專(zhuān)利名稱(chēng)：3－氨基－1,2－苯并異噁唑衍生物,其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物，LTB-4[白細(xì)胞三烯-B-4；5(S)，12(R)-二羥基-6，14-順-8，10-反-二十碳四烯酸]受體拮抗劑，其制備方法，以及作為L(zhǎng)TB-4受體拮抗劑或骨質(zhì)疏松癥的治療劑的應(yīng)用。式I
(其中n是3-5的整數(shù))。
LTB-4，一種天然產(chǎn)物，是花生四烯酸酯的代謝產(chǎn)物，產(chǎn)生于5-脂肪氧化酶途徑中[Ford-Hutchison，A.W.等，Nature(London)，286，264-265，1980]。LTB-4誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞的凝聚和脫粒，并促進(jìn)白細(xì)胞的化學(xué)排序和運(yùn)動(dòng)，LTB-4收縮平滑肌，參與過(guò)氧化物的產(chǎn)生，并在很多患者的炎癥損傷中檢測(cè)到，例如，牛皮癬，腸炎，風(fēng)濕癥，支氣管哮喘，成人呼吸窘迫綜合癥。
因而，用作LTB-4受體拮抗劑的化合物可被有效地用作上述疾病的抑制劑和治療藥物(Clint，D.W.等，J.Med.Chem.39，2629-2654，1996；Suh，H.，USP 5455274，1995)。
普通的LTB-4受體拮抗劑是SM-9064(Namiki，M.等，Biochem.Siophys.Res.Comm.138，540-546，1986)；U-75302(Morris，J.等，TetrahedronLett.29，143-146，1988)；LY-255283(Herron，D.K.等，F(xiàn)ASEB J.2，A1110，1988)；SC-41930(Djuric，S.W.等，J.Med.Chem.32，1145-1147，1989)；LY-223982(Gapinski，D.M.等，J.Med.Chem.33，2807-2813，1990)；ONO-LB457(Konno，M.等，Adv.Prostaglandin，Thromboxane LeukotrieneRes.21，411-414，1991)；CP-105696(Showell，H.J.等，J.Pharmacol.Exper.Ther.273，176-184，1995)；CGS-25019C(Morrissey，M.M.，Suh，H.USP5451700；Brooks，C.D.等，J.Med.Chem.39，2629-2654，1996)；等等。
已有報(bào)道稱(chēng)CGS-25019C在其最高臨界等級(jí)在普通的拮抗劑中對(duì)胃和小腸的刺激具有毒性。因而，需要開(kāi)發(fā)一種新的LTB-4受體拮抗劑。
骨架需要物理支撐身體的骨質(zhì)和結(jié)構(gòu)，并作為鈣貯存在保持血液中鈣離子濃度中起著重要的作用。
為履行上述功能，骨吸收和重造是不斷循環(huán)的，并且是在骨的吸收和重造代謝的動(dòng)態(tài)之中。當(dāng)骨的重造不能平衡骨的吸收時(shí)，骨的吸收高于骨的重造，造成骨密度和骨質(zhì)的降低和骨質(zhì)疏松，從而使骨強(qiáng)度得不到保持。骨質(zhì)疏松常發(fā)生于中年和老年婦女。
截至目前，對(duì)骨質(zhì)疏松的治療是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活性來(lái)抑制骨的吸收。由骨質(zhì)的降低造成的脆性可能不能僅通過(guò)抑制骨的吸收來(lái)補(bǔ)償。對(duì)于骨質(zhì)疏松的理想治療是防御脆性，需要抑制骨吸收和促進(jìn)骨重造的藥物。
本發(fā)明的發(fā)明人已合成出各種化合物，并對(duì)它們?cè)谵卓筁TB-4受體和促進(jìn)骨形成中的效能進(jìn)行了檢測(cè)，從而抑制并治療與LTB-4相關(guān)的疾病和骨質(zhì)疏松。結(jié)果發(fā)明人完成了本發(fā)明，合成出了由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異惡唑衍生物，并鑒定了它們?cè)谵卓筁TB-4受體和促進(jìn)骨形成中的效能。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種含有可有效拮抗LTB-4受體的量的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種含有可有效促進(jìn)骨形成的量的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一的藥物組合物。
