專利名稱：方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振成像(MRI)的改進(jìn)或與磁共振成像有關(guān)的改進(jìn)，特別是涉及錳化合物在制備用于腹部成像的造影對(duì)比劑(constract media)中的用途。
現(xiàn)在，MRI是一種很成熟的醫(yī)療診斷方法。能產(chǎn)生高質(zhì)量影像并且能區(qū)分不同的軟組織而不需要病人暴露在電離輻射中的技術(shù)對(duì)于MRI的成功作出了貢獻(xiàn)。
雖然不使用附加的造影對(duì)比劑就能施行MRI，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能影響原子核(在下文中稱為“成像核”-通常指在體液和組織中的水質(zhì)子)核自旋再平衡的物質(zhì)可以用來增強(qiáng)影象對(duì)比，并且相應(yīng)地，近幾年有許多這種物質(zhì)被建議用作MRI造影對(duì)比劑，其中磁共振信號(hào)由原子核產(chǎn)生，影像是從磁共振信號(hào)中產(chǎn)生的。
使用造影對(duì)比劑獲得的增強(qiáng)對(duì)比，通過增加或降低特定的器官或組織相對(duì)于其周圍環(huán)境的信號(hào)水平，能使特定的器官或組織顯現(xiàn)的更清楚。增加靶位點(diǎn)相對(duì)于其周圍環(huán)境的信號(hào)水平的造影對(duì)比劑稱為“正性”造影對(duì)比劑，而降低靶位點(diǎn)相對(duì)于其周圍環(huán)境的信號(hào)水平的造影對(duì)比劑稱為“負(fù)性”造影對(duì)比劑。
有些問題，特別是腹部固有的組織間的造影對(duì)比很弱，以及缺乏特別有效的造影對(duì)比劑已經(jīng)阻礙了MRI做為胃腸道(g.i.)或?qū)嶋H上通常指腹部成像技術(shù)的發(fā)展。
現(xiàn)在正打算用作MRI造影對(duì)比劑的大多數(shù)材料都能獲得對(duì)比效果，因?yàn)樗鼈兒许槾判?、超順磁性或鐵磁性類物質(zhì)。
順磁性造影對(duì)比劑既可以是正性MRI造影對(duì)比劑也可以是負(fù)性MRI造影對(duì)比劑。順磁性物質(zhì)對(duì)磁共振信號(hào)強(qiáng)度的影響取決于許多因素，最重要的因素是順磁性物質(zhì)在成像位點(diǎn)的濃度、順磁性物質(zhì)本身的特性以及脈沖序列和在造影中所用的磁場(chǎng)強(qiáng)度。然而，通常當(dāng)以低濃度使用，其T1減弱效應(yīng)占支配地位時(shí)，順磁性造影對(duì)比劑是正性MRI造影對(duì)比劑，當(dāng)以較高濃度使用，其T2(或T2*)減弱效應(yīng)占支配地位時(shí)，順磁性造影對(duì)比劑是負(fù)性MRI造影對(duì)比劑。
已知用作MRI造影對(duì)比劑的生理可耐受順磁性物質(zhì)的一個(gè)實(shí)例是錳離子，錳離子便于以其鹽或螯合物的形式使用。然而，當(dāng)錳作為造影對(duì)比劑靜脈注射給藥時(shí)，以臨床劑量給藥會(huì)導(dǎo)致形成畸形。靜脈給藥后，通過置換心臟鈣泵中的鈣，錳還能干擾心臟的正常功能。
為了減少對(duì)心臟的直接作用，有人提議將錳口服給藥。胃腸道上部血管化的結(jié)果是，口服給藥的物質(zhì)從腸內(nèi)吸收到血液中后，在流入心臟之前先流入到肝臟中。對(duì)錳來說，在肝臟中被肝細(xì)胞吸收能防止錳在心臟中達(dá)到心臟中毒水平。因此肝細(xì)胞對(duì)錳的攝取意味著口服給藥的錳能用作肝臟的磁性共振造影對(duì)比劑。
