專利名稱：治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法和成分的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及治療人體中與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法和成分。更進(jìn)一步而言，本發(fā)明涉及使用一種紫杉烷類成分治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法。
本發(fā)明的背景有關(guān)卡波西肉瘤(KS)的描述始見于1872年，開始時(shí)，它被描述為一種主要發(fā)生在地中海民族或Ashkenazi猶太人家系的老年男子中的，具有無痛性臨床過程的罕見腫瘤。這種形式的卡波西肉瘤的特征是由血管增生引起的下肢的皮膚小節(jié)。這種通常良性的皮膚小節(jié)極少給病人帶來任何問題或需要任何治療。
隨著愛滋病時(shí)代的到來，一種惡性的卡波西肉瘤在被HIV(人類免疫缺陷病毒)感染造成免疫缺陷的個(gè)體中表現(xiàn)出來。愛滋病(獲得性免疫缺陷綜合征)和HIV感染引起世界范圍的健康問題，包括卡波西肉瘤的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)的增高。在美國，1996年有17％的患有愛滋病的同性戀男子和1-5％的其他HIV感染者發(fā)生與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤。作為最常見的愛滋病相關(guān)腫瘤，對卡波西肉瘤的治療已經(jīng)成為治療愛滋病的一個(gè)重要方面。與愛滋病(獲得性免疫缺陷綜合癥)相關(guān)的卡波西肉瘤通常作為一種進(jìn)行性發(fā)展的、廣泛分布的贅生物而存在。這種卡波西肉瘤贅生物可出現(xiàn)多個(gè)病灶，從皮膚的血管內(nèi)皮或淋巴組織、粘膜表面、淋巴結(jié)到內(nèi)臟器官，包括肝臟、脾、胃腸道和肺均可受累。
在某些HIV陽性患者中，卡波西肉瘤局限在皮膚，并且可能并不需要強(qiáng)化治療。與此相對的是，其他患有進(jìn)行性發(fā)展的卡波西肉瘤的患者，其損傷一般都從點(diǎn)到面和形成結(jié)節(jié)，不斷發(fā)展，且互相融合，最終發(fā)展成霉菌樣或潰瘍樣團(tuán)塊。
許多患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的病人的開始的臨床表現(xiàn)是多器官受累。最常見的，同時(shí)也是對生命威脅最大的，是胃腸道和肺臟的受累。胃腸道損害經(jīng)常與腸道病和出血癥狀有關(guān)。肺部受累可能更是特別的惡兆，它經(jīng)常被誤認(rèn)為是在臨床醫(yī)療場所內(nèi)的機(jī)會感染。
Krown及其同事們發(fā)展起一套對患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的病人進(jìn)行統(tǒng)一分級和評估臨床試驗(yàn)結(jié)果的系統(tǒng)，它基于三個(gè)寬泛的分級標(biāo)準(zhǔn)a)腫瘤累及的范圍和程度；b)免疫狀況；c)系統(tǒng)性疾病。見Krown等人“卡波西肉瘤和獲得性免疫缺乏綜合癥一個(gè)進(jìn)行統(tǒng)一評估、應(yīng)答和分級標(biāo)準(zhǔn)的建議”。臨床腫瘤學(xué)雜志(J.Clin.Onc.)，71201(1989)。他們根據(jù)腫瘤的范圍和程度、CD4陽性細(xì)胞數(shù)、以及是否患有相關(guān)的系統(tǒng)性疾病，將患者分為良好風(fēng)險(xiǎn)和不良風(fēng)險(xiǎn)兩組。這個(gè)分級系統(tǒng)在經(jīng)過輕微調(diào)整后，已經(jīng)在回顧性分析中顯示可以預(yù)測存活性。
當(dāng)前所能提供的治療還不大可能使與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤得到治愈或長期完全緩解。在本發(fā)明出現(xiàn)以前，治療患有卡波西肉瘤的愛滋病患者的目的是緩解癥狀，使腫瘤收縮以減輕水腫，減輕器官損傷或心理壓力，并預(yù)防疾病的進(jìn)行性發(fā)展。這些治療方案包括局部療法，它對減輕局部的皮膚和粘膜損傷有用。局部療法包括放射療法、激光療法和全肺照射法。外科手術(shù)作為一種控制卡波西肉瘤的方法，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其益處很小。
使用長春花堿、博萊霉素、干擾素或TNF(腫瘤壞死因子)進(jìn)行損傷部位內(nèi)部給藥，已經(jīng)誘導(dǎo)了腫瘤的退化。其他一些試驗(yàn)性的生物調(diào)節(jié)制劑也被用來進(jìn)行損傷部位內(nèi)部給藥。這些治療通常都需要進(jìn)行多次輸注并引起局部發(fā)炎，結(jié)果可能造成潰瘍、疼痛和繼發(fā)感染。
光動(dòng)力療法也已經(jīng)被用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤。光療藥如dihematoporphyrin在給藥后要進(jìn)行激光治療。經(jīng)受過這種治療的患者在治療后不得不在大約30天內(nèi)避免接觸到直接的日光、明亮的白熾燈光或輻射熱。對患者造成的這種不便，以及需要特殊的激光設(shè)備，使得這種治療方案對于大多數(shù)卡波西肉瘤患者來說是難以推廣使用的。
雖然這些局部的治療可以暫時(shí)緩解癥狀，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤通常還需要系統(tǒng)治療。這種系統(tǒng)治療已經(jīng)從早期的單個(gè)細(xì)胞毒性藥物和抗病毒藥物的試驗(yàn)性治療發(fā)展為細(xì)胞毒性藥物和抗病毒藥物的聯(lián)合療法。在本發(fā)明出現(xiàn)以前，沒有任何一種現(xiàn)行療法，不論單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，被證明是長期有效而沒有明顯的副作用的。
有幾種細(xì)胞毒性制劑，包括長春花屬生物堿、長春新堿、蒽環(huán)化合物(anthracyclines)、鉑制劑、以及博萊霉素，已經(jīng)在高達(dá)40-50％的患者中顯示出抗腫瘤活性。聯(lián)合應(yīng)用這些制劑可以在高達(dá)85％的患者中產(chǎn)生效果，且聯(lián)合使用阿霉素、博萊霉素、長春新堿(ABV)可以在近40％的患者中引起完全的反應(yīng)。Gill等人以一種前瞻性隨機(jī)方式比較了ABV方案與單獨(dú)使用阿霉素方案，并指出聯(lián)合用藥方案可以使患者無病生存九個(gè)月，而單獨(dú)使用一種藥物則只有3.5個(gè)月。總體生存率沒有受到顯著影響。見Gill，P.S等，“與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的系統(tǒng)治療一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果”，美國醫(yī)學(xué)雜志(Am.J.Med.)，90427(1991)。
最近，紫杉烷類物質(zhì)(taxanes)，如紫杉醇(paclitaxel)，已經(jīng)表現(xiàn)出對多種腫瘤都具有抗腫瘤活性。紫杉醇是一種新型微管穩(wěn)定化抗腫瘤劑，它最初是從西部(太平洋)紫杉樹Taxus brevifolia的樹皮中分離出來的。紫杉醇通過促進(jìn)超常穩(wěn)定的微管的形成，并抑制有絲分裂和細(xì)胞增殖所需要的微管網(wǎng)絡(luò)的正常動(dòng)態(tài)重組而起作用。(見Schiff，P.B等，自然(1979)277，665；Schiff，P.B等，生物化學(xué)(1981)20，3247)。在紫杉醇存在的情況下，聚合作用所必須的微管蛋白的濃度被大大降低。微管的裝配可以在沒有GTP且溫度較低的情況下進(jìn)行。并且所形成的微管在由稀釋、鈣、低溫和抑制性藥物導(dǎo)致的解聚合作用面前表現(xiàn)得更加穩(wěn)定。紫杉醇可逆性結(jié)合于已經(jīng)聚合的微管蛋白上，并且其他微管結(jié)合藥物在紫杉醇的存在下也會結(jié)合到微管蛋白上。
一個(gè)已經(jīng)提出的關(guān)于紫杉醇作用的機(jī)制認(rèn)為紫杉醇可與多種類型有機(jī)體的微管系統(tǒng)發(fā)生相互作用。例如，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，濃度為50nM的紫杉醇通常引起微管數(shù)目的明顯增加，并伴有細(xì)胞形狀的改變和活躍分裂細(xì)胞的有絲分裂的停止。(Parness，J等，(1982)生物化學(xué)與生物物理研究通訊。105，1082)。因?yàn)殛P(guān)系到微管在細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、分泌和細(xì)胞的分裂中所起的作用，所以這種由紫杉醇誘發(fā)的微管功能的紊亂對細(xì)胞是具有決定性的影響的。
紫杉醇的其他機(jī)制也已經(jīng)被證明。紫杉醇可通過bcl-2磷酸化引起細(xì)胞凋亡，這種磷酸化作用是被cRaf-1的活化所觸發(fā)的。見M.VB1agosklonny等，(1996)腫瘤研究(Cancer Research)，56(8)1851-1854。紫杉醇也被發(fā)現(xiàn)能抑制血管生成，這是一種在卡波西肉瘤的治療中具有特殊價(jià)值的機(jī)制。見Klauber等，腫瘤研究(1997)5781-86。卡波西肉瘤的特征就是血管結(jié)構(gòu)的異常的且被強(qiáng)化的增生。
人們通過使用各種不同劑量和給藥計(jì)劃安排，在為數(shù)甚多的臨床試驗(yàn)中，研究了紫杉醇對抗各種各樣的腫瘤的效果。也觀察到服用紫杉醇所造成的嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。然而現(xiàn)已證明過敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度受紫杉醇的注入速率和皮質(zhì)類固醇及抗組胺藥的前驅(qū)給藥的影響。(Weiss，R.B等，(1990)臨床腫瘤學(xué)雜志，8，1263)。隨后，紫杉醇在美國和其他國家被批準(zhǔn)用于對卵巢癌和乳腺癌的二線治療?，F(xiàn)已表明用紫杉醇進(jìn)行腫瘤治療的成功率非常依賴于劑量和給藥方案。