從本發(fā)明的詳細(xì)描述中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可清楚地看出本發(fā)明的其它目的和應(yīng)用。發(fā)明詳細(xì)描述下文將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明的由式I表示的化合物是N，N-二異丙基-4-[4-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1141)，由式II表示；式II
N，N-二異丙基-4-[3-(3-氨基苯并[d]異噁唑-6-基氧)丙氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1151)，由式III表示；式III
N，N-二異丙基-4-[5-(3-氨基苯并[d]異噁唑-6-基氧)戊氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1132)，由式IV表示；式IV
由下述試驗(yàn)所示，本發(fā)明的式II至式IV的化合物可被用作與LTB-4相關(guān)的疾病或骨質(zhì)疏松的抑制劑和治療劑，因?yàn)檫@些化合物具有LTB-4受體拮抗劑和促進(jìn)骨形成的效能。
本發(fā)明的化合物可以以抑制LTB-4受體或治療骨質(zhì)疏松的有效量通過(guò)各種施用途徑施用；其形式和劑量可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員按照施用目的，施用途徑，患者的狀況和體重來(lái)確定。
LTB-4受體拮抗劑或骨質(zhì)疏松的治療劑最好同時(shí)含有由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異惡唑衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。這些載體可選自標(biāo)準(zhǔn)的藥物可接受的載體，這些載體通常用于巴斯德滅菌溶液，片劑，包衣片劑，和膠囊。這些載體通常包括增體積劑，例如，淀粉，牛奶，糖，特殊粘土，明膠，硬脂酸，滑石，植物脂或油，樹(shù)脂，乙二醇等，或其它種類(lèi)的增體積劑。而且，載體中也可含有甜味劑，色素添加劑和其它的成分。
含有這些載體的組合物可通過(guò)已知的方法進(jìn)行配制。但是，用作LTB-4受體拮抗劑和骨質(zhì)疏松治療劑的含有3-氨基-1，2-苯并異惡唑衍生物的組合物還未見(jiàn)報(bào)道。
在本發(fā)明中，用作LTB-4受體拮抗劑和骨質(zhì)疏松治療劑的含有3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一的組合物可通過(guò)已知的方式施用，例如口服，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，和皮下注射等。但并不限于這些方式。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物可以以很寬范圍內(nèi)的量存在于該藥物組合物中。用作LTB-4受體拮抗劑和骨質(zhì)疏松治療劑的含有3-氨基-1，2-苯并異噁唑的組合物的有效量為10-1000mg/天。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員按照施用方式的特點(diǎn)，患者的狀態(tài)和體重，炎癥損傷的大小，施用的途徑和頻率，以及所使用的特定的衍生物的特點(diǎn)可容易地確定組合物的劑量和施用頻率。
制備本發(fā)明的化合物的方法包括由圖解I表示的步驟，用下述的4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(1)作為初始材料，特定的條件示于實(shí)施例中。圖解I
其中I是二異丙基胺；II是二溴丁烷(a)，二溴丙烷(b)，二溴戊烷(c)；III是碘化鈉(NaI)；IV是2-氟-4-羥基氰苯；V是丙酮肟；VI是鹽酸；和VII是碳酸鉀。
下面將通過(guò)為說(shuō)明的目的而挑選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，顯然，本發(fā)明并不限于本文特別公開(kāi)的內(nèi)容。
本文中使用的縮寫(xiě)的含義如下DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜GF/CC型玻璃纖維濾膜HBSS介質(zhì)Hank’s平衡鹽溶液TMS四甲基硅烷(NMR譜的參照材料)
