專利名稱：碘化有機(jī)x射線造影劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘化有機(jī)X射線造影劑的制備方法及其改進(jìn)。
用于胃腸道成像的無(wú)機(jī)鋇化合物和用于其他部位、特別是循環(huán)系統(tǒng)成像的胃腸外給藥的有機(jī)碘化化合物已經(jīng)支配了X射線造影介質(zhì)市場(chǎng)很多年。這些碘化化合物，例如碘苯六醇、碘噴托、碘克沙醇、碘佛醇、碘異酞醇、碘克酸、甲泛影酸鹽、甲泛影酰胺等，是作為藥物生產(chǎn)和銷售的，并且隨著一種藥物化合物生產(chǎn)的工業(yè)化，優(yōu)化生產(chǎn)效率是重要的(例如在最低限度降低對(duì)設(shè)備、原料和時(shí)間的要求的同時(shí)，使產(chǎn)量和純度達(dá)到最大)。
不過(guò)作為藥物來(lái)說(shuō)，對(duì)產(chǎn)品純度的要求支配著碘化X射線造影劑的生產(chǎn)，因此，使用“金標(biāo)準(zhǔn)”的HPLC監(jiān)測(cè)大多數(shù)工藝步驟，對(duì)任何一種反應(yīng)混合物中副產(chǎn)物和殘余試劑的存在和鑒別均給出清楚無(wú)誤的指示。
不過(guò)HPLC是一種比較緩慢的工藝方法，從進(jìn)樣到完成數(shù)據(jù)分析也許要花上幾個(gè)小時(shí)，并且?guī)缀鯖](méi)有給操作者提供對(duì)方法的工作情況進(jìn)行實(shí)時(shí)反饋控制的自由。
本發(fā)明人現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，使用振動(dòng)(例如近紅外(NIR)、紅外或拉曼)光譜法，能夠意外地使碘化X射線造影劑的制備工藝更為快速并且能實(shí)現(xiàn)聯(lián)機(jī)監(jiān)測(cè)。這種聯(lián)機(jī)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在工藝控制中產(chǎn)生更為迅速的響應(yīng)，例如在改變工藝條件(如溫度、壓力和pH)、控制試劑的加入或在最佳點(diǎn)終止反應(yīng)等方面。這樣一種光譜技術(shù)能夠用于該目的，這從兩方面來(lái)說(shuō)都是令人驚奇的。首先，復(fù)雜反應(yīng)混合物的光譜可用來(lái)可靠地預(yù)測(cè)單一一種物質(zhì)的量，且無(wú)需先使用分離技術(shù)(如色譜法)，即使產(chǎn)物純度是首先需要考慮的一例如在藥物化合物的情況下一也是如此，這是令人驚奇的。其次，振動(dòng)光譜測(cè)定法多年來(lái)被認(rèn)為是一種科學(xué)研究工具，與工藝監(jiān)測(cè)和復(fù)雜反應(yīng)混合物很少有或沒(méi)有關(guān)系。與人們所相信的相反，現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，振動(dòng)光譜技術(shù)(例如紅外和NIR光譜測(cè)定)即使對(duì)含水量高的反應(yīng)混合物也是適用的。對(duì)拉曼光譜，含水量高的溶劑不成問(wèn)題。而且，拉曼光譜特別對(duì)具有大量可偏振化電子的分子種類的檢測(cè)敏感，例如碘化X射線造影劑。
NIR光譜以前是用于烴類的監(jiān)測(cè)的(例如見(jiàn)WO91/15762、US-A-4963745、DD-272129和WO89/06244)，但是以前沒(méi)有提到它適用于監(jiān)測(cè)造影劑的制備，尤其是X射線和MRI造影劑。