與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤先前已經(jīng)被用紫杉醇進(jìn)行了成功的治療。這些患者都沒有接受病毒蛋白抑制劑的同步治療。Saville等人在二期研究中使用Taxol(紫杉醇的Bristol-Meyers Squibb制劑)，劑量為135mg/m2，每21天進(jìn)行一次3小時(shí)的靜脈內(nèi)給藥，證明該藥在患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者中的反應(yīng)率為65％(13/20患者)。根據(jù)所使用的經(jīng)過修改的Krown方法，這13名患者被定為具有部分反應(yīng)。見Saville等，“使用紫杉醇(Taxol)治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤”，柳葉刀雜志，34626-28，1995。五位具有肺部受累的患者都有反應(yīng)。中性白細(xì)胞減少癥是最常見的劑量限制性毒性。紫杉醇的一些新的毒性也被觀察到，包括發(fā)燒、皮疹和嗜曙紅細(xì)胞增多。
在另一項(xiàng)研究中，Gill等人在二期研究中使用紫杉醇，劑量為100mg/m2，給藥時(shí)間為3小時(shí)，每14天進(jìn)行一次，治療患有晚期的或頑固性的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者，他們報(bào)告的反應(yīng)率為59％(16/27)。受評估的患者中仍有41％(11/27)的病情無改變。20個(gè)患者中的19人的淋巴水腫癥狀有改善。37％的患者經(jīng)歷了3-4級的中性白細(xì)胞減少癥。見Gill，P.S等提交給1995年12月1-5日召開的1995年ASH年會的報(bào)告，和Gill，P.S等，紫杉醇治療復(fù)發(fā)性或頑固性晚期的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，ASCO，1996年5月。
象其他化學(xué)治療制劑一樣，紫杉醇也被發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生了抗藥性。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抗藥性是腫瘤細(xì)胞對化學(xué)治療制劑的一種常見的反應(yīng)。在體外已經(jīng)確定出兩種對紫杉醇產(chǎn)生抵抗的機(jī)制。在一類細(xì)胞中，抵抗作用是由于藥物的流出，它是細(xì)胞膜上P-糖蛋白水平的提高引起藥物流出增加的結(jié)果。(Gupta，R.S.(1985)癌癥治療報(bào)告(Cancer Treat.Rep.)，69，515)。這些細(xì)胞也對長春花屬生物堿、阿霉素、以及其他天然產(chǎn)物具有抵抗作用，并且隨著鈣通道阻滯劑如異博定的使用而具有可逆性。(Racker，E等，(1986)癌癥治療報(bào)告，70，275)。在其他對紫杉醇產(chǎn)生抵抗的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的抵抗機(jī)制牽涉到α或β微管蛋白亞單位的突變(Schibler，M.J.等，(1986)細(xì)胞生物學(xué)雜志(J.Cell Biol.)，102，1522)。
治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤時(shí)的一個(gè)附加的考慮是患者正在進(jìn)行的對HIV感染的治療。雖然首先使用AZT(疊氮胸苷)治療HIV感染的療法是有效的，但現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多患者不能長期耐受AZT或AZT對他們的疾病的發(fā)展僅有很小的抑制作用。聯(lián)合療法，包括AZT與其他核苷類似物如ddI或ddC聯(lián)合使用，已經(jīng)顯示出在解決單獨(dú)服用AZT所造成的相關(guān)問題方面多少有些效果。聯(lián)合治療中也包括使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如lamivudine、nevirapine和stavudine。
最近的一個(gè)很有希望的對愛滋病/HIV的治療方法是服用病毒蛋白酶抑制劑以阻斷病毒本身的復(fù)制。這種病毒蛋白酶抑制劑的一個(gè)例子是NorvirTM，它是Abbrott研究室的一個(gè)產(chǎn)品，通常被稱為ritonavir。其他已知的蛋白酶抑制劑包括indinavir、nelfinavir和saquinavir。ritonavir是HIV-1和HIV-2蛋白酶的肽模擬物抑制劑。它抑制HIV蛋白酶，從而使得該酶不能對gag-pol多肽前體進(jìn)行加工，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的非感染性HIV顆粒。象其他愛滋病療法一樣，抗ritonavir的HIV-1病毒已經(jīng)在體外被發(fā)現(xiàn)。
目前，當(dāng)治療方案被批準(zhǔn)時(shí)，ritonavir是可以與核苷類似物聯(lián)合使用或作為單一療法使用以治療HIV感染的。而ritonavir與某些其他治療性制劑聯(lián)合使用是被禁忌的，因?yàn)閞itonavir可以改變許多其他藥物的藥動(dòng)學(xué)。ritonavir是由細(xì)胞色素p450酶代謝的，并因此可以抑制其他藥物的代謝。含有ritonavir的療法可以使許多藥物的血漿濃度極大升高，這些藥物包括芐普地爾、安非他酮、吡羅昔康、西沙必利、奎尼丁和利福布丁。蛋白酶抑制劑與鎮(zhèn)靜劑如阿普唑侖、安定、唑吡呾聯(lián)合使用可能造成鎮(zhèn)靜過度和呼吸困難，因此禁止一起服用?；瘜W(xué)治療制劑與蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)必須進(jìn)行密切監(jiān)視，因?yàn)榭赡軙l(fā)生血藥濃度-時(shí)間曲線極大增高的現(xiàn)象，血藥濃度-時(shí)間曲線是一種度量藥物顯示量的方法。這類化學(xué)治療制劑包括紫杉醇?？梢詤⒁奛orvir或其他蛋白酶抑制劑包裝內(nèi)的說明書，以了解這些聯(lián)合使用時(shí)需要注意或禁忌使用的制劑的全部名單。
蛋白酶抑制劑并不能治愈HIV感染，因而愛滋病患者的那些與HIV相關(guān)的病變，包括卡波西肉瘤，將繼續(xù)成為一個(gè)非常受關(guān)注的健康問題。隨著蛋白酶抑制劑用于治療愛滋病的時(shí)代的來臨，人們對于愛滋病和與之相關(guān)的并發(fā)癥的治療，如卡波西肉瘤的治療又開始抱有新的希望。因此，現(xiàn)在所需要的是可以用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的新方法和新成分，這種新方法和新成分是可以被用于那些正在接受新的抗愛滋病病毒療法治療的患者的，如可以給那些使用病毒蛋白酶抑制劑進(jìn)行治療的患者使用。特別是需要可用于治療那些患有頑固性的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者的方法和成分，而接受該方法和成分治療的患者又可以同時(shí)正在進(jìn)行病毒蛋白酶抑制劑的抗HIV治療。而且，在本發(fā)明出現(xiàn)之前，還沒有人能夠給出一個(gè)有效的治療方案，用以治療那些正在接受病毒蛋白酶抑制劑治療的、患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者，并達(dá)到這樣的目的，即使卡波西肉瘤的生長長期處于停滯狀態(tài)，同時(shí)也使與之相關(guān)的疼痛或器官受累問題得到緩解。
同樣也需要可用于治療些使用脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物療法失敗患者的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法和成分。因此，我們需要這樣一些治療方法和成分，它們可以被用于治療頑固性或具有抗性的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，并且它們在與其他抗HIV療法如病毒蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)是安全和有效的。并且，在這種療法中使用常有效的輸注治療方案應(yīng)該是有益的。另外，這些方法和成分也要便于給藥。除了輸注方法，一種簡單有效的治療方法就是經(jīng)口服給藥。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療與HIV(人類免疫缺陷病毒)感染或愛滋病(獲得性免疫缺乏綜合征)相關(guān)的卡波西肉瘤的方法和成分。特別需要指出的是，對于那些正在接受抗HIV感染治療的患者來說，包括使用蛋白酶抑制劑在內(nèi)的患者，這些方法和成分也是有效的。同樣，對于那些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，并經(jīng)脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物療法治療卡波西肉瘤失敗的患者來說，本發(fā)明的方法和成分也是有效的。這些成分給藥都很容易，并且可以提供不同的劑量類型，這些劑型都是安全的，產(chǎn)生的副作用也是容易控制的。