本發(fā)明的化合物通過(guò)使用NMR分光機(jī)(由Varian Co.制造)的質(zhì)譜和NMR譜，按照Lambert(Lambert等，Organic Structural Analysis，MacmillanPub.Co.，NY，1993)的方法進(jìn)行鑒定。實(shí)施例1N，N-二異丙基-4-[2-異亞丙基硝基氧-氰苯-4-基氧]丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺[化合物(6a)]的制備(步驟1)N，N-二異丙基-4-羥基-3-甲氧基苯酰胺[化合物(2)]的制備將4-羥基-3-甲氧基苯甲酸，化合物(1)，(5克，29.6毫摩爾)溶解于二氯甲烷(200ml)，然后向其中加入亞硫酰氯(20ml，272毫摩爾)和DMF(1ml，12.8毫摩爾)，回流1小時(shí)，并在低壓下濃縮。將產(chǎn)物溶解于二氯甲烷中(200ml)，并向其中加入二異丙胺(20ml，142.8毫摩爾)。攪拌2小時(shí)，在乙酸乙酯中稀釋(500ml)，并用鹽酸水溶液洗滌(100ml，1N)兩次，并用飽和的氯化鈉水溶液(130ml)洗滌。將得到的有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)，得到5.23克的化合物(2)[Rf0.32，產(chǎn)率70％]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20(d，12H，J＝2.6Hz)，3.69(m，2H)，3.79(s，3H)，6.74(m，3H)。
13C NMR(CDCl3，200MHz)δ20.5，47.8，55.6，110.1，115.0，118.4，129.9，147.0，147.3，169.8。(步驟2)N，N-二異丙基-4-羥基-3-甲氧基苯酰胺[化合物(3a)]的制備將上述步驟1得到的N，N-二異丙基-4-羥基-3-甲氧基苯酰胺(2.0克，7.96毫摩爾)溶解于DMF(30ml)，向其中加入碳酸鉀(1.32克，9.55毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后向其中加入二溴丁烷(1.14ml，9.55毫摩爾)，回流5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中稀釋(20ml)后，用鹽酸水溶液(1N)，氯化鈉水溶液和蒸餾水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到1.9克的化合物(3a)[Rf0.26，產(chǎn)率62％]。(步驟3)N，N-二異丙基-4-(4-碘丁氧基)-3-甲氧基苯酰胺[化合物(4a)]的制備將上述步驟2得到的N，N-二異丙基-4-(4-溴丁氧基)-3-甲氧基苯酰胺(1.9克，4.92毫摩爾)溶解于丙酮(30ml)，向其中加入碘化鈉(NaI；1.87克，9.84毫摩爾)。將反應(yīng)混合物回流10小時(shí)，除去溶劑。將產(chǎn)物溶解在二乙基醚中，并將有機(jī)層用氯化鈉水溶液和蒸餾水洗滌。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到1.41克的化合物(4a)[Rf0.24，產(chǎn)率66％]。(步驟4)N，N-二異丙基-4-[(2-氟氰苯-4-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺[化合物(5a)]的制備將2-氟-4-羥基氰苯(0.403克，2.98毫摩爾)溶解于DMF(20ml)，然后在0℃向其中加入氫化鈉(0.16克，3.58毫摩爾)，攪拌20分鐘。將化合物(4a)(1.41克，3.28毫摩爾)溶解于DMF(10ml)，并將其加入上述混合物中。將反應(yīng)混合物在在室溫下攪拌2小時(shí)，在乙酸乙酯中稀釋(20ml)，用蒸餾水洗滌4次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到0.69克的化合物(5a)[Rf0.32，產(chǎn)率56％]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ 1.25-1.45(m，12H)，2.00(m，2H)，3.72(br，2H)，3.83(s，3H)，4.09(m，4H)，6.72(m，2H)，6.85(d，2H)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)。