因此本發(fā)明一方面提供了一種有機(jī)碘化X射線造影劑的制備方法，其特征在于該方法的控制包括在至少一個(gè)工藝步驟中對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行振動(dòng)(例如紅外、拉曼或優(yōu)選的近紅外)光譜監(jiān)測(cè)，優(yōu)選在一個(gè)最終反應(yīng)步驟中進(jìn)行。
使用本發(fā)明的振動(dòng)光譜技術(shù)的監(jiān)測(cè)一般包括從已檢測(cè)光譜中得出特征數(shù)據(jù)值，將該特征數(shù)據(jù)與校準(zhǔn)數(shù)據(jù)比較，和根據(jù)比較結(jié)果修正工藝參數(shù)。所有這些步驟可以是、并且優(yōu)選為在計(jì)算機(jī)控制下用本發(fā)明方法進(jìn)行自動(dòng)化操作。
造影劑，如有機(jī)碘化X射線造影劑的制備包括藥物化合物的制備(“初級(jí)制備”)，然后制成藥物產(chǎn)品(“次級(jí)制備”)。藥物化合物通常是在多步化學(xué)合成中制備和純化，而本發(fā)明的監(jiān)測(cè)可以在一個(gè)、幾個(gè)或所有這些步驟中進(jìn)行，特別是在習(xí)慣上包括在至少一個(gè)、優(yōu)選為二至六個(gè)最終反應(yīng)步驟中進(jìn)行反應(yīng)釜內(nèi)容物的監(jiān)測(cè)。出于本發(fā)明的目的，一個(gè)反應(yīng)步驟被定義為這樣一個(gè)過(guò)程，該過(guò)程涉及將一種可分離和可純化的化合物轉(zhuǎn)化為另一種化合物，或者將化合物從一種形式變換為另一種形式(例如一種產(chǎn)物的沉淀或結(jié)晶或相改變或無(wú)定形的形成)，和/或一個(gè)必要的機(jī)械步驟，如設(shè)備的清洗。這樣的化合物將是試劑(不是由工藝操作人員制備的原料)、中間體或最終藥物化合物。
結(jié)晶的碘化有機(jī)X射線造影劑的振動(dòng)光譜通常是足以與相應(yīng)的無(wú)定形物區(qū)分開(kāi)來(lái)的，或者甚至可與呈不同晶形的相同造影劑區(qū)分開(kāi)來(lái)，這便使被監(jiān)測(cè)的晶形的清楚鑒別成為可能。關(guān)于由物質(zhì)的不同固體形態(tài)(多形)引起的譜帶移動(dòng)和分裂，拉曼光譜所表現(xiàn)出來(lái)的細(xì)節(jié)在程度上與紅外光譜相同，但是拉曼分光譜儀更適宜與聯(lián)機(jī)系統(tǒng)配合，例如與一只反應(yīng)容器相聯(lián)，在該反應(yīng)容器中，碘化X射線造影劑從溶液中沉淀出來(lái)。所得固體的晶粒大小也將影響到紅外、NIR和拉曼光譜的外觀，以致該固體的其他物理性質(zhì)也能從光譜中推斷出來(lái)。
因此在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種碘化X射線造影劑的制備工藝，包括所需產(chǎn)物物理性質(zhì)(例如晶體粒度、晶體類型等)的聯(lián)機(jī)定量監(jiān)測(cè)。該監(jiān)測(cè)可以在固體物質(zhì)的沉淀過(guò)程中在聯(lián)機(jī)上進(jìn)行，通過(guò)多元校準(zhǔn)和/或分級(jí)以及與反應(yīng)容器配合的拉曼光譜測(cè)定法，利用光學(xué)纖維和一個(gè)適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)窗口，通過(guò)該窗口傳送激發(fā)的激光，收集所得拉曼散射并傳送回分光儀?；蛘?，商業(yè)上可得到的紅外波導(dǎo)管和光學(xué)窗口可用于連接紅外(FT-IR)分光儀與反應(yīng)容器，或NIR分光儀可用光學(xué)纖維連接，然后可以收集光譜數(shù)據(jù)，并從一種適當(dāng)?shù)亩嘣?zhǔn)和/或分級(jí)模型可以預(yù)測(cè)沉淀的物理性質(zhì)，例如根據(jù)純多形體或其混合物的參照光譜可以作到這一點(diǎn)。