本發(fā)明包括治療卡波西肉瘤的方法和成分。這些方法和成分包括使用紫杉烷類藥物如紫杉醇，進(jìn)行初始誘導(dǎo)治療和長期維持治療。一個(gè)這樣的初始誘導(dǎo)治療方法包括每次輸注時(shí)間至少大約3小時(shí)，每兩周輸注一次，共進(jìn)行大約10個(gè)治療周期。長期維持治療方法對于維持臨床水平的腫瘤反應(yīng)和穩(wěn)定病情是很有效的。這種長期治療計(jì)劃可以增強(qiáng)紫杉烷類藥物如紫杉醇的活性。因而本發(fā)明的長期維持方法的優(yōu)選具體方案是通過每次3小時(shí)的輸注療法，給患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者注入紫杉烷類藥物如紫杉醇，每2到4周進(jìn)行一次治療，共進(jìn)行10個(gè)周期以上的治療，從而有效地治療卡波西肉瘤并緩解與卡波西肉瘤相關(guān)的癥狀。
本發(fā)明也包括治療卡波西肉瘤的成分，包括紫杉醇，它被用來治療那些HIV感染者，而這些感染者同時(shí)正在使用病毒蛋白酶抑制劑，或其他經(jīng)肝臟代謝的新型治療藥物治療病毒感染。這些患者可能是先前使用過脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物治療卡波西肉瘤但失敗的那些人，也可能是未經(jīng)上述治療的人。這種成分可以給那些正在接受病毒蛋白酶抑制劑治療的、患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者使用，使用劑量為紫杉醇用量大約從20mg/m2到200mg/m2，更合適的劑量是50mg/m2到150mg/m2，最合適的劑量是100mg/m2，劑量水平取決于紫杉醇對患者的功效和毒性。
本發(fā)明同樣包括用紫杉烷類藥物治療腫瘤的成分和方法。這些成分和方法可以使用各種不同的給藥途徑治療腫瘤。根據(jù)本發(fā)明，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤被發(fā)現(xiàn)是一種可以通過使用紫杉烷類藥物成分進(jìn)行治療的腫瘤，而其他類型的腫瘤也是可以使用本發(fā)明的成分和方法進(jìn)行治療的。
與之相應(yīng)，本發(fā)明的目的之一是提供一種用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的成分和方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包括紫杉烷類藥物在內(nèi)的，用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法，它包括使用至少10個(gè)以上周期的紫杉烷類藥物療法對該腫瘤進(jìn)行長期治療。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供對這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者進(jìn)行治療的方法，這些患者的腫瘤呈進(jìn)行性發(fā)展，或是那些經(jīng)過其他化學(xué)療法治療，病情仍不見緩解者。
本發(fā)明也還有一個(gè)目的是提供對這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者進(jìn)行治療的方法，這些患者在使用脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物療法時(shí)是不起反應(yīng)的。
本發(fā)明進(jìn)而還有一個(gè)目的是提供對這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者進(jìn)行治療的方法和成分，這些患者正在使用病毒蛋白酶抑制劑進(jìn)行抗病毒感染的治療。
本發(fā)明的目的之一是提供對這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者進(jìn)行治療的方法和成分，這些患者正在使用核苷或其他抗病毒成分進(jìn)行抗病毒感染治療。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于紫杉醇治療的方法和成分，這些方法和成分可以降低或緩解那些被HIV感染的患有的與愛滋病相關(guān)卡波西肉瘤的癥狀。
本發(fā)明還有一個(gè)進(jìn)一步的目的是提供對這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者進(jìn)行治療的方法和成分，這些患者正在接受抗病毒感染的聯(lián)合療法治療，因而正在同時(shí)服用包括病毒蛋白酶抑制劑和核苷類似物或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在內(nèi)的藥物。
本發(fā)明的這些目的和其他一些目的、特征及優(yōu)點(diǎn)，將在閱讀下列關(guān)于本發(fā)明公開的具體實(shí)施方案和附加權(quán)利要求的詳細(xì)描述后，得到清晰的展示。詳細(xì)描述本發(fā)明包括治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的成分和方法。本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案是使用紫杉烷類藥物，如紫杉醇或taxotere，經(jīng)過至少10個(gè)周期的長期治療程序，對那些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、并且也正在接受抗病毒治療如使用病毒蛋白酶抑制劑進(jìn)行抗病毒治療的患者進(jìn)行治療。本發(fā)明也包括對患者的短期治療程序。有些患者正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的治療，該療法是被某些政府機(jī)構(gòu)認(rèn)可的，例如象那些被美國政府健康與人類服務(wù)部提供的指南所推薦的療法。本發(fā)明也考慮到用于正在接受這種治療的上述患者的治療方法和成分。本發(fā)明同樣也包括有對那些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、并且使用過脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物療法治療卡波西肉瘤失敗的患者的治療方案。在此用到的紫杉烷療法包括使用紫杉醇(Taxol)和Taxotere、(docetaxel)的療法或紫杉烷類藥物的聯(lián)合療法，在本文中使用紫杉醇的地方也可以用其他紫杉烷類藥物替換。
現(xiàn)在知道一個(gè)已經(jīng)被提出的關(guān)于紫杉醇的作用機(jī)制是紫杉醇可以與許多類型的有機(jī)體的微管系統(tǒng)發(fā)生相互作用。紫杉醇活性的其他機(jī)制包括通過cRaf-1的活化而觸發(fā)，導(dǎo)致bcl-2的磷酸化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，以及抑制血管生成。盡管不希望受到任何理論的限制，我們還是假定與誘導(dǎo)微管分解所需要的紫杉醇量相比，后兩個(gè)活性機(jī)制更可能是由較低的紫杉醇血漿濃度所完成。因此，在較低血漿濃度的情況下使用紫杉醇治療疾病或病變的治療方法也許是可行的，這種治療方法在此之前是未知的。
本發(fā)明也包括治療這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者的方法和成分，這些患者對先前用過的系統(tǒng)性化學(xué)療法已經(jīng)沒有反應(yīng)或已經(jīng)無法耐受。這類系統(tǒng)性化學(xué)療法包括但并不僅限于使用Doxil或DaunoXome的療法。Doxil是一種被許可用于治療那些先前的化學(xué)療法已經(jīng)失敗的患者的治療方法，而DaunoXome則不是。這些藥物被寬泛地歸于脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物類。因此，本發(fā)明所考慮的治療方法和成分中也包括用紫杉醇療法治療那些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、并經(jīng)過至少一種系統(tǒng)性化學(xué)療法治療失敗的患者。
本發(fā)明的一個(gè)方面的內(nèi)容是提供紫杉醇成分和治療方法，它們等同于、并補(bǔ)充于治療HIV患者的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，后者屬于政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的療法，例如象美國健康與人類服務(wù)部提供的指南中。這類指南的例子是1997版的“NIH(美國國立衛(wèi)生研究院)專題小組對HIV感染療法的定義原則的報(bào)告”和“在HIV感染的成人和青少年中使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒制劑的指南”。這些指南均在聯(lián)邦注冊局公布過，并且可以從國家愛滋病數(shù)據(jù)交換所(http//www.cdcnac.org)和HIV/愛滋病治療信息服務(wù)處(http//www.hivatis.org)得到這些指南，也可以從http//www.nih.gov/pr/jun’97，niaid-19 htm處得到這些指南。在此這些文件整個(gè)引入。文件的最終形式在“疾病控制和預(yù)防中心發(fā)病率和死亡率每周報(bào)告”上出版。
這些指南推薦使用三種藥物進(jìn)行起始治療，并在有指征表明治療失敗時(shí)，例如血中的HIV水平升高的時(shí)候，改變其中至少兩種藥物。僅使用兩種藥物進(jìn)行治療一般認(rèn)為不是最理想的，僅用一種藥物治療則不被推薦使用。然而，疊氮胸苷(AZT)的單一藥物療法被推薦作為預(yù)防用藥方案，為了預(yù)防HIV被傳染給嬰兒，應(yīng)該給被HIV感染又相對健康的妊娠婦女使用該療法。
這些指南建議所有被1993年CDC(疾病控制中心)分類系統(tǒng)定義為患有愛滋病的人，或具有HIV感染癥狀的人，都應(yīng)該被列為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的適用對象，而不必考慮病毒的負(fù)荷量。那些CD+4細(xì)胞計(jì)數(shù)小于500，或HIV RNA水平大于10,000個(gè)拷貝(bDNA實(shí)驗(yàn)法)或大于20,000個(gè)拷貝(RT-PCR法)的無癥狀患者也應(yīng)該給予治療。然而，某些其他方面的因素，例如藥物的毒性、患者開始治療的自愿性以及治療中的依從性，都將會影響對治療方法的推薦力度。