13C NMR(CDCl3，200MHz)δ20.6，25.4，25.7，48.1，55.8，68.4，92.4，102.5，109.9，111.7，112.2，114.3，118.1，131.6，134.0，148.5，149.1，161.8，164.2，166.9，170.6。(步驟5)N，N-二異丙基-4-[2-異亞丙基硝基氧-氰苯-4-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺[化合物(6a)]的制備將丙酮肟(0.52克，7.15毫摩爾)溶解于DMF(20ml)，向其中加入叔丁氧化鉀(0.80克，7.15毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后向其中加入化合物(5a)(0.586克，1.43毫摩爾)，并攪拌5小時(shí)。將產(chǎn)物倒入氯化銨的水溶液和二乙基醚的混合溶液中，然后分離有機(jī)層，用蒸餾水洗滌3次。將有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到0.636克的化合物(6a)[Rf0.32，產(chǎn)率96％]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.45(m，12H)，2.00-2.10(m，4H)，2.05(s，3H)，3.74(br，2H)，3.86(s，3H)，4.11(t，4H，J＝5.78Hz)，6.54(dd，1H，J＝2.32Hz，8.60Hz)，6.86(m，3H)，7.08(d，1H，J＝2.32Hz)，7.43(d，1H，J＝8.60Hz)。
13C NMR(CDCl3，200MHz)δ15.9，20.2，21.0，25.1，25.3，47.8，55.4，67.5，67.9，90.2，100.1，108.1，109.5，112.0，115.9，117.8，131.1，133.2，148.3，148.8，160.7，162.0，163.4，170.1。實(shí)施例2N，N-二異丙基-4-[4-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1141)的制備將實(shí)施例1得到的化合物(6a)(0636克，1.37毫摩爾)加入乙醇(10ml)和鹽酸水溶液(5％，10ml)的混合溶液中，然后加熱至50℃并放置10小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在低壓下濃縮，除去乙醇，將得到的水溶液用碳酸鉀水溶液轉(zhuǎn)變成堿性。用乙酸乙酯抽提3次，并將有機(jī)層用蒸餾水洗滌。將得到的有機(jī)層在無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑。將產(chǎn)物通過(guò)柱層析純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)，得到0.401克的所需的化合物[Rf0.32，產(chǎn)率64％]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.50(m，12H)，2.05(m，4H)，3.75(br，2H)，3.85(s，3H)，4.13(m，4H)，6.86-6.79(m，5H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)。
13C NMR(CDCl3，200MHz)δ20.7，25.8，48.0，55.8，67.9，68.4，93.3，109.2，109.8，112.1，118.1，120.6，131.4，148.6，149.1，157.8，161.4，164.7，170.8。
下面是HS-1141通過(guò)質(zhì)譜儀分析的結(jié)果。
計(jì)算值C(65.62)，H(7.71)，N(9.18)
檢測(cè)值C(65.70)，H(7.49)，N(8.87)實(shí)施例3N，N-二異丙基-4-[3-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基氧)丙氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1151)的制備通過(guò)實(shí)施例1步驟2相同的條件制備化合物(3b)，只是將二溴丁烷用二溴丙烷替換，以此在實(shí)施例1相同的條件下，通過(guò)中間產(chǎn)物，化合物(3b)，(4b)，和(5b)制備化合物(6b)。
以與實(shí)施例2相同的條件得到HS-1151，只是將化合物(6a)用化合物(6b)替換[Rf0.26(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.25-1.91(m，12H)，2.35(t，2H)，3.72(br，2H)，3.86(s，3H)，4.24(t，4H，J＝5.8Hz)，6.82-6.91(m，5H)，7.35(d，1H.J＝8.2Hz)。