然而，在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)錳以臨床相關(guān)劑量給藥時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)口服給藥的MnCl2透過腸壁診斷有效的攝取。而且，口服給藥后，含有錳的胃腸道磁性共振造影對(duì)比劑，例如錳/親水性聚合物組合物L(fēng)umenhance，除了在腸的內(nèi)含物中以外，沒有表現(xiàn)出任何增強(qiáng)影像的作用。
因此，為了從腸中獲得診斷有效即造影有效量的錳，需要使用能有效促進(jìn)錳吸收的物質(zhì)，W-A-96/05867提出一個(gè)解決錳攝取不足的方法，是在腸中將錳造影對(duì)比劑與一種或多種攝取促進(jìn)劑聯(lián)合使用，所說的攝取促進(jìn)劑能促進(jìn)錳穿過胃腸道膜運(yùn)輸。這種攝取促進(jìn)劑的實(shí)例包括抗壞血酸和曲酸。
然而，使用錳造影對(duì)比劑的磁性共振成像方法仍然需要改善，特別是對(duì)于腹部成像，例如肝臟和胃腸道，更是如此。
現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，對(duì)口服或直腸給藥的錳診斷有效水平的攝取，可以通過確保在腸中沒有任何食物或沒有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物與錳同時(shí)存在而容易地達(dá)到，例如，將氯化錳在禁食一段時(shí)間后給藥?！按罅俊笔侵窶n2+-螫合單位的量高到能影響錳攝取的程度。
盡管不希望受理論的束縛，但是據(jù)信，腸中存在食物，特別是存在含有親水性聚合物成份、并且親水性聚合物中含有大量的Mn2+-螫合單元的食物時(shí)，食物就會(huì)與錳離子形成緊密的絡(luò)合物，因此阻礙了錳穿過胃腸道膜的運(yùn)輸。
因此，從一方面來看，本發(fā)明提供了生理可耐受錳化合物或其鹽在制造腸內(nèi)給藥，例如口服或直腸給藥的MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物組分，所述的造影對(duì)比劑組合物在一種人或非人動(dòng)物體的造影方法中使用，其中在組合物腸內(nèi)給藥前，人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)，優(yōu)選至少10小時(shí)，更優(yōu)選至少12小時(shí)。
禁食意味著在規(guī)定期間內(nèi)，沒有食用任何可能含有包含Mn2+-螫合單元、特別是可溶性或纖維性的親水性聚合物組分的固體食物。在禁食期間可以服用水或糖。
在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，錳造影對(duì)比劑基本上是在沒有任何攝取促進(jìn)劑例如抗壞血酸存在的情況下給藥的。
在一個(gè)選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過將這種造影對(duì)比劑直腸給藥而獲得肝臟和后腸增強(qiáng)的影像的方法。由于后腸特別的血管化，有一部分直腸給藥的錳吸收后能不先通過肝臟而直接進(jìn)入心臟。然而，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過將很小劑量的錳直腸給藥，在后腸中能獲得錳的有效攝取量，能產(chǎn)生肝臟和后腸的特別增強(qiáng)的影像。這對(duì)檢測(cè)后腸腫塊例如診斷結(jié)腸癌具有特別的價(jià)值。
從另一方面來看，本發(fā)明提供了生理可耐受錳化合物或其鹽在制造直腸給藥的MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物組分，所述的造影對(duì)比劑組合物在一種人體或非人動(dòng)物體的造影方法中使用，其中所說的人或非人動(dòng)物體的胃腸道內(nèi)在成像時(shí)基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單位的親水性聚合物成份。方便起見，將這種造影對(duì)比劑組合物向已經(jīng)禁食至少6小時(shí)，優(yōu)選至少10小時(shí)，更優(yōu)選至少12小時(shí)的人體或非人動(dòng)物體給藥。