一個(gè)被這些指南建議的用藥方案是這樣治療HIV感染者的，即把兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制劑共用，以達(dá)到對病毒的最大程度的抑制。另一個(gè)建議的供替代的用藥方案是用nevirapine代替蛋白酶抑制劑。對于HIV急性感染，兩種核苷類抑制劑和一種蛋白酶抑制劑的聯(lián)合療法被推薦使用。如果抗病毒治療需要被停止較長一段時(shí)間，建議最好把所有的抗病毒藥都停用，而不是繼續(xù)使用一、兩種藥進(jìn)行治療，以使助長抗性病毒株的潛勢降至最小。
在鑒于某種治療方案已經(jīng)失敗而需要改變治療方案時(shí)，建議考慮某些因素。這些因素包括區(qū)分藥物治療失敗與藥物毒性。如果是藥物毒性的原因則需要用一種不同的藥物替換被懷疑引起毒性的制劑，而如果是藥物治療失敗，則至少要改換兩種藥物。
本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方案包括對患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者進(jìn)行治療的方案，使用的藥物劑量為紫杉烷類藥物用量大約從20mg/m2到200mg/m2，更合適的劑量是50mg/m2到150mg/m2，最合適的劑量是100mg/m2，劑量水平取決于紫杉醇對患者的功效和毒性。在本發(fā)明中，已經(jīng)考慮到治療的劑量可能會有所改變，特別是在從起始誘導(dǎo)期劑量轉(zhuǎn)到長期維持期劑量時(shí)。服藥的優(yōu)選具體方案是起始誘導(dǎo)期劑量為紫杉烷類藥物用量大約100mg/m2，和維持劑量20mg/m2到80mg/m2，更合適的劑量是25到50mg/m2。
這類方法的輸注程序包括每次輸注時(shí)間持續(xù)至少3小時(shí)，每兩周輸注一次，共進(jìn)行10個(gè)以上周期的治療。在此使用的“周期”的意思是用一種紫杉烷類藥物進(jìn)行一次輸注治療。在優(yōu)選的具體方案中，一個(gè)周期等于2到4周的時(shí)間段。
在本發(fā)明中，在100mg/m2以下這個(gè)劑量范圍內(nèi)的紫杉烷類藥物的給藥問題也被充分考慮過。使用低于100mg/m2的紫杉烷類藥物，對不能耐受100mg/m2劑量的患者進(jìn)行治療的方案給這些患者帶來了成功的治療結(jié)果。另外，本發(fā)明在使用紫杉烷類藥物成分的間隔時(shí)間長度方面是沒有限制的。周期的間隔時(shí)間，就是兩次使用紫杉烷類藥物的間隔時(shí)間可以少于10天，或大于14天，例如最短30天。紫杉烷類藥物的給藥間隔時(shí)間長度可以取決于患者的免疫狀態(tài)或其他醫(yī)學(xué)原因。這些原因都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。這些原因并不對本發(fā)明的實(shí)施給予限制。
包括在本發(fā)明中的藥物成分有紫杉烷類藥物，其中更優(yōu)選的是紫杉醇或者taxotere，其中最優(yōu)選的是紫杉醇。這些藥物成分也包括紫杉烷類藥物的混合物。在其最佳具體方案中，本發(fā)明包括這樣治療患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者的方法和成分，即給患者靜脈輸注紫杉醇，輸注時(shí)間為3小時(shí)，劑量為100mg/m2，每14天輸注一次；這些患者同時(shí)接受病毒蛋白酶抑制劑的抗病毒治療。另一個(gè)優(yōu)選的具體方案包括口服的紫杉醇成分和治療方法，它可以對那些正在接受病毒蛋白酶抑制劑進(jìn)行抗病毒治療的患者提供與靜脈輸注相似的治療。在其它優(yōu)選具體方案中，本發(fā)明包括這樣治療一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者的方法和成分，即給患者靜脈輸注紫杉醇，輸注時(shí)間為3小時(shí)，劑量為100mg/m2，每14天輸注一次；而這些患者都是經(jīng)過系統(tǒng)性化學(xué)療法治療失敗的患者。另一個(gè)優(yōu)選的具體方案包括口服的紫杉醇成分和治療方法，它可以對那些以前使用過系統(tǒng)性化學(xué)療法治療失敗的患者提供與靜脈輸注療法相似的治療。本發(fā)明的優(yōu)選具體方案包括使用紫杉醇進(jìn)行治療，通過任何可利用的方式給藥，并可以給這樣一些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤患者使用，他們是那些以前使用過系統(tǒng)性化學(xué)療法治療失敗，以及目前正在接受抗病毒療法治療的患者，而這類抗病毒療法有例如被美國健康與人類服務(wù)部推薦的療法，以及包括蛋白酶抑制劑療法在內(nèi)的療法。
在此使用的紫杉酵(USAN一般命名)是5β，20-環(huán)氧基-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉(tax)-11-烯-9-酮4，10-乙酸酯2-苯甲酸酯12-(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸酯。
接受本發(fā)明治療的患者包括患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、且正在接受病毒蛋白酶抑制劑和其他抗病毒制劑進(jìn)行抗病毒治療的人。至于那些正在接受經(jīng)肝臟代謝藥物以及已知會影響共同使用藥物的藥動(dòng)學(xué)的藥物進(jìn)行抗病毒治療的愛滋病患者，本發(fā)明也考慮到了其治療。用本發(fā)明的成分和方法進(jìn)行綜合治療的方案也已被考慮。在本發(fā)明的一個(gè)具體方案中，對那些以前接受過脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物療法治療卡波西肉瘤而沒有成功的患者，本發(fā)明的方法和成分是有效的。
在此使用的卡波西肉瘤(KS)一詞，指的是與引起愛滋病(獲得性免疫缺乏綜合征)的病毒感染有關(guān)的卡波西肉瘤。在愛滋病出現(xiàn)以前，卡波西肉瘤被描述為一種罕見的腫瘤，主要發(fā)生于地中海民族或Ashkenazi猶太人家系的老年男子中。這些老人的卡波西肉瘤的特點(diǎn)是由于血管增生而產(chǎn)生的下肢皮膚結(jié)節(jié)。與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的臨床病程和患病人群則與之非常不同。與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤是一種進(jìn)行性發(fā)展的且廣泛分布的贅生物，可見于愛滋病患者身體的任何組織。與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤可以威脅生命并高度致殘。
某些細(xì)胞毒性療法已經(jīng)被用于治療這種進(jìn)行性發(fā)展的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，包括使用長春花屬生物堿，長春新堿，鉑制劑，博萊霉素和蒽環(huán)藥物。這些制劑的聯(lián)合療法，例如ABV療法，即聯(lián)合應(yīng)用阿霉素、博萊霉素和長春新堿的療法，已經(jīng)在多達(dá)40％的接受治療的患者中產(chǎn)生了反應(yīng)。使用脂質(zhì)體DaunoXome和Doxil治療晚期的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的療法正在迅速獲得認(rèn)同，因?yàn)樵摨煼ㄔ诜磻?yīng)率方面可以比得上ABV療法，而在毒性方面則有更好的表現(xiàn)。然而，對于那些使用DaunoXome和Doxil以及ABV療法失敗的患者而言，沒有什么療法可供選擇。本發(fā)明的成分和方法對于這些患者來說已經(jīng)被證明是安全和有效的。
對于大多數(shù)愛滋病治療方案而言，構(gòu)成其臨床反應(yīng)和生存率的決定因素是CD4+細(xì)胞遭受破壞的程度和機(jī)會感染的歷史。α干擾素也可以引起反應(yīng)，最常見于患者CD4+計(jì)數(shù)值大于150/mm3時(shí)，并且在它與AZT聯(lián)合使用時(shí)，有證據(jù)表明相互之間具有協(xié)同作用。見Fischl，M.A“治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的與干擾素聯(lián)合的抗病毒療法”，美國醫(yī)學(xué)雜志，902S(1991)。
對患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者的病毒感染的新療法的出現(xiàn)，會對卡波西肉瘤的可能的治療方案帶來影響。某些新的抗病毒療法，例如使用病毒蛋白酶抑制劑，會改變用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的藥物的藥動(dòng)學(xué)。病毒蛋白酶抑制劑是經(jīng)由肝臟代謝的，并因此影響到許多其他藥物的代謝。例如，紫杉醇在與一種病毒蛋白酶抑制劑ritonavir一起使用時(shí)就受到警告，因?yàn)樽仙即嫉难獫{濃度-時(shí)間曲線可能會急劇升高。其他抗病毒療法可能也會影響紫杉醇的藥動(dòng)學(xué)，因此也在本發(fā)明的考慮之中。
在許多國家，紫杉醇被注冊為用于治療經(jīng)鉑制劑預(yù)先治療的卵巢癌和抗蒽環(huán)藥物的乳腺癌的藥物，使用劑量為175mg/m2，給藥方式是3小時(shí)輸注給藥。紫杉醇的大多數(shù)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)是在I期臨床試驗(yàn)期間收集的，在此期間，該藥的給藥方式有每天一次持續(xù)一小時(shí)輸注，共輸注5天(15-30mg/m2)；持續(xù)6小時(shí)輸注(15-275mg/m2)；持續(xù)24小時(shí)輸注(100-390mg/m2)；或持續(xù)96小時(shí)輸注(120-160mg/m2)。來自于對紫杉醇的代謝所進(jìn)行的敏感測定的證據(jù)顯示，該藥的循環(huán)代謝要經(jīng)歷很長的時(shí)間。見Huizing，M.T Beijnen，J.H“紫杉醇的生物學(xué)分析和臨床藥理學(xué)”紫杉烷雜志，卷II，No.1，1996年五月。