在本發(fā)明工藝中，通過(guò)原位測(cè)量、聯(lián)機(jī)取樣(例如，通過(guò)向光譜儀器輸送樣本的管路抽取樣本)或脫機(jī)取樣(例如，抽取離散樣本，并將部分或全部該樣本置于光譜儀器中)收集反應(yīng)混合物的振動(dòng)光譜學(xué)數(shù)據(jù)(例如NIR光譜學(xué)數(shù)據(jù))。被監(jiān)測(cè)的樣本因此可以在或從反應(yīng)容器中或者從與反應(yīng)容器連接的輸送管中取出。所有這些數(shù)據(jù)收集步驟可以自動(dòng)進(jìn)行，例如在計(jì)算機(jī)的控制下；不過(guò)優(yōu)選的是原位測(cè)量和聯(lián)機(jī)取樣，因?yàn)楣庾V學(xué)測(cè)量之前的延遲可以最小。
所生成的光譜學(xué)數(shù)據(jù)適宜用自動(dòng)計(jì)算程序進(jìn)行分析，例如根據(jù)先前建立的多元校準(zhǔn)，使對(duì)工藝控制系統(tǒng)的反饋幾乎是瞬時(shí)的(適宜由計(jì)算機(jī)控制)。因此光譜學(xué)分析有可能實(shí)現(xiàn)幾乎瞬時(shí)地調(diào)整工藝參數(shù)或采取措施(例如試劑的加入、反應(yīng)的終止等)，以保持或達(dá)到合成中的最佳選擇條件。
上文所指的校準(zhǔn)宜用一種高精度分析系統(tǒng)完成，該系統(tǒng)是適合于研究條件下的系統(tǒng)和性能的，例如HPLC或TLC。這樣，一種合成步驟或其他工藝步驟可以隨著在整個(gè)反應(yīng)進(jìn)程中重復(fù)取樣而進(jìn)行，這些樣本既要經(jīng)光譜學(xué)(例如NIR)分析，也經(jīng)HPLC分析。然后，可以進(jìn)行振動(dòng)光譜(例如NIR)的多元分析，以鑒別與HPLC結(jié)果對(duì)應(yīng)的最優(yōu)階段的光譜狀態(tài)，在該階段可以檢測(cè)工藝改變(例如更多試劑的加入，反應(yīng)的終止，不同pH、溫度或壓力的改變等)對(duì)光譜的影響，以及類似的所不需要的工藝改變(例如不適當(dāng)?shù)膒H、溫度或壓力，或者不足或過(guò)量的試劑)對(duì)光譜的影響，只要檢測(cè)了這些影響，就可以采取適當(dāng)?shù)男Ｕ胧?。換句話說(shuō)，根據(jù)一組既被所選擇的用于本發(fā)明方法中的振動(dòng)光譜技術(shù)(例如NIR)分析、又被參照方法(例如HPLC)分析的校準(zhǔn)樣本可構(gòu)成一個(gè)校準(zhǔn)模型，從該模型可以預(yù)測(cè)未知樣本的性質(zhì)。在隨后進(jìn)行的本發(fā)明工藝操作中，數(shù)秒內(nèi)即可得到光譜學(xué)分析的結(jié)果，并且可以采取適當(dāng)措施以調(diào)整反應(yīng)條件(例如阻止產(chǎn)物向副產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化或在最有效點(diǎn)終止反應(yīng))，耽擱的時(shí)間可能少于常規(guī)的色譜方法。
為生成校準(zhǔn)模型而進(jìn)行的多元分析可以用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行，例如在Martens與Naes《多元校準(zhǔn)》，John Wiley&Sons,1991中所討論的方法。
