專利名稱：1,5－二氫－吡唑并[3,4－d]－嘧啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]-嘧啶酮衍生物、其制備方法及其在藥物、特別是用于治療心血管和腦血管疾病、外周血管疾病和生殖泌尿道疾病的藥物中的應(yīng)用。
磷酸二酯酶(PDE)在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cGMP和cAMP水平中起重要作用。在迄今為止所描述的磷酸二酯酶同功酶組PDE I至PDE V[Beavo和Reifsnyder命名法(參見Beavo，J.A.和Reifsnyder，D.H.藥物科學(xué)的趨勢(Trends in Pharmacol.Sci)11，150-155，1990)]中，可激活Ca-鈣調(diào)蛋白的PDE I、可刺激cGMP的PDE II和cGMP-特異性PDE V主要負(fù)責(zé)cGMP的代謝。由于這些代謝cGMP的PDE在組織中的分布不同，根據(jù)同功酶在組織中的分布，選擇性的抑制劑可以增加特定組織中的cGMP水平。這可以引起特異性的抗凝集、解痙、血管擴張和/或抗心律失常作用。
此外，US-5294612、US-4211731、US-3211732、WO 96/28448和WO 96/28429公開了可用于治療高血壓、心絞痛和心臟病的6-雜環(huán)基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-酮和6-取代的吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮化合物。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽
其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示含6-10個碳原子的芳基，所述芳基任選地被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自硝基、氰基、羥基、三氟甲基、鹵素、羧基或各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的?；⑼檠趸蛲檠豸驶?，或者表示氫、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或含有最多8個碳原子并且任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈?；?，或者表示含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選地被羥基、疊氮基或式-NR3R4或-OSO2R5的基團所取代，其中R3和R4相同或不同，表示氫或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子合在一起形成5或6元的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選地含有選自S、O和-NR6基團的其它雜原子，其中R6表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5表示苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示各含有最多6個碳原子并且任選被羥基取代的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈，或者表示C＝O基團，L和V相同或不同，表示含6-10個碳原子的芳基或任選地與苯稠合的、含有最多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元芳族雜環(huán)，這些基團可以任選被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)a-NR7R8的基團，
其中a是0或1，W是式-CO或-SO2的基團，R7和R8相同或不同并且具有上述R3和R4的含義，和/或這些環(huán)任選地被含有6-10個碳原子的芳基或任選地與苯稠合的、含有最多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元芳族雜環(huán)所取代，所述芳基和芳族雜環(huán)本身又可以任選地被最多2個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)b-NR9R10的基團，其中b具有上述a的含義并且與a相同或不同，R9和R10具有上述R3和R4的含義并且與R3和R4相同或不同，W’具有上述W的含義并且與W相同或不同，或者L表示式
的基團或者V表示甲基，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中X表示化學(xué)鍵或表示氧或硫原子或-NH-基團，Y表示含有最多9個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈。
本發(fā)明的物質(zhì)還可以以鹽的形式存在。本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的鹽是生理可接受的鹽。
生理可接受的鹽可以是本發(fā)明的化合物與無機或有機酸的鹽。優(yōu)選與無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或與有機羧酸或磺酸如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的鹽。
同樣，生理可接受的鹽還可以是帶有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優(yōu)選的例子是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及從氨或有機胺如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺衍生的銨鹽。
本發(fā)明通式(I)的化合物可以存在各種立體化學(xué)形式，所述立體化學(xué)形式可以是彼此互呈鏡像的(對映體)，也可以是彼此不互呈鏡像的(非對映體)。本發(fā)明不僅涉及對映體，而且還涉及外消旋形式和非對映體混合物。外消旋形式和非對映體可以通過已知方法分離得到立體化學(xué)單一的成分。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，雜環(huán)通常表示飽和或不飽和的5-7元、優(yōu)選5-6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可以含有最多3個選自S、N和O的雜原子?？梢蕴峒暗睦邮沁拎せ?、噻吩基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選吡啶基、噻吩基、吲哚基和呋喃基。
優(yōu)選的本發(fā)明的通式(I)化合物是如下化合物及其互變異構(gòu)體和鹽其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示任選被最多2個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的?；?、烷氧基或烷氧羰基，或者表示氫、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或含有最多6個碳原子并且任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；蛘弑硎竞凶疃?個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選地被羥基、疊氮基或式-NR3R4或-OSO2R5基團所取代，其中R3和R4相同或不同，表示氫或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子合在一起形成嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)，后者可以任選地通過氮功能基被含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基所取代，R5表示苯基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示各含有最多5個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈，或者表示C＝O基團，L和V相同或不同，表示苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，這些基團均可以任選被最多3個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、硝基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)a-NR7R8的基團，其中a表示0或1，W表示式-CO或-SO2的基團，R7和R8相同或不同并且具有上述R3和R4的含義，和/或這些環(huán)任選地被萘基、苯基、吡啶基、吲哚基、噻吩基或呋喃基任選地被苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或嘧啶基所取代，這些基團本身又可以任選地被選自氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)b-NR9R10的基團的取代基所取代，其中b具有上述a的含義并且與a相同或不同，W’具有上述W的含義并且與W相同或不同，R9和R10具有上述R3和R4的含義，或者L表示式
的基團或者V表示甲基，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中X表示化學(xué)鍵或表示氧或硫原子或-NH-基團，Y表示含有最多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的通式(I)化合物是如下化合物及其互變異構(gòu)體和鹽其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示任選地被最多2個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羧基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者表示氫、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或含有最多5個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈?；?，或者表示含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基選擇性地被羥基、疊氮基或式-NR3R4或-OSO2R5基團所取代，其中R3和R4相同或不同，表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子合在一起形成嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)，后者可以任選地通過氮功能基被甲基所取代，R5表示苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示各含有最多5個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈，或者表示C＝O基團，L和V相同或不同，表示苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或吡啶基，這些基團均可以任選地被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)a-NR7R8的基團，其中a表示0或1，W表示式-CO或-SO2的基團，R7和R8相同或不同并且具有上述R3和R4的含義，和/或這些環(huán)任選地被苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基所取代，這些基團本身又可以任選地被選自氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)b-NR9R10的基團的取代基所取代，其中b具有上述a的含義并且與a相同或不同，W’具有上述W的含義并且與W相同或不同，R9和R10具有上述R3和R4的含義，或者
L表示式
的基團或者V表示甲基，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中X表示化學(xué)鍵或表示氧或硫原子或-NH-基團，Y表示含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈。
極為優(yōu)選的本發(fā)明的通式(I)化合物是如下化合物及其互變異構(gòu)體和鹽其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R1表示含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者表示式
的基團，E表示含有最多3個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈亞烷基鏈，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中
X表示化學(xué)鍵，Y表示含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，V表示甲基或苯基，L表示下式的基團
或苯基，該基團可以任選地被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟、氯、溴、吡啶基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧羰基、氨基或式-SO2-NHCH3、
的基團，和/或可以被苯基或硝基取代的苯基取代。
此外，還發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法，其特征在于，[A]如果A和D合在一起表示下式的基團，