早期的研究指出在紫杉醇的清除率不依賴于劑量和程序時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)行為呈線性化。然而在應(yīng)用其他給藥劑量和程序時(shí)，其藥動(dòng)學(xué)行為則呈非線性化。當(dāng)紫杉醇是經(jīng)輸注給藥，給藥時(shí)間為24小時(shí)時(shí)，它的藥動(dòng)學(xué)是線性的。當(dāng)紫杉醇是經(jīng)靜脈輸注給藥，給藥時(shí)間是6小時(shí)或少于6小時(shí)時(shí)，則呈現(xiàn)非線性藥動(dòng)學(xué)。當(dāng)紫杉醇是經(jīng)輸注給藥，給藥時(shí)間是3小時(shí)，劑量超過135mg/m2時(shí)，隨著劑量的提高，紫杉醇的清除率將會降低，這表明其藥動(dòng)學(xué)呈非線性飽和狀態(tài)。這種現(xiàn)象隨著最大血漿濃度值的出現(xiàn)而出現(xiàn)，最大血漿濃度值則隨著劑量的增加而呈指數(shù)增加。這些發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為與對紫杉醇的清除作用的飽和過程是一致的，該過程發(fā)生在藥物的血漿濃度超過飽和水平時(shí)。非線性藥動(dòng)學(xué)行為的發(fā)生可能具有臨床上的重要后果，因?yàn)楫?dāng)改變藥物劑量或給藥程序時(shí)，這種非線性藥動(dòng)學(xué)行為可能導(dǎo)致在藥物的顯示量方面的戲劇性變化。見Huizing，M.T和Beijnen，J.H，“紫杉醇的生物學(xué)分析和臨床藥理學(xué)”紫杉烷雜志，卷II，No.1，1996年五月。
在本發(fā)明之前，在使用紫杉烷類藥物療法和已知對紫杉烷類藥物的代謝具有影響的病毒蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用方面具有很大的不確定性，已知紫杉烷療法對給藥劑量和程序都高度敏感。因此，以前的那些關(guān)于使用紫杉醇或其他紫杉烷類藥物用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的教導(dǎo)，對于這種把病毒蛋白酶抑制劑和紫杉烷類藥物聯(lián)合使用，用來治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的療法來說，并不能起到指導(dǎo)和建議的作用。紫杉醇是曾經(jīng)被用于治療卡波西肉瘤，但直到本發(fā)明之前，還沒有對正在接受病毒蛋白酶抑制劑治療的患者的卡波西肉瘤進(jìn)行治療的方法。給那些正在接受病毒蛋白酶抑制劑如Norvir進(jìn)行抗愛滋病療法治療的、患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者，用紫杉醇進(jìn)行多周期給藥，已經(jīng)被證明是一種治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的安全和有效的方法，而這正是本發(fā)明的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。在使用100mg/m2劑量的紫杉醇進(jìn)行輸注的期間和之后獲得的紫杉醇血漿濃度水平令人驚訝地比那些使用135mg/m2劑量的紫杉醇所獲得的血漿濃度水平要低，而后者則是在已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)中所能知道的最低劑量。另外，在另兩名單獨(dú)使用紫杉醇進(jìn)行治療的患者體內(nèi)，在經(jīng)過兩周indinavir療法治療后，發(fā)現(xiàn)了令人驚訝的結(jié)果患者的血漿紫杉醇濃度在上述時(shí)間內(nèi)并未表現(xiàn)出可感知的差異。
下面的描述對于含有紫杉醇的組合物的服用具有指導(dǎo)作用。使用其他紫杉烷類藥物代替紫杉醇被認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。使用其他醫(yī)學(xué)設(shè)備例如容器和輸注設(shè)備也在本發(fā)明的考慮之內(nèi)。
紫杉醇BNP(Baker Norton藥物公司產(chǎn)品)一般是以濃縮的無菌溶液形式提供的，濃度為6mg/ml，包裝于5ml安瓿瓶中(30mg/安瓿)。每毫升無菌溶液中含有527mg聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)和49.7％(重量/體積)無水乙醇BP。安瓿內(nèi)容物在臨床使用前必須經(jīng)過稀釋。任何開過的安瓿瓶中的未被使用的部分應(yīng)當(dāng)按照被OSHA批準(zhǔn)的指導(dǎo)原則進(jìn)行處理。
盛藥的小瓶要儲存于室溫(大約25℃)或低溫(2-8℃)下。每份紫杉醇輸注液應(yīng)該在配好后24小時(shí)內(nèi)給藥。紫杉醇輸注液可能呈現(xiàn)輕微的渾濁，這是與藥物的濃度和配制后所經(jīng)歷過的時(shí)間直接相關(guān)的。配好后，紫杉醇輸注液在環(huán)境溫度(大約25℃)和正常光線條件下，在長達(dá)48小時(shí)的時(shí)間里是穩(wěn)定的。在紫杉醇輸注液配制之后可以觀察到其中有少量纖維形成(在關(guān)于LVP的USP微粒物質(zhì)試驗(yàn)所規(guī)定的可接受限度之內(nèi))。雖然微粒形成并不表明藥物效力的損失，呈現(xiàn)過分微粒形成的溶液也不應(yīng)當(dāng)被使用。管線內(nèi)過濾可能是必須進(jìn)行的，在輸注泵遠(yuǎn)端液流路徑中裝一個(gè)孔徑不大于0.22微米的親水多孔濾器(IVEX-HP管線濾器Set-SL，15″，Abbott #4525型或其同等替代物)就可以完成過濾。
由于可從聚氯乙烯(PVC)袋和靜脈管中浸取出二乙基己基鄰苯二甲酸酯(DEHP)增塑劑，紫杉醇必須在非成塑性液體容器(例如玻璃，聚烯烴或聚丙烯)內(nèi)配制。紫杉醇不允許經(jīng)由PVC材料的靜脈裝置給藥。因此，聚烯烴或聚丙烯管線裝置，例如靜脈用硝酸甘油裝置(或同等替代物)應(yīng)該被用于連接紫杉醇輸注液容器和靜注泵，然后在靜脈管線中安裝一個(gè)0.22微米濾器，然后可以直接連接到患者的中心入口裝置上。需要的話，一種聚烯烴管線延伸裝置(PolyfinTM-延伸裝置，MiniMed技術(shù)公司，#126型)可以被用于在靜注泵和患者的中心入口裝置之間提供額外的輸送距離。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，可以把紫杉醇的總劑量(如供應(yīng)3小時(shí)使用的總量)稀釋在250或500毫升5％葡萄糖注射液(USP)或0.9％氯化鈉注射液(USP)中而配制成最終輸注液，在材質(zhì)或?yàn)椴ＡА⒒驗(yàn)榫巯N、或?yàn)榫郾┑娜萜鲀?nèi)進(jìn)行配制。紫杉醇輸注液將在3個(gè)小時(shí)的時(shí)間，通過任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法而注入體內(nèi)。如果需要使用泵裝置，那么就必須使用一種聚烯烴或聚丙烯管線裝置來把藥袋/藥瓶連接到靜注泵上，繼而連接上管線濾器?；颊呖赡苡幸部赡軟]有中心入口裝置，該裝置可用來輸液。
本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案包括紫杉醇輸注液的給藥方法，即3小時(shí)連續(xù)靜脈輸注。紫杉醇輸注液可以使用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法而被輸入體內(nèi)，14天為一個(gè)周期，循環(huán)往復(fù)。另一個(gè)可采用的方法是口服紫杉烷類藥物，它不需要患者擁有靜脈入口，且提供藥動(dòng)學(xué)方面的好處，例如紫杉醇的血漿水平處于治療范圍內(nèi)。
由于可能會發(fā)生過敏反應(yīng)，在每次輸注的開始30分鐘內(nèi)，必須有一名內(nèi)科醫(yī)生隨叫隨到。同時(shí)靜脈注射用的腎上腺素、氫化可的松和苯海拉明也必須保持在隨時(shí)可用的狀態(tài)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選具體方案是治療那些患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤、經(jīng)過先前的脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物療法治療后病情仍呈進(jìn)行性發(fā)展的患者的方法。本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選具體方案是針對那些患有與愛滋病相關(guān)的頑固性卡波西肉瘤的患者，和那些正在同時(shí)接受例如病毒蛋白酶抑制劑療法這樣的抗病毒治療的患者的治療方法。
本發(fā)明將會在下列實(shí)施例中得到進(jìn)一步的說明，這些例子不應(yīng)當(dāng)被解釋為是以任何方式對本發(fā)明的范圍加以限制。相反，在讀過此處關(guān)于本發(fā)明的描述后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會清楚地理解到本發(fā)明可以通過各種不同的其他具體方案、修改方案和等價(jià)方案而得到實(shí)現(xiàn)，而不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和/或附加權(quán)利要求的范圍。