本發(fā)明主要涉及有機(jī)碘化X射線造影劑的制備，特別是非離子型X射線造影劑(例如碘苯六醇、碘噴托、碘克沙醇、碘異酞醇和碘佛醇)的制備，本發(fā)明也適用于總體上的有機(jī)造影劑，特別適用的工藝步驟是其中反應(yīng)混合物含有少量水(例如至多5％、尤其至多2％、更特別地至多1％，重量百分比)，水分來(lái)自原料中包含的水，或反應(yīng)中生成的水。若使用拉曼光譜測(cè)定法，反應(yīng)混合物甚至可以明顯含有更多的水分，例如液相可以含有至多50重量％、或甚至70重量％的水，例如在水作為溶劑或助溶劑存在的情況下，或者在水作為非溶劑加入的情況下(例如為了使溶解的化合物沉淀出來(lái))。如下實(shí)施例2所述，在沖洗用水的聯(lián)機(jī)監(jiān)測(cè)中，供研究的系統(tǒng)的水分含量可以更高。
X射線造影劑和在合成該造影劑過(guò)程中的中間體通常是連接有若干羥基的多碘化芳族酰胺。中間體經(jīng)常具有伯、仲或叔氨基，其中某些中間體不含碘取代基。不過(guò)，本發(fā)明的方法將以碘克沙醇(1,3-雙(乙酰氨基)-N,N’-雙[3,5-雙(2,3-二羥基丙氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的制備為例進(jìn)行描述。該造影劑具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)
利用本發(fā)明方法監(jiān)測(cè)的工藝步驟一般在氣相或液相中進(jìn)行。特別適宜在液相中進(jìn)行，液相中含有一種溶劑或溶劑混合物并含或不含反溶劑。溶劑、助溶劑或反溶劑可以是能夠起到溶劑或反溶劑作用的任何物質(zhì)，優(yōu)選的物質(zhì)是那些在所研究的光譜中靠近待測(cè)化合物的峰或與之重疊的峰是盡可能地少的物質(zhì)。例子包括水、脂族烴、芳族烴、鹵代烴、醇、多元醇、酮、酯、醚、腈、DMSO、DMF等，例如水、C1-4鏈烷醇、C2-6烷氧基鏈烷醇、C2-6直鏈或環(huán)狀醚、C3-6酮、C2-6酯、C4-10烴、C1-4鹵代烷等。
如上所述，造影劑的制備工藝通常由若干化學(xué)轉(zhuǎn)換構(gòu)成，并涉及許多中間體。借助于一種分光光度計(jì)(例如近紅外分光光度計(jì))和通過(guò)一或多束光學(xué)纖維與該儀器連接的探針，是能夠很容易地收集到造影劑混合物和/或其中間體的振動(dòng)光譜(例如近紅外光譜)的。對(duì)校準(zhǔn)來(lái)說(shuō)，每份樣本都應(yīng)當(dāng)收集若干掃描結(jié)果，反應(yīng)溶劑適合用作參照物。
利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，是能夠容易地從一組校準(zhǔn)樣本建立校準(zhǔn)模型的。可以使用多元校準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)方法。在校準(zhǔn)方法的建立過(guò)程中，必須用一種參照方法測(cè)定待測(cè)參數(shù)。來(lái)自校準(zhǔn)模型的預(yù)期值的精度因此不能好于參照分析方法所得到的值。
一旦建立起校準(zhǔn)模型，就可以用適當(dāng)分光光度計(jì)測(cè)量未知樣本了，并且能夠?qū)⑺霉庾V與校準(zhǔn)數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)。計(jì)算機(jī)可以在幾秒鐘內(nèi)計(jì)算出待測(cè)參數(shù)的預(yù)期值，分析結(jié)果可以打印出來(lái)或顯示在計(jì)算機(jī)屏幕上，或者如果需要的話，可以直接進(jìn)行控制算法處理，從而開(kāi)始該方法規(guī)程中的正確方式。
下面參考下列非限制性實(shí)施例和附圖來(lái)闡述本發(fā)明，附圖中

圖1是碘克沙醇合成中反應(yīng)混合物的NIR光譜圖；圖2是經(jīng)過(guò)預(yù)處理后的圖1的NIR光譜圖；圖3是校準(zhǔn)模型的光譜加權(quán)圖；圖4是表示過(guò)烷基化程度的測(cè)量值與利用圖3的校準(zhǔn)模型所得到的預(yù)期值的對(duì)比圖；圖5是表示過(guò)烷基化程度的測(cè)量值與利用另一個(gè)校準(zhǔn)模型所得到的預(yù)期值的對(duì)比圖。