首先將通式(II)的化合物
其中R1、R2、T和V具有上述含義，在惰性溶劑中和堿的存在下，與通式(III)的化合物反應(yīng)L-E-CO-Cl (III)其中E和L具有上述含義，將其轉(zhuǎn)變成通式(IV)的化合物
其中E、L、T、V、R1和R2具有上述含義，然后將該產(chǎn)物用堿環(huán)化，或者[B]將通式(II)的化合物在直接環(huán)化下與通式(IIIa)的化合物反應(yīng)L-E-CO2-R11(IIIa)其中E和L具有上述含義，R11表示甲基或乙基，在第二步驟中，在惰性溶劑中和堿的存在下將產(chǎn)物環(huán)化，或者[C]首先將通式(V)的化合物
其中R1、R2、T和V具有上述含義，在惰性溶劑中和堿的存在下，與通式(III)的化合物反應(yīng)生成通式(VI)的化合物
其中R1、R2、E、L、T和V具有上述含義，然后，在第2步驟中，將產(chǎn)物在惰性溶劑中、在堿和氧化劑的存在下環(huán)化，或者[D]如果A和D合在一起表示下式的基團
將其中R2表示甲氧基的相應(yīng)的通式(I)的化合物在碘化鈉/三甲基氯硅烷體系中、在惰性溶劑中反應(yīng)，
以及如需要，通過隨后的反應(yīng)如?；?、氧化、取代和/或還原反應(yīng)引入或衍生出R1中所描述的取代基，同樣，通過常規(guī)方法引入和/或改變L和V中所描述的取代基。
本發(fā)明的方法可以參照如下反應(yīng)方案舉例說明
適用于方法[A]和方法[C]第一步驟的溶劑是在反應(yīng)條件下不會改變的惰性有機溶劑。優(yōu)選包括醚，例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃或乙二醇二甲醚或甲苯、六甲基磷酸三酰胺和吡啶。當(dāng)然，也可以使用溶劑的混合物。特別優(yōu)選四氫呋喃、甲苯或吡啶。
適宜的堿通常是堿金屬氫化物或堿金屬醇化物，例如氫化鈉或叔丁醇鉀，或環(huán)狀的胺，例如哌啶、吡啶、二甲氨基吡啶或C1-C4-烷基胺，例如三乙胺。優(yōu)選氫化鈉、吡啶和/或二甲氨基吡啶。
通常，對于每摩爾通式(II)和(V)的化合物，堿的用量為1-4摩爾，優(yōu)選1.2-3摩爾。
通常，反應(yīng)溫度可以在寬的范圍內(nèi)改變。通常，該方法可以在-20℃至200℃、優(yōu)選0℃至100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在一種改變形式中，反應(yīng)在吡啶中進(jìn)行，在吡啶中加有催化量的DMAP。如需要，還可以加入甲苯。
環(huán)化反應(yīng)的適宜溶劑是常用的有機溶劑。優(yōu)選包括醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或叔丁醇，或醚如四氫呋喃或二氧六環(huán)，或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇。也可以使用上述溶劑的混合物。
適用于環(huán)化反應(yīng)的堿是常用的無機堿。優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉，或堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選碳酸鉀、氫氧化鈉和叔丁醇鉀。
當(dāng)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)時，對于每摩爾式(IV)化合物，堿的用量通常為2-6摩爾，優(yōu)選3-5摩爾。
用于環(huán)化反應(yīng)的適宜氧化劑是，例如過氧化氫或硼酸鈉。優(yōu)選過氧化氫。
通常，環(huán)化反應(yīng)在0℃-160℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在反應(yīng)溶劑的沸點下進(jìn)行。
通常，環(huán)化反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。但是，也可以在高壓或低壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行。
方法[B]的適宜溶劑是上述的醇，優(yōu)選乙醇。
方法[B]所用的適宜的堿是醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鉀。優(yōu)選乙醇鈉。
在各種情況下，對于每摩爾通式(II)的化合物，堿的用量為2-8摩爾，優(yōu)選3-6摩爾。
方法[D]的優(yōu)選溶劑是乙腈。通常，該方法在回流條件和常壓下進(jìn)行。
從相應(yīng)的游離羥基化合物開始，使用烷基磺酰氯的反應(yīng)在上述的一種溶劑和堿中進(jìn)行，優(yōu)選使用二氯甲烷和三乙胺，反應(yīng)溫度為-20℃至20℃，優(yōu)選在0℃和常壓下進(jìn)行。
疊氮化物基團通常通過將相應(yīng)的烷基磺酰氧基取代的化合物與疊氮化鈉在上述的一種溶劑中反應(yīng)來引入，優(yōu)選使用二甲基甲酰胺作為溶劑，反應(yīng)在50℃至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在100℃和常壓下進(jìn)行。
從相應(yīng)的羥基化合物開始，通過已知方法(Swern氧化或Collins氧化)制備酮化合物。
芳環(huán)上的取代基可以通過已知方法進(jìn)行改變。
對映異構(gòu)純的化合物可以通過常規(guī)方法制得，例如通過將外消旋的通式(I)化合物在手性固定相上進(jìn)行色譜分離或通過使用手性的原料。
通式(V)的化合物是新的，可以通過例如如下反應(yīng)制備當(dāng)R2≠OCH3時，將丙二腈與通式(VII)的化合物反應(yīng)R2C(OC2H5)3(VII)其中R2具有上述含義，然后，在第二步驟中，與通式(VIII)的化合物在惰性溶劑中反應(yīng)
其中R1、T和V具有上述含義，當(dāng)R2＝OCH3時，將通式(VIII)的化合物直接與1，1-二甲氧基-2，2-二氰基-乙烯反應(yīng)。
各反應(yīng)步驟的適宜溶劑是在反應(yīng)條件下不會改變的常用有機溶劑。優(yōu)選包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，或烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾份，或鹵代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、二甲氧基乙烷或吡啶。也可以使用上述溶劑的混合物。當(dāng)R2≠OCH3時，特別優(yōu)選乙腈，而當(dāng)R2＝OCH3時，特別優(yōu)選吡啶。
通常，本發(fā)明的方法在0℃至180℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選30℃至150℃。
本發(fā)明的這些方法步驟通常在常壓下進(jìn)行。但是，這些方法也可以在高壓或低壓(例如0.5-5巴)下進(jìn)行。
大部分通式(IV)和(VI)的化合物是新的并可以按照以上描述制得。
通式(III)、(IIIa)、(VII)和(VIII)的化合物是已知化合物或可以通過常規(guī)方法制備。
通式(II)的化合物是新的并且可以通過將通式(V)的化合物與上述的氧化劑之一、優(yōu)選過氧化氫在氨或二氯甲烷的存在下或在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下反應(yīng)制得。
某些通式(V)的化合物是已知的或可以通過常規(guī)方法制得。
本發(fā)明通式(I)的化合物具有不可預(yù)見的有價值的藥理學(xué)作用譜。
它們可以抑制一種或多種代謝c-GMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDEII和PDE V)。這會導(dǎo)致c-GMP有區(qū)別的增加。c-GMP水平的增加可以導(dǎo)致抗血栓形成、血管擴張和/或抗心律失常作用。這種區(qū)分作用通過同功酶在組織中的分布來測定。
此外，本發(fā)明的化合物可以促進(jìn)可增加cGMP水平的EDRF(內(nèi)皮衍生的松弛因子)和ANP(心鈉肽)等物質(zhì)的作用。
因此，本發(fā)明的化合物可用作藥物，用于治療心血管疾病，例如，治療高血壓、神經(jīng)性高血壓、穩(wěn)定和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和賁門血管疾病、心律失常；血栓栓塞疾病和局部缺血如心肌梗塞、中風(fēng)、暫時和缺血性發(fā)作、心絞痛、外周循環(huán)疾??；以及用于預(yù)防溶栓療法、經(jīng)皮穿刺血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮穿刺冠狀血管成形術(shù)(PTCA)和搭橋手術(shù)后的再狹窄。對平滑肌的松弛作用使得本發(fā)明的化合物可用于治療生殖泌尿系統(tǒng)疾病，例如前列腺肥大、陽萎和失禁。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療腦血管疾病。磷酸二酯酶(PDE)活性從豬或牛的心肌中分離可刺激c-GMP的PDE II、可抑制c-GMP的PDE III和cAMP特異性PDE IV。從豬主動脈、牛腦或牛主動脈中分離可激活Ca2+-鈣調(diào)蛋白的PDE I，優(yōu)選從牛主動脈中分離。從豬小腸、豬主動脈、人血小板和牛主動脈分離c-GMP特異性PDE V，優(yōu)選從牛主動脈中分離。將其通過陰離子交換色譜按照M.Hoey和MilesD.Houslay，生化藥理學(xué)(Biochemical Pharmacology)，Vol.40，193-202(1990)和C.Lugman等，生化藥理學(xué)，Vol.35，1743-1751(1986)的方法在MonoQR Pharmacia上純化。
以每批100μl的量在含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白以及800Bq3HcAMP或3HcGMP的20mM Tris/HCl緩沖液(pH 7.5)中進(jìn)行試驗測定酶活性。相應(yīng)核苷酸的最終濃度為10-6mol/l。加入酶開始反應(yīng)，酶的量為可以在30分鐘的保溫期間內(nèi)使約50％的底物發(fā)生轉(zhuǎn)變。為了測試可刺激cGMP的PDE II，使用3HcAMP作為底物，向每組中加入10-6mol/l未標(biāo)記的cGMP。為了測試Ca-鈣調(diào)蛋白依賴型PDEI，還向反應(yīng)液中1μM CaCl2和0.1μM鈣調(diào)蛋白。通過加入100μl含有1mM cAMP和1mM AMP的乙腈終止反應(yīng)。將100μl反應(yīng)液通過HPLC分離并用液體閃爍計數(shù)器即時定量裂解的產(chǎn)物。測定使反應(yīng)速率降低50％的物質(zhì)濃度。用于試驗的還包括由Amersham Life Science進(jìn)行的“磷酸二酯酶[3H]cAMP-SPA酶分析”和“磷酸二酯酶[3H]cGMP-SPA酶分析”。試驗按照生產(chǎn)廠家的協(xié)議進(jìn)行。為了測定PDE2活性，使用[3H]cAMP SPA分析，向反應(yīng)液中加入10-6M cGMP使酶活化。為了測定PDE1，向反應(yīng)液中加入10-7M鈣調(diào)蛋白和1μM CaCl2。用[3H]cGMP SPA分析測定PDE5。體外對磷酸二酯酶的抑制作用
用麻醉的豬測定化合物的抗高血壓活性。
用麻醉的兔子測定勃起觸發(fā)作用(C.G.Stief等，World JournalUrology 1990，233-236)。
將物質(zhì)以0.03-10mg/kg的劑量直接涂抹在陰莖海綿體上、十二指腸內(nèi)給藥、直腸給藥、口服給藥、經(jīng)皮給藥或靜脈內(nèi)給藥。
可以用惰性無毒的可藥用賦形劑或溶劑將新的活性化合物通過已知方式制成常規(guī)制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳液、混懸液和溶液。各種情況下，治療活性化合物的濃度應(yīng)為總混合物重量的約0.5-90％，即足以達(dá)到指定劑量范圍的量。
例如，通過將活性化合物用溶劑和/或賦形劑增量來制備制劑，如需要，可使用乳化劑和/或分散劑，如果使用水作為稀釋劑，還可以根據(jù)需要使用有機溶劑作為輔助溶劑。
給藥以常規(guī)方式進(jìn)行，優(yōu)選通過口服、經(jīng)皮或胃腸外給藥，特別是經(jīng)舌或靜脈內(nèi)給藥。
為了達(dá)到有效的結(jié)果，通常優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，給藥量約為0.01-10mg/kg，優(yōu)選約0.1-10mg/kg體重。
然而，根據(jù)體重或給藥途徑、對藥物的個體反應(yīng)、制劑的性質(zhì)以及給藥的時間或間隔，可能需要對上述劑量進(jìn)行改變。因此，在某些情況下，低于上述最低劑量的量已足夠，而在另一些情況下，則必需超出上述的上限。如果施用較大的劑量，推薦將其以多個單獨劑量的形式分布在一天內(nèi)給藥。
原料化合物實施例IN’-(1-甲基-4-苯基-亞丁基)-肼-甲酸叔丁酯
將10.2g(63mmol)5-苯基戊-2-酮和8.44g(62mmol)肼基甲酸叔丁酯溶于100ml庚烷，室溫攪拌20分鐘，然后回流60分鐘。將混合物于4℃下結(jié)晶5小時，抽濾出結(jié)晶，用戊烷洗滌并干燥。
收率14.6g(96％)。
Rf＝0.15(PE/EA＝9∶1)實施例II(1-甲基-4-苯基-丁基)-肼
將10.53g(38mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亞丁基)-肼-甲酸叔丁酯溶于30ml THF和40ml甲醇，加入2.77g(44mmol)NaBH3CN，然后將混合物室溫攪拌60分鐘。滴加27.2ml 6N HCl后，將混合物回流60分鐘。用6N氫氧化鈉溶液中和，蒸除非水溶劑，將水相用乙酸乙酯萃取3次。將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。