事先沖洗結(jié)腸以確保其中基本上不含有任何包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，錳直腸給藥后，就可以獲得錳的最大攝取量。一旦在腸中任何不希望有的親水性聚合物成份被清除干凈，錳就能在腸中被攝取并且產(chǎn)生影像。
直腸給藥可以用能把造影對(duì)比劑給到腸中所選擇區(qū)域的直腸插入管進(jìn)行。
錳化合物便于以至少0.3mM的濃度存在于造影對(duì)比劑組合物中，或非彼即此，在一個(gè)劑量單位形式中含有至少300μmol的錳。
用于口服給藥的錳化合物優(yōu)選可溶于胃腸液，可以是例如螯合物或鹽，或可以是不同鹽和/或螯合物的混合物。特別優(yōu)選的是金屬螯合物和鹽，其中錳以二價(jià)錳而不是三價(jià)錳的形式存在，因?yàn)榍罢呔哂懈叩拇啪夭⑶乙虼耸歉行У腗RI造影對(duì)比劑。
特別適于根據(jù)本發(fā)明而使用的錳化合物的實(shí)例包括氯化錳、抗壞血酸錳和曲酸錳。
錳化合物便于與一種或多種攝取促進(jìn)劑聯(lián)合使用，例如在WO-A-96/05867中描述的攝取促進(jìn)劑。在這種情況下，造影對(duì)比劑組合物可以與攝取促進(jìn)劑以復(fù)方制劑的形式給藥，或非彼即此，在攝取促進(jìn)劑給藥前、給藥期間或給藥后將造影對(duì)比劑組合物單獨(dú)給藥。另一方面，錳化合物可以在基本上沒有攝取促進(jìn)劑的情況下給藥。
合適的攝取促進(jìn)劑包括，含有一個(gè)α-羥基酮基(-CH(OH)-CO-)的還原性化合物、含有α-和/或β-羥基或氨基的酸、維生素D和其混合物。攝取促進(jìn)劑的還原性很重要，因?yàn)榕c三價(jià)錳相比，腸對(duì)錳的正常攝取更趨向于攝取二價(jià)錳。
本文中所述的“含有α-和/或β-羥基或氨基的酸”包括含有原-羥基或原-氨基的芳香族酸。
優(yōu)選的攝取促進(jìn)劑包括上面所述的、在雜環(huán)結(jié)構(gòu)中進(jìn)一步含有氧原子的還原性化合物。
特別優(yōu)選的攝取促進(jìn)劑是抗壞血酸，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與MnCl2單獨(dú)口服給藥相比，抗壞血酸能使錳在胃腸道中的攝取增加約5倍。而且，抗壞血酸(維生素C)很便宜，能很方便地獲得并且能被身體特別好地耐受。當(dāng)口服給藥時(shí)，抗壞血酸也有助于掩飾錳的金屬味道，因此改善了造影對(duì)比劑的味道。
曲酸也是優(yōu)選的攝取促進(jìn)劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)能作為特別有效的攝取促進(jìn)劑使用的酸的實(shí)例包括羧酸，例如葡萄糖酸和水楊酸。還發(fā)現(xiàn)α-和β-氨基酸能有效地用作攝取促進(jìn)劑，特別是α-氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、谷酰胺、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸，尤其是精氨酸、賴氨酸和天門冬氨酸。
方便起見，錳與攝取促進(jìn)劑的摩爾比是1∶0.2-1∶50，例如1∶1-1∶20，特別是1∶1-1∶10，更優(yōu)選1∶1-1∶8，還可以更優(yōu)選1∶1-1∶6，尤其是1∶2-1∶6，特別優(yōu)選約1∶5。
另一方面，錳與攝取促進(jìn)劑的摩爾比可以是1∶1.5-1∶5，例如1∶1.5-1∶4，特別是1∶2-1∶4，尤其是1∶2-1∶3，特別優(yōu)選約1∶2。