13C NMR(CDCl3，200MHz)δ20.7，28.9，48.3，55.8，64.8，65.4，93.6，109.4，109.9，112.6，112.9，118.1，120.6，131.7，148.6，149.2，157.8，161.4，164.6，170.8。實(shí)施例4N，N-二異丙基-4-[5-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基氧)戊氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1132)的制備通過(guò)與實(shí)施例1步驟2相同的條件制備化合物(3c)，只是將二溴丁烷用二溴戊烷替換，以此在實(shí)施例1相同的條件下，通過(guò)中間產(chǎn)物，化合物(3c)，(4c)，和(5c)制備化合物(6c)。
以與實(shí)施例2相同的條件得到HS-1132，只是將化合物(6a)用化合物(6c)替換[Rf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.34(m，12H)，1.68(t，2H)，1.90(m，4H)，3.72(br，2H)，3.84(s，3H)，4.02(t，4H，J＝6.2Hz)，6.86-6.74(m，5H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)。
13C NMR(CDCl3，200MHz)δ20.6，22.4，28.5，28.6，49.1，55.7，68.0，68.5，93.2，109.3，109.8，112.2，112.7，118.1，120.7，131.7，148.7，149.0，157.9，161.4，164.5，170.7。實(shí)驗(yàn)1對(duì)LTB-4受體拮抗作用的實(shí)驗(yàn)測(cè)量上述實(shí)施例2至4中得到的化合物對(duì)LTB-4受體的拮抗作用，如下所述。
通過(guò)使用“Dextran T-500”沉降，并通過(guò)用Ficoll/Paque(PharmaciaCo.)的下傾離心(Boyum，Scan.J.Clin.Lab.Invest.，21 Suppl.97，77-89，1989)從人全血中分離嗜中性粒細(xì)胞。
通過(guò)低滲溶液溶血除去紅細(xì)胞。將最終的嗜中性粒細(xì)胞以3×107細(xì)胞/ml分散于HBSS介質(zhì)中，并用于測(cè)量對(duì)LTB-4受體的拮抗作用。
對(duì)LTB-4受體的拮抗作用的測(cè)量是通過(guò)已知方法進(jìn)行的(Tsai等，prostaglandins，38，655-674，1989)，其具體操作方法如下所述將0.5nM的[3H]-LTB-4(200Ci/毫摩爾)，對(duì)LTB-4受體拮抗作用測(cè)量的測(cè)試樣品，和分散于HBSS介質(zhì)的細(xì)胞加入12mm×75mm的聚乙烯管中(終體積200μl)，并在冰浴中放置45分鐘。
為了將結(jié)合在嗜中性粒細(xì)胞上的[3H]-LTB-4和沒(méi)有結(jié)合在嗜中性粒細(xì)胞上的[3H]-LTB-4分開(kāi)，將上述混合物用GF/C濾膜過(guò)濾(由Wattman Co.制造)。將濾膜用pH7.4的冷的Tris-緩沖液洗滌3次(5ml)，干燥，并測(cè)量其放射性。LTB-4對(duì)嗜中性粒細(xì)胞的選擇性結(jié)合可通過(guò)在LTB-4完全被結(jié)合在嗜中性粒細(xì)胞上沒(méi)有拮抗作用的情況下的放射性和在沒(méi)有放射性同位素標(biāo)記的LTB-4之外結(jié)合在嗜中性粒細(xì)胞上的LTB-4的放射性之間的差異的1000倍進(jìn)行測(cè)量的。
表I中的拮抗作用的程度是由選擇性結(jié)合的抑制程度表示的，他是樣品對(duì)對(duì)照的百分率，IC50是50％濃度對(duì)受體的結(jié)合的拮抗。
為了比較本發(fā)明的化合物與已知的拮抗劑之間的拮抗作用，使用了一種已知的化合物，CGS-25019C(Morrissey，M.M.，和Suh，H.，USP 5451700；Brooks，C.D.等，J.Med.Chem.39，2629-2654，1996)。
表I
從上述表I可以看出，本發(fā)明的化合物對(duì)LTB-4受體的拮抗作用相似于或好與(在HS-1141的情況下)已知的化合物，CGS-25019C。實(shí)驗(yàn)2對(duì)類(lèi)骨結(jié)節(jié)形成的評(píng)估將30個(gè)小鼠的顱蓋除去所有的組織，在37℃溶解于5ml無(wú)菌膠原酶(0.1％)和胰酶溶液中(0.05％)。20分鐘后，收集釋放出的細(xì)胞，向其中加入等量的小牛血清。將這一程序每20分鐘重復(fù)3-6次，收集分離的細(xì)胞。將收集的細(xì)胞通過(guò)離心分離(400×g)5分鐘，懸浮在含有10％(v/v)小牛血清的α-MEM介質(zhì)中。將收集的細(xì)胞在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)2-3天，然后用胰酶分離，置于96孔培養(yǎng)板中，每孔2×103細(xì)胞/100μl。