收率6.78g(99％)黃色油。
Rf＝0.10(PE/EA＝5∶1)實施例III5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈
將7.70g(43mmol)(1-甲基-4-苯基-丁基)-肼的10ml甲醇溶液加入到5.28g(43mmol)乙氧基亞甲基丙二腈的50ml甲醇溶液中，然后將該混合物室溫攪拌15分鐘。將混合物回流2小時，然后真空蒸除溶劑。將殘余物加入100ml二氯甲烷中，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，用硫酸鈉干燥并加入一鋼鏟尖的活性炭，然后真空蒸除溶劑。
收率9.70g(88％)紅色油。
Rf＝0.15(PE/EA＝2∶1)實施例IV5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
室溫下，將512mg(2.02mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲肼與25ml濃氨水、20ml乙醇和5ml 30％H2O2一起攪拌3小時。真空蒸除非水溶劑，抽濾出固體沉淀并干燥。
收率408mg(75％)白色固體。
M.p.128℃實施例V2-(1-乙氧基-亞丙基)-丙二腈
將16.41g(249mmol)丙二腈和43.8g(249mmol)原丙酸三乙酯回流4.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空蒸餾。
B.p.90℃(3毫巴)收率28.4g(75％)實施例VI2-(1-乙氧基-亞乙基)-丙二腈
將8.26g(125mmol)丙二腈和20.25g(125mmol)原乙酸三乙酯回流5小時。冷卻后，將混合物真空干燥。
收率16.0g(定量)實施例VII5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈
將5g(28mmol)(1-甲基-4-苯基-丁基)-肼和4.17g(28mmol)2-(1-乙氧基亞丙基)-丙二腈在150ml甲醇中回流2.25小時。真空蒸除溶劑，將殘余物加入100ml二氯甲烷中，混合物用0.1N HCl和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。
收率7.2g(99％)紅色油。
Rf＝0.15(PE/EA＝2∶1)實施例VIII2-羥基-6-苯基-己烷-3-酮
將7.3g(55mmol)三甲基甲硅烷基氰化物在氬氣下冷卻至0℃，依次加入2滴BF3·OEt2和3.1ml(55mmol)乙醛。將混合物室溫攪拌1.5小時，然后將得到的氰醇溶于10ml乙醚。將1ml(6.6mmol)3-苯基-1-丙基溴化物在氬氣下加入到4ml乙醚中的1.3g(55mmol)鎂中。待自發(fā)反應(yīng)平息后，再次滴加7.4ml(48.7mmol)3-苯基-1-丙基溴化物的10ml乙醚溶液，控制滴加的速率以保持微沸。加料結(jié)束后，將混合物回流30分鐘然后冷卻至0℃。于0℃下滴加氰醇溶液并將反應(yīng)混合物室溫攪拌15小時。將反應(yīng)混合物用100ml乙醚稀釋，然后倒入300g冰和15ml濃硫酸的混合物中并室溫攪拌3小時。將乙醚相用10％鹽酸萃取3次，用飽和氯化鈉溶液洗滌1次，用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。
收率7.15g(68％)無色油。
Rf＝0.12(PE/EA＝9∶1)實施例IXN’-(1-甲基-4-苯基-亞丁基)-肼-甲酸叔丁酯
將8.1g(42mmol)2-羥基-6-苯基己-3-酮和5.68g肼基甲酸叔丁酯(43mmol)溶于70ml庚烷和35ml THF，室溫攪拌30分鐘，然后回流條件下攪拌1.5小時。真空蒸除溶劑。
收率12.81g(99％)黃色油。
Rf＝0.10(PE/EA＝9∶1)實施例X5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲腈
將12.79g(42mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亞丁基)-肼-甲酸叔丁酯溶于30mlTHF和40ml甲醇，加入6.08g(97mmol)NaBH3CN，然后將混合物室溫攪拌60分鐘。滴加35ml 6N HCl后，將混合物回流60分鐘。用6N氫氧化鈉溶液中和并用二氯甲烷萃取3次。將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。得到7.38g淺黃色油。將6.5g該油首先與3.93g(32mmol)乙氧基亞甲基丙二腈的200ml甲醇溶液一起室溫攪拌1小時，然后回流2小時。冷卻后，真空蒸除溶劑。通過色譜純化(PE/EA＝2∶1)得到5.28g無色油。
Rf＝0.10(PE/EA＝2∶1)實施例XI5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
將3.9g(13.7mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲腈和960mg四丁基硫酸氫銨溶于28ml二氯甲烷，加入5.5ml 5M NaOH和7ml 30％的H2O2，然后將混合物室溫攪拌4小時。分相，將有機相用水萃取2次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。
收率3.8g(92％)。
M.p.116℃(PE/EA)實施例XII5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
將12.79g(42mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亞丁基)-肼-甲酸叔丁酯溶于30ml THF和40ml甲醇，加入6.08g(97mmol)NaBH3CN，然后將混合物室溫攪拌60分鐘。滴加35ml 6N HCl后，將混合物回流60分鐘。用6N氫氧化鈉溶液中和并用二氯甲烷萃取3次。將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。得到7.38g淺黃色油。將2.64g該油(11.3mmol)和1.4g(11.3mmol)2-(1-乙氧基-亞乙基)-丙二腈一起在20ml甲醇中回流2小時。真空蒸除溶劑。
得到3.73g紅色油Rf＝0.11(PE/EA＝2∶1)實施例XIII5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
將3.7g(12.37mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲腈和950mg四丁基硫酸氫銨溶于25ml二氯甲烷，加入5.5ml 5M NaOH和7ml 30％的H2O2，然后將混合物室溫攪拌15小時。分相，將有機相用水萃取2次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。
收率3.24g(83％)。
Rf＝0.11(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)實施例XIV5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑
將3.6g 2-肼基-5-苯基戊烷溶于40ml甲醇，加入2.8ml三乙胺。然后，在約0℃下滴加2.8g 1，1-二甲氧基-2，2-二氰基乙烯。將反應(yīng)液升溫至約20℃并在約20℃下攪拌1.5小時。為了進(jìn)行分離，將混合物用水稀釋，用檸檬酸酸化并用二氯甲烷萃取2次。將合并的二氯甲烷相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。得到5.1g黃色油，該油緩慢結(jié)晶。將該油進(jìn)行硅膠(Merck Si 60 0.04-0.063mm)色譜，用石油醚/乙酸乙酯(5∶1至1∶1)混合物洗脫。將得到的餾份真空蒸發(fā)后得到4.6g(＝80.9％理論產(chǎn)量)5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑。NMR(400MHZ，CD3OD)1,3[3]d J＝8Hz；1,4-1,65[3]m；1,85-1,95[1]m；2,5-2,65[2]m；3,85[3]s；4,1-4,2[1]m；7,1-7,15[3]m；7,2-7,25[2]mTLC RF值＝0.6；洗脫劑石油醚/乙酸乙酯＝1∶1；Merck Si60實施例XV5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[2-羥基-6-苯基-己-3-基]-吡唑
將4.2g 3-肼基-2-羥基-6-苯基己烷溶于20ml甲醇，加入1.38ml三乙胺。然后，加入1.38g 1，1-二甲氧基-2，2-二氰基-乙烯。將反應(yīng)液在約20℃下攪拌2小時。為了進(jìn)行分離，將混合物用檸檬酸溶液和乙酸乙酯稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將蒸發(fā)的殘余物進(jìn)行硅膠(Merck Si 60 0.04-0.063mm)色譜，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶1至1∶1)混合物洗脫。將得到的餾份真空蒸發(fā)后得到0.959g(＝30.5％理論產(chǎn)量)非對映體形式的5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[2-羥基-6-苯基-己-3-基]-吡唑。
TLC RF值＝0.2；洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10∶1；Merck Si60Art.No. 1.05719實施例XVIN’-(1-甲基-亞庚基)-肼甲酸叔丁酯
將40g(312mmol)2-辛酮和41.23g(312mmol)肼基甲酸叔丁酯在350ml環(huán)己烷中回流2小時。真空蒸除溶劑和水。得到74.10g(98％)蠟狀固體。200MHz1H-NMR(2異構(gòu)體)(ppm，CDCl3)7.49，s，寬，1H；7.38，s，寬，1H；2.29，m，2H；2.12，m，2H；2.00，s，3H；1.79，s，3H；1.51，m，11H；1.29，m，6H；0.88，m，3H實施例XVIIN’-(1-乙基-亞庚基)-肼甲酸叔丁酯
將16.42g(115mmol)3-壬酮和15.26g(115.4mmol)肼基甲酸叔丁酯在200ml環(huán)己烷中回流3小時。真空蒸除溶劑。得到30.54g(產(chǎn)物含水)白色固體，Rf＝0.49(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1)。實施例XVIIIN’-(1-丙基-亞庚基)-肼甲酸叔丁酯
將24.76g(158mmol)4-癸酮和20.94g(158mmol)肼基甲酸叔丁酯在250ml環(huán)己烷/庚烷(1∶1)混合物中于80℃加熱90分鐘。冷卻后，通過結(jié)晶得到39.71g(93％)白色固體。200MHz1H-NMR(ppm，CDCl3)7.49，s，寬，1H；2.20，m，4H 1.51，m，13H；1.30，m，6H；0.91，m，6H.實施例XIX(1-甲基-庚基)-肼
將74.08g(305.7mmol)N’-(1-甲基-亞庚基)-肼甲酸叔丁酯溶于235ml THF和310ml甲醇的混合物，加入22.34g(354.6mmol)氰基硼氫化鈉后，將混合物室溫攪拌1小時。滴加213ml 6N HCl，然后將混合物回流1.5小時。用6N氫氧化鈉溶液中和，除去非水溶劑后，用二氯甲烷萃取3次，將混合物用硫酸鈉干燥，然后真空蒸除溶劑。得到37.5g(85％)黃色油。400MHz1H-NMR(ppm，CDCl3)3.18，s，寬，3H，2.52，m，1H；1.28，m，9H；1.07，d，3H；0.89，m，4H.實施例XX(1-乙基-庚基)-肼
將34.84g(135.9mmol)N’-(1-乙基-亞庚基)-肼甲酸叔丁酯溶于100ml THF和150ml甲醇的混合物，加入9.93g(157.6mmol)氰基硼氫化鈉后，將混合物室溫攪拌2小時。滴加97ml 6N HCl，然后將混合物回流1.5小時。用6N氫氧化鈉溶液中和，除去非水溶劑后，用二氯甲烷萃取3次，將混合物用硫酸鈉干燥，然后真空蒸除溶劑。得到19.78g(92％)黃色油。200MHz1H-NMR(ppm，CDCl3)3.68，s，寬，3H，2.48，m，1H；1.32，m，12H；0.90，m，6H實施例XXI(1-丙基-庚基)-肼