實(shí)施例1從5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二酰胺合成碘克沙醇所有實(shí)驗(yàn)均在一只帶攪拌器和水浴的1L夾套式玻璃反應(yīng)釜中進(jìn)行。用Quantum1200Plus NIR分析儀(LT Industries Inc.)在1200nm至2400nm的光譜區(qū)收集NIR反射(transflectance)光譜，該分析儀帶光學(xué)纖維和徑長(zhǎng)2mm的Bubble Shedding探針。每份光譜收集90次掃描結(jié)果，使用空氣作為背景。每份樣本收集兩份光譜。使用HPLC(反相，水/乙腈)作為參照方法，每份樣本作一或三次平行實(shí)驗(yàn)。
所有三次實(shí)驗(yàn)均按下列程序進(jìn)行向50℃反應(yīng)釜中加入2-甲氧基乙醇(300ml)和氫氧化鈉(20g)，攪拌兩小時(shí)后加入5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘間苯二酰胺(304g)。使全部固體溶解過(guò)夜，然后冷卻至30℃，并用稀氫氯酸調(diào)至pH12。進(jìn)一步冷卻至15℃后，向溶液中加入環(huán)氧氯丙烷(11g)，使反應(yīng)進(jìn)行51小時(shí)。在反應(yīng)階段取16-20份樣本，用氫氯酸急冷，然后進(jìn)行HPLC分析。同時(shí)直接在反應(yīng)混合物中收集NIR光譜，即使在反應(yīng)器中出現(xiàn)沉淀物也如此。用HPLC測(cè)定每份樣本的過(guò)烷基化物總量。該過(guò)烷基化物質(zhì)是與一當(dāng)量以上的烷基化試劑反應(yīng)生成的大量化合物，其中可含有兩個(gè)以上芳環(huán)。在反相HPLC柱上，過(guò)烷基化物具有比碘克沙醇本身更長(zhǎng)的保留時(shí)間。HPLC分析結(jié)果總結(jié)在表1中。請(qǐng)注意，每次實(shí)驗(yàn)中的抽樣時(shí)間是不同的。
表1HPLC結(jié)果
使用來(lái)自Camo(計(jì)算機(jī)輔助建模A/S)，Trondheim的程序UnscramblerⅡ(版本5.0)，從表1中給出的樣本數(shù)據(jù)建立校準(zhǔn)模型。建模的目的是從相應(yīng)的NIR光譜預(yù)測(cè)反應(yīng)混合物中過(guò)烷基化物的含量。來(lái)自NIR分析儀的原始光譜在建立模型之前進(jìn)行預(yù)處理。優(yōu)選如下進(jìn)行光譜的預(yù)處理1、除以空氣的參照光譜2、將反射度轉(zhuǎn)化為吸光度，以log(l/x)表示3、面積歸一化，以補(bǔ)償由渾濁溶液引起的吸收差異附圖1和附圖2表示如上所述預(yù)處理前(圖1)和預(yù)處理后(圖2)的NIR光譜例子。
在如上所示的光譜預(yù)處理后為三次實(shí)驗(yàn)分別建立單獨(dú)的校準(zhǔn)模型。然后，將全部實(shí)驗(yàn)結(jié)果合并到一個(gè)模型中。每份光譜的區(qū)別部分在校準(zhǔn)模型中給以不同的權(quán)重，例如不同的回歸系數(shù)。附圖3表示合并了的模型中加權(quán)的記錄圖。表2給出了校準(zhǔn)結(jié)果匯總。
表2校準(zhǔn)結(jié)果，表中Y代表樣本中過(guò)烷基化物的含量(面積％)