實(shí)施例I與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，在前10個(gè)周期里，每14天給藥一次。紫杉醇，即5β，20-環(huán)氧基-1，2α，4，7β，10β，13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-乙酸酯2-苯甲酸酯12-(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸酯，是以濃縮的無菌溶液形式提供的，濃度為6mg/ml，包裝于5ml安瓿瓶(30mg/安瓿)。每毫升無菌溶液中含有527mg聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)和49.7％(重量/體積)無水乙醇BP。安瓿內(nèi)容物在臨床使用前必須經(jīng)過稀釋。任何開過的安瓿瓶中的未使用的部分應(yīng)當(dāng)按照被OSHA批準(zhǔn)的指南，和/或公共機(jī)構(gòu)的政策進(jìn)行處理。盛藥的小瓶要儲存于室溫(大約25℃)或低溫(2-8℃)。每袋/瓶輸注液應(yīng)該在配好后24小時(shí)內(nèi)給藥。
紫杉醇輸注液可能呈現(xiàn)輕微的渾濁，這是與藥物的濃度和配制后經(jīng)歷過的時(shí)間直接相關(guān)的。紫杉醇輸注液(0.3-1.2mg/ml)在環(huán)境溫度(大約25℃)和正常光線條件下，在長達(dá)48小時(shí)的時(shí)間里是穩(wěn)定的。
所有接受治療的患者都患有與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤，并伴有可測量的病變，且先前都接受過至少一種化學(xué)療法的治療。這些患者患有與HIV感染相關(guān)的卡波西肉瘤的診斷是經(jīng)顯微鏡檢查證實(shí)了的，對于這一診斷，當(dāng)出現(xiàn)下列情況中的至少一種時(shí)，就意味著要進(jìn)行系統(tǒng)性治療，即多于25處皮膚粘膜(口腔或皮膚)損傷；內(nèi)臟器官受累；癥狀性淋巴水腫(疼痛)；內(nèi)科檢查所見或X-射線、CT(計(jì)算機(jī)斷層掃描)或MRI(核磁共振造影)檢測出病變?；颊叨歼M(jìn)行過至少一種系統(tǒng)性化學(xué)療法治療，但這種療法未能維持顯著的效果。損傷內(nèi)局部的化學(xué)療法并不被認(rèn)為屬于先前化學(xué)療法。
所有患者都接受每兩周一次的持續(xù)3小時(shí)的紫杉醇輸注治療，劑量為100mg/m2。下列藥物療法在輸注前進(jìn)行，以使過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降到最小10-20mg地塞米松于紫杉醇輸注前12小時(shí)和6小時(shí)各口服一次。20mg地塞米松于紫杉醇輸注前60分鐘進(jìn)行靜脈注射可以作為口服劑量給藥的替代療法。如果在第1和第2周期未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)，在以后的周期可以把靜脈注射劑量降低到8-10mg；在紫杉醇輸注開始前一小時(shí)進(jìn)行西米替丁300mg或雷尼替丁50mg靜脈注射和苯海拉明50mg靜脈注射(或口服)。
所有腫瘤反應(yīng)的分級都是通過將當(dāng)前損傷的特征(如大小，數(shù)目，外觀和受累部位)與患者的腫瘤基線評估進(jìn)行比較而得出的。如果患者具有數(shù)目眾多的皮膚損傷，那么要對5處標(biāo)志性損傷進(jìn)行腫瘤的二維測量。身體上總的皮膚損傷(多至50個(gè))在每個(gè)周期都要根據(jù)指征按照平坦的損傷和隆起的損傷的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)。
患者的反應(yīng)按照下列指標(biāo)進(jìn)行測量
完全反應(yīng)(CR)沒有任何可檢測到的病變，包括與腫瘤相關(guān)的水腫，持續(xù)時(shí)間至少4周。
部分反應(yīng)(PR)沒有新的損傷(皮膚或口腔)，沒有新受累的內(nèi)臟部位，或沒有腫瘤相關(guān)的水腫出現(xiàn)或腫瘤相關(guān)水腫沒有惡化、或沒有滲漏，并且所有原先存在的損傷在數(shù)目上減少50％或以上(這種數(shù)目上的減少必須持續(xù)至少4周)；或所有可測量的內(nèi)臟損傷的直徑的乘積減少50％并持續(xù)至少4周；或所有原有隆起性損傷的至少50％已經(jīng)完全變平坦(例如，所有原先呈小節(jié)狀或類似斑塊狀的損傷的50％變成了斑點(diǎn))；或5個(gè)標(biāo)志性損傷的最大垂直直徑的乘積減少50％。
病變穩(wěn)定(SD)患者未達(dá)到反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，病情也沒有發(fā)展。
病變發(fā)展(PD)出現(xiàn)新的內(nèi)臟受累部位，或內(nèi)臟病變有所發(fā)展(例如胸部X-射線發(fā)現(xiàn)損傷的增加或有滲漏，內(nèi)窺鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃腸道損傷在數(shù)目或大小方面有所增加)；或有新的腫瘤相關(guān)水腫發(fā)展或原有水腫在增加，持續(xù)至少一周，并且影響患者的正?；顒?dòng)；或損傷的數(shù)目增加25％；或表現(xiàn)在損傷的特征的改變方面，原有的“平坦性”損傷有25％或以上變?yōu)椤奥∑鹦浴睋p傷。(例如，25％的原來的斑點(diǎn)損傷變?yōu)樾」?jié)狀或類似斑塊狀損傷)；或標(biāo)志性損傷的最大垂直直徑的乘積增加了25％。
紫杉醇在前10個(gè)周期每14天給藥一次，每次進(jìn)行持續(xù)3小時(shí)的輸注。10個(gè)周期之后，周期間的間隔是14-28天。100mg/m2的劑量用5％葡萄糖輸注溶液USP或0.9％氯化鈉輸注溶液USP稀釋成濃度為0.3-1.2mg/ml。紫杉醇溶液流經(jīng)一個(gè)液體可自由流動(dòng)的靜脈管線并通過一個(gè)泵裝置給藥，要使用非PVC管和連接器，例如用來注入非腸道硝酸甘油的靜脈給藥裝置(聚乙烯或聚烯烴)。沒有其他制劑同時(shí)經(jīng)過這個(gè)用來進(jìn)行紫杉醇給藥的路線被注入體內(nèi)。
紫杉醇在給藥時(shí)要經(jīng)過一個(gè)裝有孔徑不大于0.22微米的多孔濾膜的管線內(nèi)濾器(如IVEX 2)。含有過量的微粒結(jié)構(gòu)的溶液被丟棄。經(jīng)稀釋后，每個(gè)藥袋/藥瓶中的藥物都要在24小時(shí)內(nèi)給藥。接受持續(xù)3小時(shí)輸注的患者不需要有中心通道。
用紫杉醇對89名患者的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤進(jìn)行了治療。所有患者都患有晚期卡波西肉瘤，并且先前都接受過系統(tǒng)性化學(xué)療法的治療。其中60人開始時(shí)的CD4計(jì)數(shù)小于200，而其中又有49人的CD4計(jì)數(shù)小于50。27名患者患有毀容性面部損傷，37人患有淋巴水腫，28人患有牽涉到肺臟和/或胃腸道的內(nèi)臟病變。
所有患者先前都接受過至少一種系統(tǒng)性化學(xué)療法治療卡波西肉瘤。43名患者先前接受過長春新堿或長春花堿(V)，博萊霉素和長春新堿(BV)，或阿霉素、博萊霉素和長春新堿(ABV)中的一種療法的治療。41名患者先前接受過脂質(zhì)體DaunoXome療法，27名患者接受過Doxil的治療。共有51名患者先前接受過一種或兩種脂質(zhì)體蒽環(huán)藥物的治療，而這些藥物均沒能成功治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤。在這51名患者中，有33人對紫杉醇的治療有反應(yīng)，反應(yīng)率為65％。
在89名患者中，總反應(yīng)率為52％。先前接受過V、BV或ABV療法的患者的反應(yīng)率為65％(28/43)，而先前接受過DaunoXome療法的患者的反應(yīng)率為51％(21/41)。先前接受過Doxil的治療的患者的反應(yīng)率為41％(11/27)。
在這89名患者中，兩名患者具有完全反應(yīng)，44名具有部分反應(yīng)(PR)。大多數(shù)患者在進(jìn)行紫杉醇治療期間正在同時(shí)接受病毒蛋白酶抑制劑的治療。這89名接受紫杉醇治療的患者經(jīng)歷了從1到27個(gè)周期的治療(平均8個(gè)周期)。34名患者經(jīng)歷了10個(gè)以上周期的治療。這種治療代表在前10個(gè)周期的誘導(dǎo)治療之后的維持治療。
在第6到第11個(gè)周期，在9名患者中進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究。峰值濃度、血漿濃度曲線下的面積、分布容積和機(jī)體清除率如下表所示。并與從135mg/m2和175mg/m2紫杉醇療法治療患有實(shí)體腫瘤的患者的治療中獲得的資料進(jìn)行了比較。
表I藥動(dòng)學(xué)比較

實(shí)施例II如實(shí)施例I中所描述的方式，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，每14天給藥一次。該患者是一名32歲白種男子，于1993年被診斷為HIV陽性并自1994年4月開始患有卡波西肉瘤?？úㄎ魅饬隼奂安课话ㄆつw、口腔和腹股溝淋巴結(jié)。根據(jù)分期情況，他在腫瘤和系統(tǒng)性受累方面具有不良風(fēng)險(xiǎn)而在免疫狀態(tài)方面則是良好風(fēng)險(xiǎn)。本療法之前使用過的化學(xué)療法包括VP16、長春新堿-長春花堿和α-干擾素，對于這些藥物，他的最好的反應(yīng)是病變發(fā)展。該患者從第二周期開始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療，該療法由蛋白酶抑制劑indinavir和兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑zidovudine和lamivudine所組成。三聯(lián)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物療法持續(xù)貫穿他的整個(gè)治療，治療持續(xù)到第19個(gè)周期，盡管第11周期以后，indinavir就被ritonavir所替代?；颊邔χ委熌褪艿煤芎茫瑑H有兩個(gè)屬于3級或3級以上的不利事件的插曲。一個(gè)插曲是3級發(fā)熱，另一個(gè)是3級胃灼熱。調(diào)查者認(rèn)為發(fā)熱不應(yīng)當(dāng)歸罪于紫杉醇，然而胃灼熱則應(yīng)當(dāng)歸罪于它。