如果需要的話，攝取促進(jìn)劑可以全部或部分地以錳離子的反荷離子的形式存在。因此在一個(gè)具體實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明使用的錳化合物包括具有α-羥基酮基的還原性化合物的錳鹽，或具有α-和/或β-羥基或氨基的酸的錳鹽，例如抗壞血酸錳(Ⅱ)或水楊酸錳。
如上所述，順磁性材料例如錳離子既可以作為正性MRI造影對(duì)比劑，又可以作為負(fù)性MRI造影對(duì)比劑，這取決于許多因素，包括離子在成像位點(diǎn)的濃度和造影所使用的磁場(chǎng)強(qiáng)度。根據(jù)最終錳離子在胃腸道中的濃度，可以例如產(chǎn)生信號(hào)抑制或增強(qiáng)效應(yīng)。因此這樣隨著錳的濃度變化能獲得“雙重造影效果”和邊緣清晰度。
盡管認(rèn)為錳的寬范圍濃度在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)，但是通常有兩個(gè)優(yōu)選的濃度范圍，一個(gè)是能在胃和周圍肌肉組織之間獲得強(qiáng)的負(fù)性造影的濃度范圍，另一個(gè)是能獲得強(qiáng)的正性造影的濃度范圍。對(duì)于負(fù)性造影，方便起見，錳的濃度是大于10mM，優(yōu)選10mM-50mM。對(duì)于正性造影，方便起見，錳的濃度是0.1mM-10mM，優(yōu)選1mM-6mM。
當(dāng)使用造影對(duì)比劑來獲得雙重造影效果時(shí)，為了避免腸中不含有造影對(duì)比劑時(shí)其中的袋產(chǎn)生人為影像，需要在造影對(duì)比劑中加入粘性增加劑和/或滲透活性劑，它們都不是包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物。合適的粘性增加劑和滲透活性劑的實(shí)例在WO-A-91/01147和WO-A-91/01148中描述過。
這種造影對(duì)比劑組合物也可以與另一種造影對(duì)比劑聯(lián)合使用，優(yōu)選一種能保留在腸中并且表現(xiàn)出負(fù)性造影效果的造影對(duì)比劑。這樣能產(chǎn)生雙重造影效果，使腹部的造影和邊緣清晰度得到特別的加強(qiáng)。在這種情況下，這種造影對(duì)比劑可以與另一種造影對(duì)比劑以復(fù)方制劑的形式給藥。另一方面，另一種造影對(duì)比劑也可以在含有錳的造影對(duì)比劑給藥前、給藥期間或給藥后單獨(dú)給藥。
從另一個(gè)方面來看，本發(fā)明因此提供了生理可耐受錳化合物或其鹽與另一種能在腸中產(chǎn)生負(fù)性造影效果的造影對(duì)比劑在制造MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，所述的造影對(duì)比劑組合物在一種人體或非人動(dòng)物體的造影方法中使用，組合物同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)給藥，在所述的造影對(duì)比劑組合物腸內(nèi)給藥前，人體或非人動(dòng)物體已經(jīng)禁食至少6小時(shí)，優(yōu)選至少10小時(shí)，更優(yōu)選至少12小時(shí)。
根據(jù)錳的濃度，含有錳的造影對(duì)比劑既可以起正性造影對(duì)比劑作用，也可以起負(fù)性造影對(duì)比劑作用。通常，以根據(jù)本發(fā)明所打算采用的濃度使用時(shí)，含有錳的造影對(duì)比劑將起正性造影對(duì)比劑的作用。因此方便起見，另一種造影對(duì)比劑是負(fù)性造影對(duì)比劑，并且可以是任何適于腸內(nèi)給藥的負(fù)性MRI造影對(duì)比劑。