表2數(shù)字說(shuō)明，例如對(duì)實(shí)驗(yàn)3來(lái)說(shuō)，校準(zhǔn)模型可以解釋97.7％的Y值(過(guò)烷基化物的含量)變化。總的來(lái)說(shuō)，合并了的校準(zhǔn)模型能夠解釋93.1％的Y值變化。輸入值(用HPLC測(cè)定的參照值)與輸出值(由模型預(yù)測(cè)的相應(yīng)值)之間的相關(guān)性為0.918。完全相關(guān)是1.000，這意味著對(duì)全部參照數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，都觀察到了NIR光譜與Y值之間完全是線性關(guān)系。
附圖4給出了由合并模型得到的結(jié)果的圖形表示。這是一張過(guò)烷基化物的面積％值圖，比較了(來(lái)自NIR光譜的)合并模型預(yù)測(cè)值與HPLC測(cè)定值。
上述模型是用所有樣本建立起來(lái)的。為了檢查模型的預(yù)測(cè)值，將數(shù)據(jù)隨機(jī)分成校準(zhǔn)樣本和預(yù)測(cè)樣本。挑出實(shí)驗(yàn)1和2的三份樣本、實(shí)驗(yàn)3的四份樣本和合并數(shù)據(jù)的另外九份其他樣本，用作預(yù)測(cè)樣本，同時(shí)在其余樣本基礎(chǔ)上建立校準(zhǔn)模型。比較預(yù)測(cè)值與測(cè)量值，得出下列結(jié)果，列在表3中表3過(guò)烷基化物含量的預(yù)測(cè)值和測(cè)量值(面積％)
表3中列出的數(shù)據(jù)也以圖形方式表現(xiàn)在附圖5中。
在合成過(guò)程中，根據(jù)反應(yīng)混合物中過(guò)烷基化物的含量采取必要的措施。這種措施例如可以是，若檢測(cè)到過(guò)烷基化物含量為1.4％或以上，則加入氫氯酸以終止反應(yīng)，或者，如果在反應(yīng)22小時(shí)后測(cè)得過(guò)烷基化物含量超過(guò)0.7％，則加入少量氫氯酸以降低pH。該實(shí)施例所評(píng)論的計(jì)算結(jié)果說(shuō)明，聯(lián)機(jī)NIR分析能夠取代HPCL分析測(cè)定過(guò)烷基化物含量，對(duì)在適當(dāng)時(shí)間以最小延遲確定采取適當(dāng)措施來(lái)說(shuō)是足夠精確的。
實(shí)施例2來(lái)自用于制備碘化X射線造影劑的工藝設(shè)備的沖洗用水和洗脫液的監(jiān)測(cè)制備濃度為0.00(蒸餾水)、0.25、0.45、0.9、1.80和18.0mg碘/mL的碘苯六醇溶液。在Labram拉曼分光計(jì)(Dilor,France)上記錄樣本的拉曼光譜，采集時(shí)間為300秒，激光強(qiáng)度為40mW(Ar激光，514.5nm波長(zhǎng))。光譜數(shù)據(jù)包含一個(gè)非常強(qiáng)的拉曼譜帶，位于約170cm-1處，它是三碘化芳環(huán)的特征譜帶，將該光譜數(shù)據(jù)輸入多元校準(zhǔn)軟件，由預(yù)測(cè)對(duì)已知濃度值的圖確定的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)誤差來(lái)判斷碘苯六醇在水中的檢出限(DL)。所得預(yù)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.45mg I/mL，由此得出的DL約為1mg I/mL，相當(dāng)于大約2mg碘苯六醇/mL(ppm)。
這說(shuō)明，拉曼光譜測(cè)定法能夠測(cè)出較低ppm水平的碘化X射線介質(zhì)在水中的濃度，并可用于聯(lián)機(jī)監(jiān)測(cè)在工藝周期終止后清洗設(shè)備的水和洗脫液。
權(quán)利要求
1．一種有機(jī)碘化X射線造影劑的制備方法，其特征在于該方法的控制包括在至少一個(gè)工藝步驟中對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行振動(dòng)光譜監(jiān)測(cè)。