該患者對于紫杉醇具有部分反應(yīng)。在研究期間，Karnofsky工作指數(shù)出現(xiàn)了一個(gè)改善，即該指數(shù)從位于基線時(shí)的70提高到80，而癥狀困擾指數(shù)也出現(xiàn)了一個(gè)改善，即該指數(shù)從開始位于基線時(shí)的38到第10周期位于32。因?yàn)樵摶颊呔哂卸嘤?0個(gè)損傷，28個(gè)位于手臂和背部的損傷被跟蹤記錄，在治療期間，最多時(shí)其中有21個(gè)消散，僅有3個(gè)保持隆起狀態(tài)。同樣，位于基線時(shí)，患者患有廣泛的陰囊水腫并伴有變暗的損傷和右腿水腫。到第4個(gè)周期時(shí)，陰囊水腫明顯減退并且這種改善持續(xù)貫穿到第19周期。在治療期間，患者右腿上部的周徑有明顯縮小，從基線時(shí)的大約65厘米到經(jīng)過第十九周期治療后的小于58厘米?；颊咦笸壬喜康闹軓揭灿锌s小，從基線時(shí)的大約60厘米到經(jīng)過第19周期治療后的大約57厘米。
實(shí)施例III如實(shí)施例I中所描述的方式，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的初始治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，每14天給藥一次，隨后是75mg/m2劑量的治療。該患者是一名33歲黑種男子，于1994年12月被診斷為HIV陽性并自1995年2月開始患有卡波西肉瘤?？úㄎ魅饬隼奂安课话ㄆつw、面部、口腔和胃腸道。根據(jù)分期情況，他在腫瘤和免疫狀態(tài)方面具有不良風(fēng)險(xiǎn)而在系統(tǒng)性受累方面則是良好風(fēng)險(xiǎn)。本療法之前使用過的化學(xué)療法包括DaunoXome，對此他的反應(yīng)是病變穩(wěn)定但具有毒性作用，以及阿霉素、博萊霉素和長春新堿(ABV)療法，對此療法他有部分反應(yīng)但隨后治療失敗。該患者從使用本療法開始就進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，治療方案的組成為蛋白酶抑制劑indinavir和兩種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑stavudine和lamivudine。在貫穿整個(gè)治療直到第17個(gè)周期的時(shí)間內(nèi)，他一直在進(jìn)行這種治療。由于在紫杉醇治療第一個(gè)周期之后，患者出現(xiàn)4級中性白細(xì)胞減少癥，他的藥物劑量被降至75mg/m2，并一直以該劑量進(jìn)行治療直到第17周期。該患者也出現(xiàn)了3級尿路感染和3級陰囊潰瘍感染，這被調(diào)查者認(rèn)為是由于紫杉醇治療造成的。他同時(shí)還患有3級和4級的堿性磷酸酶增高和3級肺炎，這些并沒有被歸罪于紫杉醇。
在經(jīng)過第1周期之后改用減低劑量(75mg/m2)的治療方案的治療期間，患者對紫杉醇的治療表現(xiàn)出部分反應(yīng)。Karnofsky工作指數(shù)出現(xiàn)了一個(gè)改善，即該指數(shù)從位于基線時(shí)的60到第10周期提高到90，而癥狀困擾指數(shù)也出現(xiàn)了一個(gè)改善，即該指數(shù)從開始位于基線時(shí)的35到第10周期位于18。因?yàn)樵摶颊呔哂卸嘤?0個(gè)損傷，8個(gè)位于左前臂的損傷被跟蹤記錄，其中兩個(gè)消失，4個(gè)變平坦?；颊呔哂袕V泛的面部損傷以及面部水腫，到第7周期見到水腫和隆起的明顯減退。
實(shí)施例IV如實(shí)施例I中所描述的方式，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，每14天給藥一次。該患者是一名41歲黑種男子，于1990被診斷為HIV陽性并自1996年5月開始患有卡波西肉瘤?？úㄎ魅饬隼奂安课话ㄆつw、面部和腹股溝淋巴結(jié)，以及不明確的口腔和肺部受累。根據(jù)分期情況，他在腫瘤和免疫狀態(tài)方面具有不良風(fēng)險(xiǎn)而在系統(tǒng)性受累方面則是良好風(fēng)險(xiǎn)。在使用本療法之前使用過的化學(xué)療法包括DaunoXome，對此，他的最好反應(yīng)是病變發(fā)展。該患者從使用本療法開始就進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，治療方案的組成為蛋白酶抑制劑saquinavir和ritonavir以及三種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑didanosine、stavudine和lamivudine。在貫穿整個(gè)治療直到第10個(gè)周期的時(shí)間內(nèi)，他一直在進(jìn)行這種治療?；颊邔ψ仙即嫉闹委熌褪芰己茫?jīng)歷過的唯一的嚴(yán)重不利事件是3級和4級的中性白細(xì)胞減少癥，調(diào)查者將此歸罪于紫杉醇。
在貫穿10個(gè)周期的治療中，該患者對紫杉醇的最好反應(yīng)是病變穩(wěn)定。他的Karnofsky工作指數(shù)出現(xiàn)了降低，即該指數(shù)從位于基線時(shí)的90到第3-10周期降到80，而癥狀困擾指數(shù)在位于基線時(shí)和第4周期時(shí)沒有發(fā)生變化。因?yàn)樵摶颊呔哂卸嘤?0個(gè)損傷，22個(gè)位于面部和左大腿上部的損傷被跟蹤記錄，其中一個(gè)變平坦但沒有一個(gè)消失。在基線時(shí)，數(shù)目眾多的損傷在雙下肢均清晰可見，并有右下肢水腫，其尺寸大小高于左側(cè)并有明顯的踝關(guān)節(jié)腫脹。在整個(gè)治療期間，右下肢始終粗于左下肢，盡管到第4周期時(shí)，其尺寸有所減小。作為治療結(jié)果，損傷變得不太明顯。雙下肢下部的周徑測量結(jié)果與基線時(shí)沒有變化(均為30厘米)。然而在研究期間，右下肢上部周徑從59厘米減低到57厘米，左下肢上部周徑也有小幅減低，從52.8厘米減至51.5厘米。
實(shí)施例V如實(shí)施例I中所描述的方式，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，每14天給藥一次。該患者是一名41歲白種男子，于1985年被診斷為HIV陽性并自1995年3月開始患有卡波西肉瘤。他患有與卡波西肉瘤損傷相關(guān)的肺和皮膚受累。根據(jù)分期情況，他在腫瘤、免疫狀態(tài)和系統(tǒng)性受累方面具有不良風(fēng)險(xiǎn)。被使用本療法之前使用過的化學(xué)療法包括脂質(zhì)體柔紅霉素(DaunoXome)，對此，他的最好反應(yīng)是部分反應(yīng)；以及脂質(zhì)體阿霉素(Doxil)，對此，他的最好反應(yīng)是腫瘤發(fā)展。使用紫杉醇療法時(shí)，他從第四周期開始具有部分反應(yīng)。早在第四周期，就可以見到他的肺部卡波西肉瘤有明顯的改善，這種改善一直持續(xù)到第19周期之后。他的呼吸、咳嗽和可動(dòng)性記分在經(jīng)紫杉醇治療后均有明顯改善。值得注意的是，該患者在紫杉醇治療之前是一直吸氧的，但在紫杉醇治療開始以后就可以不再吸氧。
實(shí)施例VI如實(shí)施例I中所描述的方式，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，每14天給藥一次。該方案開始用于治療下列患者，但出于某些醫(yī)學(xué)上的考慮，他們的治療程序發(fā)生了如下改變。
第687號患者從第2周期后就由于發(fā)生3級高膽紅素血癥而將紫杉醇劑量減至75mg/m2，從第2到第7周期，他一直使用這一減低了的劑量。該患者從第6周期開始具有部分反應(yīng)。
第688號患者從第4周期后就在患者發(fā)生3級腹瀉后而將紫杉醇劑量減至75mg/m2，從第5到第9周期，他一直使用這一減低了的劑量。該患者從第6周期開始具有部分反應(yīng)。
第692號患者從第l周期后就由于4級中性白細(xì)胞減少癥而將紫杉醇劑量減至75mg/m2，從第2到第11周期，他一直使用這一減低了的劑量。該患者產(chǎn)生的最好反應(yīng)是病變穩(wěn)定。
第630號患者從第12周期后在患者發(fā)生4級中性白細(xì)胞減少癥后而將紫杉醇劑量減至75mg/m2，從第13到第27周期，他一直使用這一減低了的劑量。在這個(gè)被減低的劑量的紫杉醇的治療下，該患者具有部分反應(yīng)并持續(xù)到第27個(gè)周期。
實(shí)施例VII如實(shí)施例I中所描述的方式，與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的治療方案的組成是紫杉醇持續(xù)3小時(shí)輸注，劑量為100mg/m2，每14天給藥一次。該方案開始用于治療下面這個(gè)患者，但出于某些醫(yī)學(xué)上的考慮，他的治療程序發(fā)生了如下改變。
從第10周期以后，該患者各周期間的時(shí)間間隔被增加到15-28天(一般為21-28天)。該患者共進(jìn)行了17個(gè)周期的治療。盡管治療的時(shí)間間隔被延長(每周進(jìn)行一次劑量為25-33mg/m2的強(qiáng)化治療)，患者在第11到第17周期之間仍維持部分反應(yīng)。
表III顯示的是實(shí)施例I-VII研究中的患者使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。患者可能接受每個(gè)類別的一種以上的治療，時(shí)間可以是在早于本研究或在本研究期間的任意時(shí)間。
表II抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的使用情況

患者可能接受每個(gè)類別的一種以上的治療，時(shí)間可以是在早于本研究或在本研究期間的任意時(shí)間。1不加交叉數(shù)列表III使用蛋白酶抑制劑的最佳反應(yīng)(可評估患者人數(shù)N＝77)

<p>表IV經(jīng)過先前系統(tǒng)性治療的腫瘤對紫杉醇的反應(yīng)