將39.41g(145.7mmol)N’-(1-丙基-亞庚基)-肼甲酸叔丁酯溶于100ml THF和150ml甲醇的混合物，加入10.65g(169mmol)氰基硼氫化鈉后，將混合物室溫攪拌1小時。在30分鐘時間內(nèi)滴加100ml 6NHCl，然后，將混合物回流1小時。將混合物用6N氫氧化鈉溶液中和，除去非水溶劑后，用二氯甲烷萃取3次，將混合物用硫酸鈉干燥后，真空蒸除溶劑。得到23.90g(95％)黃色油。200MHz1H-NMR(ppm，CDCl3)3.20，s，寬，3H；2.50，m，1H；1.20，m，13H；0.90，m，6H.實施例XXII5-氨基-3-甲基-1-(2-辛基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將4.72g(34.66mmol)2-(1-乙氧基-亞乙基)-丙二腈和5.00g(34.66mmol)(1-甲基-庚基)-肼在40ml甲醇中回流4小時。真空蒸除溶劑后，得到8.23g紅色油。將其溶于250ml乙醇，加入300ml濃氨水(25％)和70ml過氧化氫溶液(30％)后，將溶液室溫攪拌65小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到7.75g(87％)紅色油。實施例XXIII5-氨基-3-乙基-1-(2-辛基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將5.21g(34.66mmol)2-(1-乙氧基-亞丙基)-丙二腈和5.00g(34.66mmol)(1-甲基-庚基)-肼在40ml甲醇中回流4小時。真空蒸除溶劑后，得到8.60g紅色油。將其溶于250ml乙醇，加入300ml濃氨水(25％)和70ml過氧化氫溶液(30％)后，將混合物室溫攪拌48小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到7.45g(71％)紅色固體。實施例XXIV5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將3.13g(19.79mmol)(1-乙基-庚基)-肼和2.69g(19.79mmol)2-(1-乙氧基-亞乙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小時。蒸除溶劑后，得到4.84g紅色油。將其溶于150ml乙醇，加入180ml濃氨水(25％)和40ml過氧化氫溶液(30％)后，將混合物室溫攪拌48小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到4.13g(78％)紅色油。實施例XXV5-氨基-3-乙基-1-(3-壬基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將3.16g(19.96mmol)(1-乙基-庚基)-肼和3.00g(19.96mmol)2-(1-乙氧基-亞丙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小時。蒸除溶劑后，得到5.102g紅色油。將4.70g該油溶于150ml乙醇，加入180ml濃氨水(25％)和40ml過氧化氫溶液(30％)后，將混合物室溫攪拌65小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到4.83g(96％)紅色油。實施例XXVI5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將3.79g(22mmol)(1-丙基-庚基)-肼和2.99g(22mmol)2-(1-乙氧基-亞乙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小時。蒸除溶劑后，得到5.86g紅色油。將5.19g該油溶于150ml乙醇，加入180ml濃氨水(25％)和40ml過氧化氫溶液(30％)后，將混合物室溫攪拌65小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到4.35g(79％)黃色油。實施例XXVII5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將3.44g(19.96mmol)(1-丙基-庚基)-肼和3.0g(19.96mmol)2-(1-乙氧基-亞丙基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小時。蒸除溶劑后，得到5.75g紅色油。將5.12g該油溶于150ml乙醇，加入180ml濃氨水(25％)和40ml過氧化氫溶液(30％)后，將混合物室溫攪拌65小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到5.11g(86％)黃色蠟。實施例XXVIII2-(1-乙氧基-亞丁基)-丙二腈
將18.69g(283mmol)丙二腈和41.94(283mmol)原丁酸三乙酯于150℃加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸除乙醇后真空蒸餾。B.p.85℃(3毫巴)。
收率32.05g(76％)。實施例XXIX5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將3.15g(18.28mmol)(1-丙基-庚基)-肼和3.0g(18.28mmol)2-(1-乙氧基-亞丁基)-丙二腈在30ml甲醇中回流4小時。蒸除溶劑后，得到5.57g紅色油。將4.99g該油溶于150ml乙醇，加入180ml濃氨水(25％)和40ml過氧化氫溶液(30％)后，將混合物室溫攪拌65小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。將殘余物溶于150ml乙醇，加入180ml濃氨水和40ml過氧化氫溶液后，將溶液室溫攪拌65小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到4.89g(92％)黃色油。實施例XXX5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1-H-吡唑-4-甲酰胺
將5.08g(18mmol)5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1-H-吡唑-4-甲腈溶于100ml乙醇，加入100ml濃氨水(25％)和50ml過氧化氫溶液(30％)后，將溶液室溫攪拌16小時。蒸除非水溶劑后，用1N HCl將pH調(diào)至5。將水相用二氯甲烷萃取3次，然后將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。得到3.58g(66％)棕色油。實施例XXXI5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
將12.79g(42mmol)N’-(1-甲基-4-苯基-亞丁基)-肼甲酸叔丁酯溶于30ml THF和40ml甲醇的混合物，加入6.08g(97mmol)氰基硼氫化鈉后，將混合物室溫攪拌1小時。滴加35ml 6N HCl后，將混合物回流1小時。用6N氫氧化鈉溶液中和并用二氯甲烷萃取3次。將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。得到7.38g淡黃色油。將3.00g(14.4mmol)該油和2.50g(16.6mmol)2-(1-乙氧基-亞丙基)-丙二腈在25ml甲醇中回流3小時。真空蒸除溶劑后，得到4.238g紅色油。Rf＝0.15(PE/EA＝2∶1)。將該油溶于136ml乙醇，加入170ml濃氨水和34ml 30％過氧化氫溶液后，將混合物室溫攪拌18小時。蒸除非水溶劑后，將混合物用二氯甲烷萃取3次，將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。得到2.55g(53％)紅色油。Rf＝0.15(PE/EA＝1∶1)。制備例實施例16-芐基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將870mg(3.42mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈和70mg DMAP溶于5ml吡啶，然后滴加582mg(3.78mmol)苯乙酰氯的2ml甲苯溶液。將溶液室溫攪拌30分鐘，60℃攪拌2小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入50ml二氯甲烷中，將有機相用1N HCl和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取并用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。
將殘余物在30ml水和16ml乙醇中與2g碳酸鉀和4ml 30％過氧化氫一起回流15小時。將反應(yīng)混合物用1N HCl酸化后，用乙酸乙酯萃取，將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。色譜純化(石油醚/乙酸乙酯)得到450mg(35％)固體。M.p.136℃。
表1所列化合物按照與實施例1類似的方法制得。表1
實施例76-(4-氯-芐基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將400mg(1.47mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和80mg DMAP溶于12ml吡啶，然后滴加457mg(2.43mmol)對氯苯乙酰氯的1ml甲苯溶液。將溶液于60℃攪拌3.5小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入50ml二氯甲烷中，將有機相用1N HCl和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取并用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。
將殘余物在4ml水、15ml甲醇和7ml乙醇中與700mg氫氧化鈉一起回流3小時。真空蒸除非水溶劑，將殘余物用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯萃取，將有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。色譜純化(石油醚/乙酸乙酯)得到380mg(64％)固體。M.p.168℃。
表2所列化合物按照與實施例7類似的方法制得。表2
實施例116-(4-溴-芐基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將2.93g(10.39mmol)5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲腈和250mg 4-二甲氨基吡啶溶于24ml吡啶，然后加入2.91g(12.54mmol)4-溴苯乙酰氯的7ml甲苯溶液。將溶液于60℃攪拌2.5小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入100ml二氯甲烷中。將混合物用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和水萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。將粗產(chǎn)物溶于24ml吡啶，加入2g(8.62mmol)4-溴苯乙酰氯的5ml甲苯溶液。將溶液于60℃攪拌2.5小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入100ml二氯甲烷中。將混合物用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和水萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶于370ml乙醇，加入600ml 1N氫氧化鈉和70ml過氧化氫(30％)后，將溶液于90℃攪拌5小時。真空蒸除溶劑，加入1NHCl，然后將混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。色譜純化(二氯甲烷/甲醇＝20∶1)并用乙醚重結(jié)晶得到150mg(3％)無色固體。
M.p.112℃。實施例126-(3’-氨基-聯(lián)苯-4-基-甲基)-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將697mg(4.5mmol)3-氨基苯基硼酸一水合物和150mg四三苯膦-鈀在氬氣下加入到1.66g(3.47mmol)6-(4-溴-芐基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的38ml THF溶液中，然后將混合物于70℃攪拌1小時。加入4.9ml 1N碳酸鈉溶液后，將混合物繼續(xù)于70℃攪拌4小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入二氯甲烷中。將混合物用2N HCl萃取，水相用1N氫氧化鈉調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷萃取2次。萃取液用硫酸鈉干燥后，真空蒸除溶劑。色譜純化(甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)得到110mg(6.4％)淡黃色固體。
M.p.108℃。實施例136-芐基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將230mg(0.76mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和50mg 4-二甲氨基吡啶溶于5ml吡啶，然后加入293mg(1.9mmol)苯乙酰氯的0.5ml甲苯溶液。將混合物于50℃攪拌3小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入100ml二氯甲烷中。將混合物用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和水萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶于8ml甲醇和2ml乙醇，加入2ml水和350mg氫氧化鈉，將混合物回流3小時。真空蒸除溶劑，加入1N HCl并將混合物用乙酸乙酯萃取2次，萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。色譜純化(PE/EA＝2∶1)得到101mg(33％)非對映體混合物，Rf＝0.09(PE/EA＝1∶1)和10mg(3.3％)純凈的非對映體(后洗脫的)。實施例14和實施例156-(3，4-二氯-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和735mg(3.31mmol)3，4-二氯苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到65mg(10.4％)較快洗脫的非對映體，M.p.172℃，和63mg(10％)較慢洗脫的非對映體，M.p.161℃。實施例16和實施例171-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(4-甲基-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和578mg(3.44mmol)4-甲基苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到117mg(21％)較快洗脫的非對映體，M.p.133℃，和75mg(13.6％)較慢洗脫的非對映體，M.p.136℃。實施例186-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和711mg(3.32mmol)3，4-二甲氧基苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。