2．如權(quán)利要求1要求保護(hù)的方法，其中所述的光譜監(jiān)測(cè)包括近紅外光譜監(jiān)測(cè)。
3．如權(quán)利要求1要求保護(hù)的方法，其中所述的光譜監(jiān)測(cè)包括拉曼光譜監(jiān)測(cè)。
4．如權(quán)利要求1要求保護(hù)的方法，其中所述的光譜監(jiān)測(cè)包括紅外光譜學(xué)監(jiān)測(cè)。
5．如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中所述的反應(yīng)混合物是含水的。
6．如權(quán)利要求5要求保護(hù)的方法，其中所述的反應(yīng)混合物是一種水溶液。
7．如權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中工藝參數(shù)是在自動(dòng)比較檢測(cè)得到的振動(dòng)光譜數(shù)據(jù)與預(yù)定校準(zhǔn)數(shù)據(jù)之后進(jìn)行調(diào)節(jié)的。
8．如權(quán)利要求7要求保護(hù)的方法，其中所述的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)是由一組校準(zhǔn)樣本的振動(dòng)光譜的多元分析得到的。
9．如權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中所述的光譜監(jiān)測(cè)涉及在一種反應(yīng)容器或一條連接反應(yīng)容器的輸送管中進(jìn)行的振動(dòng)光譜的原位測(cè)量。
10．如任意一項(xiàng)權(quán)利要求1至8要求保護(hù)的方法，其中所述的光譜監(jiān)測(cè)涉及所述反應(yīng)混合物從一種反應(yīng)容器或一條連接反應(yīng)容器的輸送管中聯(lián)機(jī)取樣，以及從所述容器或輸送管中如此取得的樣本的振動(dòng)光譜測(cè)量。
11．如權(quán)利要求1至10任意一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中所述的振動(dòng)光譜監(jiān)測(cè)涉及監(jiān)測(cè)固體產(chǎn)物的物理性質(zhì)。
12．如權(quán)利要求11所要求保護(hù)的方法，其中所述的振動(dòng)光譜監(jiān)測(cè)涉及監(jiān)測(cè)固體產(chǎn)物的晶體類型。
13．如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中所述的X射線造影劑是一種非離子型X射線造影劑。
14．如前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中所述的X射線造影劑選自碘苯六醇、碘噴托、碘克沙醇、碘異酞醇和碘佛醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種有機(jī)碘化X射線造影劑的制備方法，其特征在于該方法的控制包括在至少一個(gè)工藝步驟中對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行振動(dòng)(例如紅外、拉曼或優(yōu)選的近紅外)光譜監(jiān)測(cè)，優(yōu)選在一個(gè)最終反應(yīng)步驟中進(jìn)行。
文檔編號(hào)A61K49/04GK1238701SQ9718001
公開(kāi)日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月26日
發(fā)明者迪克·馬爾斯－索倫森, 安妮·C·謝爾沃·海尼, 阿恩·阿布耶, 漢斯·R·比約斯維克, 蓋爾·布里克, 卡爾·E·肖格倫 申請(qǐng)人:耐克麥德英梅金公司