為氫或(C1-C6)烷基；Rb和Rc分別獨立地是氫或(C1-C10)烷基；或Rb和Rc同它們連接的氮形成5-6元雜環(huán)；Re和Rf為分別獨立地是氫，(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷酰基，苯基，苯甲基，或苯乙基；或Re和Rf同它們連接的氮形成5-6元雜環(huán)。
14.權利要求1的化合物或它們的藥學上可接受的鹽，其中R1為芳基，其中所述的芳基可以被1個或更多的獨立地選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C15)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，(C1-C15)烷?；?，(C1-C15)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，OC(＝O)ORa，O C(＝O)NRbRc，和NReRf；R2為(C1-C15)烷基，(C2-C15)烯基，(C2-C15)炔基，(C1-C15)烷氧基，或(C1-C15)烷酰氧基；其中所述的R2可以被1個或更多的獨立選自下組的取代基任選取代鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷酰基，(C2-C6)烷酰氧基，C(＝O)ORa，C(＝O)NRbRc，和NReRf。
15.化合物(3R，4S，5S)-3-異丙基-4-(4-壬酰氧萘-1-基)-5-(羥甲基)吡咯烷-2-酮；或它們藥學上可接受的鹽。
16.一種藥物組合物，含有權利要求1-15任意一項的化合物和與其混合的藥學上可接受載體。
17.用于藥物治療的權利要求1-15任意一項的化合物。
18.權利要求17的化合物，其中藥物治療是對癌癥的治療。
19.權利要求1-15任意一項的化合物在生產治療癌癥的藥物中的應用。
全文摘要
式Ⅰ的化合物,其中R
文檔編號A61P43/00GK1271341SQ98808698
公開日2000年10月25日 申請日期1998年9月8日 優(yōu)先權日1997年9月8日
發(fā)明者阿蘭·P·科齊克斯基, 王少萌, 喬利新 申請人:喬治敦大學