在將細(xì)胞培養(yǎng)2-3天后，將介質(zhì)換成5％小牛血清，150μg/ml抗壞血酸，和5mM β-甘油磷酸鹽，加或減樣品(HS-1141)。沒(méi)有樣品的孔作為對(duì)照，這時(shí)被定為白天?；钚钥赏ㄟ^(guò)對(duì)結(jié)節(jié)的數(shù)量和其相對(duì)面積進(jìn)行測(cè)量，示于表II。對(duì)形成的結(jié)節(jié)用圖像分析儀(Bikorad Co.，USA)；錄像機(jī)(SonyCo.)；和顯微鏡(Leitz Co.)進(jìn)行分析。
表II
從上述表II可以看出，類(lèi)骨結(jié)節(jié)的重造對(duì)于HS-1141提高了2倍以上。因而，可以看到，HS-1141可有效地刺激骨的形成。
同時(shí)進(jìn)行了本發(fā)明的化合物的毒性試驗(yàn)。
將本發(fā)明化合物的樣品溶解于蒸餾水中，將所得到的溶液注射入大鼠(5/組)。注射14天后觀察死鼠的數(shù)目。
本發(fā)明化合物的50％致死劑量(LD50)為1克/公斤。
本發(fā)明化合物的促進(jìn)骨重造的濃度低于細(xì)胞毒性濃度的10000倍。
因而，本發(fā)明的化合物作為骨形成的刺激劑可用于治療骨質(zhì)疏松。本發(fā)明的效用從上述實(shí)驗(yàn)可以看出，本發(fā)明的由式I表示的化合物可有效拮抗LTB-4受體，并刺激骨形成。因而，使用本發(fā)明的化合物預(yù)期可有效地抑制和治療與LTB-4或骨質(zhì)疏松相關(guān)的疾病。
本發(fā)明的化合物可特別地刺激類(lèi)骨結(jié)節(jié)的形成，因而可有效地用于治療骨質(zhì)疏松。
權(quán)利要求
1.由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物式I
(其中n是3-5的整數(shù))。
2.由圖解I表示的制備3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物的方法圖解I
其中I是二異丙基胺；II是二溴丁烷(a)，二溴丙烷(b)，二溴戊烷(c)；III是碘化鈉(NaI)；IV是2-氟-4-羥基氰苯；V是丙酮肟；VI是鹽酸；和VII是碳酸鉀(K2CO3)。
3.含有有效量的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一的LTB-4受體拮抗劑式I
4.按照權(quán)利要求3所述的LTB-4受體拮抗劑，其特征在于，3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一是N，N-二異丙基-4-[4-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1141)。
5.用于治療骨質(zhì)疏松的含有有效量的由式I表示的3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一的藥物式I
6.按照權(quán)利要求5所述的用于治療骨質(zhì)疏松的藥物，其特征在于，3-氨基-1，2-苯并異噁唑衍生物之一是N，N-二異丙基-4-[4-(3-氨基-苯并[d]異噁唑-6-基氧)丁氧基]-3-甲氧基苯酰胺(HS-1141)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的由式Ⅰ表示的3－氨基－1,2－苯并異噁唑衍生物,LTB－4[白細(xì)胞三烯－B－4;5(S),12(R)－二羥基－6,14－順－8,10－反－二十碳四烯酸]受體拮抗劑,其制備方法,以及作為L(zhǎng)TB－4受體拮抗劑或骨質(zhì)疏松癥的治療劑的應(yīng)用。式Ⅰ如上(其中n是3—5的整數(shù))。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1244196SQ98802044
公開(kāi)日2000年2月9日 申請(qǐng)日期1998年2月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月4日
發(fā)明者徐弘錫, 柳載夏, 韓龍男, 尹晟俊, 金鐘宇 申請(qǐng)人:同和藥品工業(yè)株式會(huì)社, 徐弘錫