收率303mg(50％)。
M.p.85℃。實施例19和實施例206-(4-氟-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和570mg(3.31mmol)4-氟苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到143mg(27％)較快洗脫的非對映體，M.p.103℃，和111mg(21％)較慢洗脫的非對映體，M.p.107℃。實施例21和實施例226-(4-氯-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和626mg(3.77mmol)4-氯苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到150mg(26％)較快洗脫的非對映體，M.p.125℃，和90mg(16％)較慢洗脫的非對映體，M.p.101℃。實施例23和實施例241-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(3-甲氧基-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從400mg(1.32mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和610mg(3.81mmol)3-甲氧基苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到160mg(28％)較快洗脫的非對映體，M.p.92℃，和145mg(25％)較慢洗脫的非對映體，M.p.54℃。實施例25和實施例266-聯(lián)苯-4-基-甲基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從954mg(3.16mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.82g(7.91mmol)4-苯基苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到410mg(27％)較快洗脫的非對映體，M.p.90℃，和160mg(11％)較慢洗脫的非對映體，M.p.142℃。實施例27和實施例281-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(4-甲氧基-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從1g(3.31mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.52g(8.26mmol)4-甲氧基苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到240mg(17％)較快洗脫的非對映體，M.p.41℃，和134mg(9％)較慢洗脫的非對映體，M.p.48℃。實施例29和實施例306-(4-溴-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從2.1g(6.95mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和4.05mg(17.38mmol)4-溴苯乙酰氯開始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物。得到594mg(18％)較快洗脫的非對映體，M.p.117℃，和372mg(11％)較慢洗脫的非對映體，M.p.116℃。實施例311-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(羥基-苯基-甲基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從1.25g(4.14mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和2.20mg(10.38mmol)D，L-乙?；馓阴Ｂ乳_始，按照與實施例13類似的方法制得標(biāo)題化合物，收率72mg(4.2％)。
Rf＝0.10(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。實施例32和實施例336-芐基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將805mg(2.25mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和140mg 4-二甲氨基吡啶溶于20ml吡啶，然后加入991mg(6.48mmol)苯乙酰氯的1ml甲苯溶液。將混合物于50℃攪拌3小時，真空蒸除溶劑，將殘余物加入100ml二氯甲烷中。將混合物用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和水萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。
將反應(yīng)產(chǎn)物溶于45ml乙醇，加入8ml水和2.0g氫氧化鈉，將混合物回流3小時。真空蒸除溶劑，加入1N HCl并將混合物用乙酸乙酯萃取2次，萃取液用硫酸鈉干燥，真空蒸除溶劑。色譜純化(PE/EA＝2∶1)得到216mg(20％)較快洗脫的非對映體，Rf＝0.2(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)和156mg(15％)較慢洗脫的非對映體，Rf＝0.1(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。實施例34和實施例356-(3，4-二氯-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
從805mg(2.55mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.41g(6.59mmol)3，4-二氯苯乙酰氯開始，采用與實施例32和33類似的方法制備標(biāo)題化合物。得到217mg(18％)較快洗脫的非對映體，Rf＝0.2(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)和186mg(15％)較慢洗脫的非對映體，M.p.160℃。實施例366-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
標(biāo)題化合物從805mg(2.55mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和1.37g(6.40mmol)3，4-二甲氧基苯乙酰氯制得。
收率139mg(9％)。
Rf＝0.1(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)實施例371-(1-乙?；?4-苯基-丁基)-6-(4-甲氧基-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將151mg(0.35mmol)1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-6-(4-甲氧基-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮溶于1ml DMSO和3.5ml二氯甲烷，將溶液冷卻至0℃。加入0.485ml三乙胺和245mgSO3/吡啶復(fù)合物，將混合物室溫攪拌15小時。將混合物用20ml二氯甲烷稀釋，用1N HCl和飽和碳酸氫鈉溶液萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，然后真空蒸除溶劑。色譜純化(PE/EA＝2∶1)得到115mg(76％)，M.p.129℃。實施例381-(1-乙?；?4-苯基-丁基)-6-聯(lián)苯-4-基甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
標(biāo)題化合物從299mg(0.62mmol)6-聯(lián)苯-4-基-甲基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮制得，收率268mg(91％)。
M.p.107℃。實施例391-(1-乙?；?4-苯基-丁基)-6-(3，4-二甲氧基-芐基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
標(biāo)題化合物從237mg(0.51mmol)6-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮制得，收率165mg(70％)。
M.p.120℃。實施例406-[4-(嗎啉-4-磺?；?-芐基][1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將785mg(2.48mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、1.40g叔丁醇鉀和1.67g(5.58mmol)4-(嗎啉磺?；?-苯乙酸甲酯在18ml乙醇中回流過夜。真空蒸除溶劑，加入二氯甲烷中，用1N HCl萃取，將有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。色譜純化兩次(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到375mg(28％)。Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝30/1)。實施例411-(1-乙?；?4-苯基-丁基)-6-(4-(3-吡啶基)-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將71mg(0.48mmol)二乙基-3-(吡啶基)-硼烷和16mg四三苯膦-鈀在氬氣下加入到177mg(0.37mmol)1-(1-乙?；?4-苯基-丁基)-6-(4-溴-芐基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮的4ml THF溶液中，然后將混合物于70℃攪拌1小時。加入0.522ml 2N碳酸鈉溶液后，將混合物繼續(xù)于70℃攪拌4小時，補加27mg(0.185mmol)二乙基-3-(吡啶基)-硼烷和16mg四三苯膦-鈀，然后將混合物回流攪拌14小時。真空蒸除溶劑，將殘余物加入二氯甲烷中。將混合物用2N HCl萃取，水相用1N氫氧化鈉調(diào)至堿性，然后用二氯甲烷萃取2次。將混合物用硫酸鈉干燥后，真空蒸除溶劑。色譜純化(甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)得到110mg(6.4％)淡黃色固體。
M.p.108℃。實施例426-芐基-3-甲氧基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將4.6g 5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑溶于25ml吡啶。在約0℃下緩慢滴加2.2ml苯乙酰氯。將反應(yīng)混合物于約20℃下攪拌過夜。然后，補加0.7ml苯乙酰氯，繼續(xù)攪拌2小時。為了分離，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用稀檸檬酸溶液萃取兩次。將乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。得到7.5g棕色的油，然后將該油在75ml 1N氫氧化鈉溶液和4.5ml 35％過氧化氫的混合物中于100℃下加熱。為了分離，加入冰并將混合物用乙酸乙酯萃取2次。將合并的乙酸乙酯相用稀硫代硫酸鹽溶液和稀檸檬酸溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。得到5.1g黃色的油，將其進(jìn)行硅膠色譜(Merck Si60 0.04-0.063mm)，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(100∶0至1∶1)的混合物洗脫得到如下5個餾份餾份10.46g 4-氰基-3-甲氧基-5-(苯乙?；?氨基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑餾份20.08g 5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[(5-苯基)-戊-2-基]-吡唑餾份32.0g 6-芐基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，含有5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑雜質(zhì)餾份40.9g 6-芐基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮餾份50.5g 5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑6-芐基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(餾份4)的NMR(300MHZ，CD3OD)1,2-1,5[2]m；1,4[3]d J＝8Hz，1,6-1,75[1]m；1,9-2,05[1]m；2，-2,6[2]m；3,9[2]s；3,95[3]s；4,75-4,85[1]m；7,0[2]d；7,05-7,35[8]m6-芐基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(餾份4)的TLCRf值＝0.4；流動相石油醚/乙酸乙酯1∶1；Merck Si60 Art.No.1.057195-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑(餾份5)的NMR(300MHZ，CD3OD)1,3[3]d J＝8Hz；1,35-1,65[3]m；1,85-2,0[1]m；2,5-2,65[2]m；3,9[3]s；4,1-4,2[1]m；7,1-7,15[3]m；7,2-7,25[2]m5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑(餾份5)的TLCRf值＝0.16；流動相石油醚/乙酸乙酯1∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719實施例436-芐基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4(2H，5H)-酮
