專利名稱：注入堆積密度為0.28～0.38g/ml的含有特布他林硫酸鹽的吸入用新配方法、該配方的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種新藥物配方、其制備及其用途。
背景技術(shù)：
吸入法給藥用的強(qiáng)效藥因其制備精確劑量的問(wèn)題，一般是與乳糖等載體相締合來(lái)配制的。當(dāng)這樣的藥物稀釋時(shí)，配方重量的差異導(dǎo)致與它們未被稀釋時(shí)比較更小的藥物劑量差異。這些配方一般由載體的粗大顆粒和藥物的微細(xì)顆粒組成，這種組合一般稱為訂做的混合物。
本發(fā)明提供一種改進(jìn)的配方，在為模仿吸入而設(shè)計(jì)的系統(tǒng)中，已發(fā)現(xiàn)該配方能改善藥物的分散。
本發(fā)明說(shuō)明按照本發(fā)明，提供的是一種干粉劑組合物，其中包含特布他林硫酸鹽和一種載體物質(zhì)，這兩種物質(zhì)都呈微細(xì)形式，其中該配方的注入堆積密度為0.28～0.38g/mL，較好為0.30～0.36g/mL。
按照本發(fā)明的注入堆積密度是用已知技術(shù)測(cè)定的，例如″粉末測(cè)試指南散裝粉末物理性能測(cè)定方法″L. Svarovsky，ElsevierApplied Science 1987，pp 84-86中描述的那些。
載體物質(zhì)較好的是一種單糖、二糖或多糖，一種糖醇或一種多醇。適用的載體是諸如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥牙糖醇、繭蜜糖、蔗糖、甘露糖；和淀粉。乳糖是特別好，特別是其一水合物形式。
按照本發(fā)明的配方的各組分必須均呈微細(xì)形式，即它們的質(zhì)量中值直徑一般應(yīng)當(dāng)小于10mm，較好的是1～7mm，是用激光衍射儀或coulter計(jì)數(shù)器測(cè)定的。這些組分可以用有本門(mén)技術(shù)技能的人員已知的方法例如研磨、微粉化或直接沉淀，以所希望的粒度產(chǎn)生。
按照本發(fā)明的組合物配制成含有優(yōu)選50μg～8mg，更優(yōu)選100μg～4mg，最優(yōu)選125μg～2mg特布他林硫酸鹽的日劑量。更好是將該組合物配制成能提供125、250或500μg特布他林硫酸鹽的單元?jiǎng)┝?。該組合物配制成每單元?jiǎng)┝亢袃?yōu)選50μg～25mg，更優(yōu)選50μg～10mg，最優(yōu)選100～4000μg的載體物質(zhì)。
按照本發(fā)明，進(jìn)一步提供的是按照本發(fā)明的一種組合物的制備方法，包括(a)將特布他林硫酸鹽和載體物質(zhì)進(jìn)行微粉化；(b)任選地調(diào)理該產(chǎn)品；和(c)球形化直至得到所希望的堆積密度。
本工藝在步驟(b)之后較好進(jìn)一步包含一個(gè)低能量再微粉化步驟。
按照本發(fā)明的配方可以用本身已知的常用技術(shù)制作。這樣的生產(chǎn)工藝一般包括使這些組分微粉化成所需要的粒度，用諸如WO92/18110或WO 95/05805中所述的方法除去所得到顆粒上的任何無(wú)定形區(qū)域，然后將所得到的粉末造粒、球形化和過(guò)篩。所得到團(tuán)粒的粒度較好在100～2000mm的范圍內(nèi)，更好的是在100～800mm。所生產(chǎn)配方的堆積密度可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)通過(guò)改變成分和工藝來(lái)調(diào)節(jié)，例如，可以通過(guò)延長(zhǎng)顆粒在球形化裝置中翻滾的時(shí)間來(lái)提高堆積密度。
在固-固混合中，最重要的特色之一是確保含量均勻。微細(xì)粉末的粉末混合中遇到的主要問(wèn)題是混合機(jī)不能使粉末團(tuán)粒破碎。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，微細(xì)粉末調(diào)理步驟之后用低能量輸入的再微粉化步驟是有利的。它一般應(yīng)當(dāng)用足以使粉末團(tuán)粒破碎的能量進(jìn)行，但不要用如此多的能量，以致影響顆粒本身的粒度。這樣一個(gè)步驟給出一種組合物，其中，活性物質(zhì)和載體物質(zhì)大體上均勻分布，例如相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于3％(較好小于1％)，且不影響微細(xì)顆粒的結(jié)晶性。