實(shí)施例VIII藥動(dòng)學(xué)研究象實(shí)施例I中所描述的一樣，患者被登記進(jìn)行紫杉醇治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的臨床研究。在第6到第11個(gè)周期中某個(gè)紫杉醇給藥周期時(shí)，那些志愿參加本研究的患者留在診所進(jìn)行系列血漿抽樣。使用肝素化Vacutainer管抽取7ml血液用于檢測血漿紫杉醇濃度，相對于持續(xù)3小時(shí)的紫杉醇輸注而言，取血時(shí)間為0(輸注前)，輸注中0.5、1、2、2.5小時(shí)，和輸注后的0(輸注終止時(shí))、0.08(5分鐘)、0.25(15分鐘)、0.5(30分鐘)、1、1.5、2、3、6、8、10、18、24、30以及48小時(shí)。每份血樣均以3500rpm的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。分離后的血漿被轉(zhuǎn)移到帶標(biāo)簽的塑料小瓶(聚丙烯)中，保存在-20℃直到進(jìn)行檢測。
紫杉醇的血漿濃度是通過一種有效的LC/MS-MS方法進(jìn)行檢測的。在0.8ml血漿樣品中加入乙腈以沉淀血漿蛋白。離心后，將乙腈層蒸發(fā)至干。一份重構(gòu)提取物被注入到帶有高效液相層析柱的SCIEX APIII加LC/MS-MS中。紫杉醇的定量測定的下限為50pg/ml。血漿紫杉醇水平接受非分區(qū)性分析。
本數(shù)據(jù)來自9名患有晚期的與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤(AIDS-KS)的HIV陽性男子。參加此項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)研究的患者(8名白人，1名黑人)平均年齡36.3歲(范圍27.7到48.5歲)，平均體重154.5公斤，(范圍116到180公斤)，平均身高67.9英寸(范圍64到72英寸)。除了編號為651號的患者以外，所有患者都正在服用逆轉(zhuǎn)錄酶核苷類似物治療其HIV感染。這些患者的基線平均CD4計(jì)數(shù)為210.8細(xì)胞/mm3(范圍17到640)。
藥動(dòng)學(xué)各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值(CV)如表V所示。
表V

>*n＝8藥動(dòng)學(xué)評估是在第6到第11周期進(jìn)行的，但在患者接受治療的周期數(shù)與所獲得的藥動(dòng)學(xué)數(shù)值之間并沒有聯(lián)系。
值得注意的是這些參數(shù)中的每個(gè)參數(shù)的CV都低于以前報(bào)告過的那些使用較高劑量的紫杉醇、給藥時(shí)間超過3小時(shí)的治療方案所獲得的平均值。這暗示著與較高劑量相比，較低劑量可能表現(xiàn)出較少的個(gè)體間變異。
盡管這不是一個(gè)正式的藥物-藥物相互作用的研究，但患者還是要接受為數(shù)眾多的制劑以治療HIV感染以及并發(fā)疾病?；加信c愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的患者典型地要接受抗真菌制劑的治療，所以，對6名接受這些伴隨的咪唑類抗真菌制劑治療的患者與3名未接受這類治療的患者的紫杉醇藥動(dòng)學(xué)參數(shù)加以比較，沒有發(fā)現(xiàn)其間有差異。與此相類似，在5名接受伴隨的蛋白酶抑制劑indinavir治療的患者與4名未接受該藥治療的患者之間進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)比較也沒有顯示出有明顯差異。經(jīng)過2周indinavir(800mg，每日3次)治療，紫杉醇的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值的平均百分改變率被記錄在下表中。
表VI

為了確定是否人口學(xué)方面或經(jīng)濟(jì)方面的情況會影響所獲得的藥動(dòng)學(xué)樣品，作了許多分析。在患者年齡與各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間沒有發(fā)現(xiàn)值得注意的相關(guān)性{最大濃度(r2＝0.26)，曲線下面積最終(r2＝0.14)，清除率(r2＝0.11)，分布容積(r2＝0.14)}.
根據(jù)對幾名肝功試驗(yàn)值中度升高的患者所進(jìn)行的檢查可以推斷肝功受損可能與紫杉醇從循環(huán)系統(tǒng)中排除的速率的中度降低有關(guān)。
以前的研究指出藥物水平維持在某個(gè)水平以上，與白細(xì)胞(WBC)和絕對嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)(ANC)減少的發(fā)生率較高有關(guān)。紫杉醇水平超過0.1或0.05μM的時(shí)間與白細(xì)胞和絕對嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化之間是否存在相互關(guān)系還不能被確定。在參加本研究期間，5名患者具有3級非血液學(xué)毒性反應(yīng){脫發(fā)(N＝3)，胃灼熱(N＝1)，ALT值升高(N＝1))，但有兩例脫發(fā)報(bào)告發(fā)生在藥動(dòng)學(xué)研究之前。發(fā)生了這些不利事件的患者的曲線下面積數(shù)值(3650ng.hr/ml)與那些未發(fā)生不利事件的患者的數(shù)值(3426ng.hr/ml)相比，二者間沒有可察覺的差異。
在開始進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究時(shí)，5名患者是紫杉醇的部分反應(yīng)者，4名不是。在藥動(dòng)學(xué)方面，兩組患者之間沒有明顯的差別。在研究期間，剩下的患者中的3名也成為部分反應(yīng)者。
本研究的結(jié)果證明100mg/m2劑量的紫杉醇，給藥時(shí)間持續(xù)3個(gè)小時(shí)，它的顯示量明顯低于那些經(jīng)過同樣的給藥時(shí)間、使用傳統(tǒng)的135mg/m2或以上劑量治療患有實(shí)體腫瘤患者時(shí)的顯示量。在使用這個(gè)較低劑量時(shí)，紫杉醇的機(jī)體清除率和分布容積是使用先前研究過的較高劑量時(shí)的2到6倍。因?yàn)樵谑褂幂^高劑量時(shí)，紫杉醇的藥動(dòng)學(xué)表現(xiàn)為非線性。在使用這個(gè)較低劑量時(shí)，患者間的變異性要低于在以前的研究中觀察到的變異性。
沒有觀察到藥物-藥物或藥物水平和功效或毒性之間存在明顯的相互作用。
當(dāng)然，應(yīng)該認(rèn)識到前面的敘述僅涉及本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施方案。如同在附加權(quán)利要求中所闡明的那樣，在不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和適用范圍的情況下，可以對此作出為數(shù)眾多的修改和變更。
權(quán)利要求
1.一種治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法，它包括給人同時(shí)服用一種有效劑量的紫杉烷類藥物和一種或多種蛋白酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1的方法，它進(jìn)一步包括同時(shí)服用一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中紫杉烷類藥物的劑量是每2周30到200mg/m2。
4.權(quán)利要求1的方法，其中紫杉烷類藥物的劑量是每2周50到155mg/m2。
5.權(quán)利要求1的方法，其中紫杉烷類藥物的劑量是每2周100mg/m2。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述人是使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物治療失敗的人。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述人是使用脂質(zhì)體阿霉素治療失敗的人。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述人是使用阿霉素、博萊霉素或長春新堿聯(lián)合療法治療失敗的人。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述人是使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物療法和阿霉素、博萊霉素或長春新堿聯(lián)合療法治療失敗的人。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述人是先前使用兩種或兩種以上細(xì)胞毒性化學(xué)療法治療失敗的人。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述人接受大約10周的誘導(dǎo)治療。
12.一種用于那些對大約10周的誘導(dǎo)治療產(chǎn)生反應(yīng)的卡波西肉瘤患者的維持治療方法，它包括每8到30天服用一種有效劑量的紫杉烷類藥物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中紫杉烷類藥物的劑量是在50到100mg/m2之間。
全文摘要
本發(fā)明包括用于治療與愛滋病相關(guān)的卡波西肉瘤的方法和成分。更具體地,該方法包括經(jīng)過3小時(shí)輸注給藥程序,給患者服用一種紫杉烷類藥物成分。重要的是,這些成分和給藥方法可使副作用降低和卡波西肉瘤癥狀減輕。
文檔編號A61K45/06GK1255041SQ98805000
公開日2000年5月31日 申請日期1998年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月30日
發(fā)明者K·L·密特廷格, K·都徹恩, S·格里芬, G·R·哈里曼 申請人:巴克·諾頓藥物有限公司