將1.6g 6-芐基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(上一實施例的餾份3)和0.75g碘化鈉一起溶于25ml無水乙腈。加入0.63ml三甲基氯硅烷后，將混合物回流2小時。為了分離，將反應(yīng)混合物倒入稀硫代硫酸鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。該兩相混合物含有白色結(jié)晶沉淀狀的產(chǎn)物。抽濾出沉淀，用乙酸乙酯和水洗滌并真空干燥。得到0.636g(＝61％理論值)6-芐基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4(2H，5H)-酮，M.p.＝275℃。6-芐基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3，4(2H，5H)-酮的NMR(200MHZ，DMSO-d6)1,1-1,4[2]m；1,3[3]d J＝8Hz；1,55-1,9[2]m；2,35-2,6[2]m；3,85[2]s；4,6-4,8[1]m；7,0-7,4[10]m；10,9[1]s寬峰；11,9[1]s寬峰實施例446-(3，4-二甲氧基芐基)-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將0.416g 5-氨基-4-甲酰氨基-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑與1.34g 3，4-二甲氧基苯乙酸乙酯和1.18g叔丁醇鉀一起在6ml無水乙醇中回流2小時。為了分離，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將蒸發(fā)殘余物用乙醚結(jié)晶。抽濾并真空干燥后得到0.528g(＝82.7％理論值)白色結(jié)晶狀6-(3，4-二甲氧基芐基)-3-甲氧基-1-[5-苯基-戊-2-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮，M.p.＝148℃。NMR(200MHZ，CDCl3)1,45[3]d J＝8Hz；1,35-1,55[2]m；1,65-1,85[1]m；1,95-2,15[1]m；2,5-2,7[2]m；3,8[3]s；3,85[3]s；3,95[2]s；4,0[3]s；4,75-4,90[1]m；6,75[1]dJ＝8Hz；6,85-7,0[2]m；7,1-7,3[5]mTLC Rf值＝0.5；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719實施例456-芐基-3-甲氧基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將0.94g 5-氨基-4-氰基-3-甲氧基-1-[2-羥基-6-苯基-己-3-基]-吡唑溶于5ml吡啶。在約0℃下緩慢滴加0.98ml苯乙酰氯。將反應(yīng)混合物于約20℃下攪拌過夜。然后，補加0.25ml苯乙酰氯，繼續(xù)攪拌1小時。為了分離，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用稀檸檬酸溶液萃取兩次。將乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。得到2.16g棕色的油，然后將該油在15ml 1N氫氧化鈉溶液和0.78ml 35％過氧化氫的混合物中于100℃下加熱6小時。為了分離，加入冰并將混合物用乙酸乙酯萃取2次。將合并的乙酸乙酯相用稀硫代硫酸鹽溶液和稀檸檬酸溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。得到2g油，將其進(jìn)行硅膠色譜(Merck Si 60 0.04-0.063mm)，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(50∶0至2∶1)的混合物洗脫。得到多個餾份，蒸發(fā)后，從其中的一個餾份得到0.185g(＝15％理論值)非對映體混合物形式的6-芐基-3-甲氧基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮。NMR(300MHZ，CD3OD)0,9 und 1,1[3]d J＝8Hz；1,2-1,4[2]m；1,65-1,8 und 1,95-2,1[2]m；2,4-2,7[2]m；3,9[3]s；3,95[2]s；4,0-4,1[1]m；4,4-4,55[1]m；6,95-7,35[10]m，實施例466-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將18mg(0.066mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和41mg(0.21mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在1ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到18mg(64％)固體，Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例476-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將400mg(1.4mmol)5-氨基-3-乙基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、750mg(6.7mmol)叔丁醇鉀和720mg(3.0mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在10ml乙醇中回流16小時。蒸除溶劑后，將混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取3次，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。色譜純化得到286mg(40％)固體，Rf＝0.62(乙酸乙酯/環(huán)己烷＝2∶1)。實施例486-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將19mg(0.063mmol)5-氨基-1-(1-甲基-4-苯基-丁基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺和35mg(0.180mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.9ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到14mg(48％)固體，Rf＝0.64(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例49和506-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將1.0g(3.03mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺、1.60g叔丁醇鉀和1.40g(19mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在20ml乙醇中回流過夜。真空蒸除溶劑，將殘余物加入二氯甲烷中，混合物用1N HCl萃取，有機相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)。色譜純化(環(huán)己烷/EA＝2∶1，1％甲酸)并通過色譜分離非對映體得到232mg(16％)較快洗脫的非對映體，Rf＝0.2(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)和150mg(10％)較慢洗脫的非對映體，Rf＝0.15(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。實施例516-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.037mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到3mg(20％)固體，Rf＝0.65(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例526-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將20mg(0.066mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺和41mg(0.210mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在1.06ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到19mg(64％)固體，Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例536-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.037mmol)5-氨基-1-[1-(1-羥基-乙基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到5mg(31％)固體，Rf＝0.44(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例546-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(2-辛基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.037mmol)5-氨基-3-甲基-1-(2-辛基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到2mg(16％)固體，Rf＝0.67(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例556-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(2-辛基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.037mmol)5-氨基-3-乙基-1-(2-辛基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4mg(25％)固體，Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例566-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將15mg(0.055mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和53mg(0.274mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.5ml0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到11.8mg(52％)固體，Rf＝0.65(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例576-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.036mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和57mg(0.274mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到7.3mg(48％)固體，Rf＝0.57(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例586-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將13mg(0.050mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和53mg(0.248mmol)3-氯-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到10mg(47％)固體，Rf＝0.265(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例596-(4-氨基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.037mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和45mg(0.274mmol)4-氨基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4.9mg(35％)固體，Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例606-(3-乙氧羰基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將11mg(0.042mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和37mg(0.167mmol)3-乙氧羰基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到6.8mg(37％)固體，Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例616-(3-N-甲基氨基磺酰基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將13mg(0.050mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和46mg(0.167mmol)3-N-甲基氨基磺?