按照本發(fā)明的配方可用任何已知干粉吸入器給藥，例如該吸入器可以是單劑量或多劑量吸入器，還可以是一種呼吸驅(qū)動(dòng)干粉吸入器，例如Turbuhaler(商品名)。本發(fā)明進(jìn)一步提供按照本發(fā)明的組合物在制造用于治療的藥物方面的用途。按照本發(fā)明的組合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是氣喘病方面是有用的。本發(fā)明也提供治療受呼吸系統(tǒng)疾病困擾的病人的方法，該方法包括對(duì)患者施用治療有效量的按照本發(fā)明的組合物。
下列實(shí)例說(shuō)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)例160份特布他林硫酸鹽在Alpin磨100 AFG中進(jìn)行微粉化直至質(zhì)量平均直徑小于2mm，然后按US 5562923所述方法處理。40份乳糖一水合物微粉化至質(zhì)量平均直徑小于3mm，然后按WO 95/05805所述方法進(jìn)行處理。經(jīng)微粉化和處理后的特布他林硫酸鹽和乳糖一水合物在Turbula混煉機(jī)中充分混合?；旌衔镌诼菪龂娚淠ブ性趦H約1巴的壓力下再次微粉化，得到均勻分布的混合物。然后將該粉末喂入雙螺桿進(jìn)料機(jī)(K-Tron)中使粉末聚集，在振動(dòng)篩(0.5mm目徑)中過(guò)篩，在圓周速度0.5m/s的旋轉(zhuǎn)盤(pán)中進(jìn)行球形化4分鐘，然后再用同樣的篩子過(guò)篩，隨后再球形化6分鐘，最后再過(guò)篩(目徑1.0mm)，得到堆積密度為0.28g/ml的粉末。
實(shí)例2用30份特布他林硫酸鹽和70份乳糖一水合物重復(fù)實(shí)例1，得到堆積密度為0.31g/ml的粉末。
權(quán)利要求
1.一種干粉劑組合物，其中包含特布他林硫酸鹽和一種載體物質(zhì)，這兩種物質(zhì)都呈微細(xì)形式，其中該配方的注入堆積密度為0.28～0.38g/ml。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述堆積密度是0.30～0.36g/ml。
3.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述活性物質(zhì)和載體物質(zhì)實(shí)際上是均勻分布的。
4.用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的按照權(quán)利要求1、2或3的組合物。
5.制備按照權(quán)利要求1的組合物的方法，該方法包括(a)將特布他林硫酸鹽和載體物質(zhì)進(jìn)行微粉化；(b)任選地調(diào)理該產(chǎn)品；和(c)球形化直至得到所希望的堆積密度。
6.按照權(quán)利要求5的方法，該方法還包括在步驟(b)之后的低能量再微粉化步驟。
7.按照權(quán)利要求1、2或3的組合物在制造用于治療的藥物方面的用途。
8.一種治療受呼吸系統(tǒng)疾病困擾的病人的方法，該方法包括對(duì)患者施用治療有效量的按照權(quán)利要求1、2或3的組合物。
全文摘要
一種干粉劑組合物,其中包含特布他林硫酸鹽和一種載體物質(zhì),這兩種物質(zhì)都呈微細(xì)形式,其中該配方的注入堆積密度為0.28～0.38g/ml。這種干粉劑組合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病方面是有用的。
文檔編號(hào)A61K9/72GK1244120SQ9880190
公開(kāi)日2000年2月9日 申請(qǐng)日期1998年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月20日
發(fā)明者J·特羅法斯特 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司