；?4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到3.8mg(16％)固體，Rf＝0.36(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例626-(4-N-甲基哌嗪磺?；?芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將18mg(0.068mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和86mg(0.274mmol)4-N-甲基哌嗪磺?；揭宜峒柞ピ?.5ml0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到17mg(47％)固體，Rf＝0.13(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例636-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-1-(3-壬基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將13mg(0.050mmol)5-氨基-3-甲基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和53mg(0.248mmol)3-氯-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到10.1mg(47％)固體，Rf＝0.63(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例646-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(3-壬基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.037mmol)5-氨基-3-乙基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和30mg(0.129mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到2mg(11％)固體，Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例656-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-1-(3-壬基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將18mg(0.065mmol)5-氨基-3-乙基-1-(3-壬基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和69mg(0.323mmol)3-氯-4-甲氧基苯乙酸甲酯在0.5ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到8mg(28％)固體，Rf＝0.75(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例666-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.103mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到5.4mg(59％)固體，Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例676-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.021mmo1)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.095mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到2.4mg(26％)固體，Rf＝0.66(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例686-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.083mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到2.9mg(29％)固體，Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例696-(4-N-甲基哌嗪磺酰基-芐基)-1-(4-癸基)-3-甲基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.021mmol)5-氨基-3-甲基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.064mmol)4-N-甲基哌嗪磺?；揭宜峒柞ピ?.3ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到2mg(17％)固體，Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例706-(3，4-二氯-芐基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.091mmol)3，4-二氯苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4mg(45％)固體，Rf＝0.67(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例716-(4-溴-芐基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.034mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.087mmol)4-溴苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到7mg(67％)固體，Rf＝0.69(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例726-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.034mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.103mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4mg(48％)固體，Rf＝0.68(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例736-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.095mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4mg(42％)固體，Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例746-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.083mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到5.5mg(55％)固體，Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例756-(4-N-甲基哌嗪磺酰基-芐基)-1-(4-癸基)-3-乙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.02mmol)5-氨基-3-乙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.064mmol)4-N-甲基哌嗪磺?；揭宜峒柞ピ?.3ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4.3mg(38％)固體，Rf＝0.50(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例766-(3，4-二氯-芐基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.091mmol)3，4-二氯苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到5mg(48％)固體，Rf＝0.70(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例776-(4-溴-芐基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將10mg(0.032mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.087mmol)4-溴苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到5mg(53％)固體，Rf＝0.69(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例786-(3，4-亞甲二氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.103mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M乙醇鈉的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4.1mg(47％)固體，Rf＝0.68(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例796-(3，4-二甲氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.095mmol)3，4-二甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到6.6mg(68％)固體，Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例806-(3，4，5-三甲氧基-芐基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.083mmol)3，4，5-三甲氧基苯乙酸甲酯在0.3ml 0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到5.1mg(56％)固體，Rf＝0.17(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例816-(4-N-甲基哌嗪磺?；?芐基)-1-(4-癸基)-3-丙基-1，5-二氫-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
將6mg(0.019mmol)5-氨基-3-丙基-1-(4-癸基)-1H-吡唑-4-甲酰胺和20mg(0.064mmol)4-N-甲基哌嗪磺酰基苯乙酸甲酯在0.3ml0.5M叔丁醇鉀的乙醇溶液中回流6小時。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液后，分相。色譜純化得到4mg(36％)固體，Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)。實施例82和836-芐基-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將6mg(0.02mmol)5-氨基-4-乙酰氨基-3-乙基-1-[2-羥基-6-苯基-己-3-基]-吡唑(非對映體混合物)和約20mg(0.08mmol)苯基乙酸乙酯及0.2ml(0.1mmol)0.5M乙醇鈉的乙醇溶液一起在氬氣下回流1.5小時。加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml 10％碳酸氫鈉溶液，劇烈攪拌。分出有機相并通過硅膠色譜純化。由此得到兩個餾份0.5mg(＝5.8％理論值)極性較弱的6-芐基-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的非對映體(TLC Rf值＝0.75；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)和0.3mg(＝3.5％理論值)極性較強的6-芐基-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮的非對映體(TLC Rf值＝0.57；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)實施例846-(4-氨基芐基)-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將6mg(0.02mmol)5-氨基-4-乙酰氨基-3-乙基-1-[2-羥基-6-苯基-己-3-基]-吡唑(非對映體混合物)和約20mg(0.08mmol)4-氨基苯基乙酸乙酯及0.2ml(0.1mmol)0.5M乙醇鈉的乙醇溶液一起在氬氣下回流1.5小時。加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml 10％碳酸氫鈉溶液，劇烈攪拌。分出有機相并通過硅膠色譜純化。由此得到純凈的餾份1.6mg(＝18％理論值)6-(4-氨基芐基)-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(非對映體混合物)(TLC Rf值＝0.49；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)實施例856-(4-嗎啉代磺?；S基)-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將6mg(0.02mmol)5-氨基-4-乙酰氨基-3-乙基-1-[2-羥基-6-苯基-己-3-基]-吡唑(非對映體混合物)和約20mg(0.08mmol)4-嗎啉代磺?；交宜嵋阴ゼ?.2ml(0.1mmol)0.5M乙醇鈉的乙醇溶液一起在氬氣下回流1.5小時。加入0.5ml二氯甲烷和0.5ml 10％碳酸氫鈉溶液，劇烈攪拌。分出有機相并通過硅膠色譜純化。由此得到純凈的餾份2.0mg(＝18％理論值)6-(4-嗎啉代磺?；S基)-3-乙基-1-[2-羥基-(6-苯基)-己-3-基]-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4(5H)-酮(非對映體混合物)(TLC Rf值＝0.61；流動相二氯甲烷/甲醇10∶1；Merck Si60 Art.No.1.05719)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽
其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示含6-10個碳原子的芳基，所述芳基可以任選被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自硝基、氰基、羥基、三氟甲基、鹵素、羧基或各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者表示氫、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或含有最多8個碳原子并且任選被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈?；?，或者表示含有最多10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選地被羥基、疊氮基或式-NR3R4或-OSO2R5基團所取代，其中R3和R4相同或不同，表示氫或含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子合在一起形成5或6元的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選地含有選自S、O和-NR6基團的其它雜原子，其中R6表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5表示苯基或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示各含有最多6個碳原子并且任選被羥基取代的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈，或者表C＝O基團，L和V相同或不同，表示含6-10個碳原子的芳基或表示任選地與苯稠合的、含有最多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元芳族雜環(huán)，這些基團可以任選地被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)a-NR7R8的基團，其中a是0或1，W是式-CO或-SO2的基團，R7和R8相同或不同并且具有上述R3和R4的含義，和/或這些環(huán)任選地被含有6-10個碳原子的芳基或被任選地與苯稠合的、含有最多3個選自S、N和O的雜原子的5-7元芳族雜環(huán)所取代，所述芳基和芳族雜環(huán)本身又可以任選地被最多2個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)b-NR9R10的基團，其中b具有上述a的含義并且與a相同或不同，R9和R10具有上述R3和R4的含義并且與R3和R4相同或不同，W’具有上述W的含義并且與W相同或不同，或者L表示式
的基團或者V表示甲基，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中X表示化學(xué)鍵或表示氧或硫原子或-NH-基團，Y表示含有最多9個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示任選地被最多2個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羧基或各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的?；?、烷氧基或烷氧羰基，或者表示氫、三氟甲基、氰基、羧基、各含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基或含有最多6個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈?；?，或者表示含有最多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選地被羥基、疊氮基或式-NR3R4或-OSO2R5基團所取代，其中R3和R4相同或不同，表示氫或含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子合在一起形成嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)，后者可以任選地通過氮功能基被含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基所取代，R5表示苯基或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示各含有最多5個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈，或者表示C＝O基團，L和V相同或不同，表示苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、吲哚基或呋喃基，這些基團均可以任選地被最多3個相同或不同的取代基所取代，所述取代基選自氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、硝基、羧基、各含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)a-NR7R8的基團，其中a表示0或1，W是式-CO或-SO2的基團，R7和R8相同或不同并且具有上述R3和R4的含義，和/或這些環(huán)任選地被萘基、苯基、吡啶基、吲哚基、噻吩基或呋喃基任選地被苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基或嘧啶基所取代，這些基團本身又可以任選地被選自氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)b-NR9R10的基團的取代基所取代，其中b具有上述a的含義并且與a相同或不同，W’具有上述W的含義并且與W相同或不同，R9和R10具有上述R3和R4的含義，或者L表示式
的基團或者V表示甲基，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中X表示化學(xué)鍵或表示氧或硫原子或-NH-基團，Y表示含有最多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物及其互變異構(gòu)體和鹽其中A和D合在一起表示下式的基團
其中R2表示任選地被最多2個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羧基或各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的?；?、烷氧基或烷氧羰基，或者表示氫、三氟甲基、氰基、羧基、含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基、或含有最多5個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R1表示含有最多5個碳原子的直鏈或支鏈酰基，或者表示含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選地被羥基、疊氮基或式-NR3R4或-OSO2R5基團所取代，其中R3和R4相同或不同，表示氫或含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R3和R4與氮原子合在一起形成嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)，后者可以任選地通過氮功能基被甲基所取代，R5表示苯基或含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E表示各含有最多5個碳原子并且任選地被羥基取代的直鏈或支鏈的亞烷基或亞烯基鏈，或者表示C＝O基團，L和V相同或不同，表示苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或吡啶基，這些基團均可以任選地被最多3個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、各含有最多4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W)a-NR7R8的基團，其中a表示0或1，W表示式-CO或-SO2的基團，R7和R8相同或不同并且具有上述R3和R4的含義，和/或這些環(huán)任選地被苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基所取代，這些基團本身又可以任選地被選自氟、氯、溴、羥基、硝基、羧基、三氟甲基、各含有最多3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基或式-(W’)b-NR9R10的基團的取代基所取代，其中b具有上述a的含義并且與a相同或不同，W’具有上述W的含義并且與W相同或不同，R9和R10具有上述R3和R4的含義，或者L表示式
的基團或者V表示甲基，T表示式-CH2-X-Y-的基團其中X表示化學(xué)鍵或表示氧或硫原子或-NH-基團，Y表示含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈。
4.用作藥物的權(quán)利要求1-3所述的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物。
5.制備權(quán)利要求1-3的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物的方法，其特征在于[A]如果A和D合在一起表示下式的基團，
首先將通式(II)的化合物
其中R1、R2、T和V具有上述含義，在惰性溶劑中和堿的存在下，與通式(III)的化合物反應(yīng)L-E-CO-Cl (III)其中E和L具有上述含義，將其轉(zhuǎn)變成通式(IV)的化合物
其中E、L、T、V、R1和R2具有上述含義，然后將該產(chǎn)物用堿環(huán)化，或者[B]將通式(II)的化合物在直接環(huán)化下與通式(IIIa)的化合物反應(yīng)L-E-CO2-R11(IIIa)其中E和L具有上述含義，R11表示甲基或乙基，在第二步驟中，在惰性溶劑中和堿的存在下將產(chǎn)物環(huán)化，或者[C]首先將通式(V)的化合物
其中R1、R2、T和V具有上述含義，在惰性溶劑中和堿的存在下，與通式(III)的化合物反應(yīng)生成通式(VI)的化合物
其中R1、R2、E、L、T和V具有上述含義，然后，在第2步驟中，將產(chǎn)物在惰性溶劑中、在堿和氧化劑的存在下環(huán)化，或者[D]如果A和D合在一起表示下式的基團
將其中R2表示甲氧基的相應(yīng)的通式(I)的化合物在碘化鈉/三甲基氯硅烷體系中在惰性溶劑中反應(yīng)，以及如需要，通過隨后的反應(yīng)如酰化、氧化、取代和/或還原反應(yīng)引入或衍生出R1中所描述的取代基，同樣，通過常規(guī)方法引入和/或改變L和V中所描述的取代基。
6.含有至少一種權(quán)利要求1-3所述的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物和可藥用制劑輔劑的藥物。
7.用于治療心血管和腦血管疾病、外周血管疾病和生殖泌尿道疾病的權(quán)利要求6的藥物。
8.用于治療陽萎的權(quán)利要求6和7的藥物。
9.權(quán)利要求1-3所述的1，5-二氫-吡唑并[3，4-b]-嘧啶酮衍生物用于制備藥物的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，用于制備治療心血管和腦血管疾病、外周血管疾病和生殖泌尿道疾病用的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及1,5－二氫—吡唑并[3,4－D]－嘧啶酮衍生物,該衍生物通過將嘧啶酮雜環(huán)與適宜取代的吡唑化合物縮合制得。所述化合物適于在藥物、特別是用于治療心血管和腦血管疾病、外周血管疾病和生殖泌尿道疾病的藥物中用作活性物質(zhì)。
文檔編號A61P9/12GK1255133SQ98804987
公開日2000年5月31日 申請日期1998年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月11日
發(fā)明者H·哈寧, U·尼沃納, U·羅森特雷特, T·申克, J·克爾德尼希, E·比肖夫, K·H·施萊默, H·許茨, G·托馬斯 申請人:拜爾公司