方便起見，在另一種造影對(duì)比劑中基本上不合有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法而使用的負(fù)性MRI造影對(duì)比劑的實(shí)例包括已知的鐵磁性和超順磁性造影對(duì)比劑，例如AMI 227，從先進(jìn)的磁性材料中得到的SINEREM，以及氧化鐵顆粒，其中所述的氧化鐵顆粒既可以單獨(dú)存在，也可以封閉在或結(jié)合上非磁性基質(zhì)材料，例如可通過商品名LUMIREM(Guerbet SA)和ABDOSCAN(Nycomed Imaging AS)購(gòu)得的磁性聚合物顆粒。
根據(jù)本發(fā)明的方法而使用的另一種造影對(duì)比劑另外的實(shí)例包括結(jié)合在聚合基質(zhì)上的Gd和Dy，例如可通過商品名GADOLITE(硅鋁酸釓口服懸浮液)購(gòu)得的造影對(duì)比劑，可從Pharmacyclic中獲得的造影對(duì)比劑。進(jìn)一步的實(shí)例包括已知的敏感劑，例如不溶性鋇化合物，例如硫酸鋇，和其它對(duì)腸進(jìn)行X射線檢查時(shí)用于鋇餐或鋇灌腸中的常用造影對(duì)比劑。
既然胃腸道中也存在錳，那么另一種造影對(duì)比劑在腸中獲得負(fù)性影像所需的量可能相當(dāng)少，例如1/10-1/2不存在錳時(shí)所需的量。
當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的錳組合物來達(dá)到雙重造影效果時(shí)，特別優(yōu)選的是在造影對(duì)比劑中加入粘性增加劑，這種粘性增加劑不是包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，其僅是在造影對(duì)比劑給藥后才能達(dá)到完全的粘性增加效果。造影對(duì)比劑因此能以相當(dāng)可耐受的形式攝取，同時(shí)在準(zhǔn)備成像的位點(diǎn)或在通往成像位點(diǎn)的過程中達(dá)到了所需的粘性。
其它適于根據(jù)本發(fā)明來使用的負(fù)性造影對(duì)比劑的實(shí)例包括氣體、氣體生成劑或填充有氣體的顆粒。因此，另一種造影對(duì)比劑可以包括口服給藥后能釋放出氣體例如CO2或N2的氣體生成劑。優(yōu)選的氣體生成劑是那些與胃中的胃液接觸能釋放出CO2或N2的氣體生成劑。另一方面，如果希望延緩氣體的釋放，可以將氣體生成劑包上與胃液接觸時(shí)不溶解的包衣來達(dá)到這一目的。適于根據(jù)本發(fā)明來使用氣體生成劑的實(shí)例包括MnCO3、NaCO3和NaHCO3。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，造影對(duì)比劑的直腸給藥可以與后腸道吹氣聯(lián)合進(jìn)行以獲得特別增強(qiáng)的雙重造影效果。方便起見，吹氣可以通過在造影對(duì)比劑給藥的同時(shí)或給藥后向后結(jié)腸中吹入氣體，例如空氣、CO2或N2來完成。這樣，后結(jié)腸的空腔中充滿了氣體，并且錳造影對(duì)比劑覆蓋住腸壁。在得到的MR影像中，結(jié)腸的空腔變黑，腸壁和肝臟非常亮。
腹部成像，特別是胃腸道成像遇到的問題之一是，由于成像區(qū)域的生理運(yùn)動(dòng)，MR信號(hào)強(qiáng)度趨于改變。通過采用禁食成像法，能在一定程度上克服這個(gè)問題。能在少于20秒時(shí)間間隔內(nèi)成像(因此能在一個(gè)“屏息”間隔內(nèi)成像)的技術(shù)是在根據(jù)本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用的。特別合適的技術(shù)包括自旋回波操作(TR=80-150ms,TE=10-14ms)和梯度回波操作(TR≈50ms,TE-4ms，傾倒角=80-90°)。梯度回波操作優(yōu)選是阻流的。
本發(fā)明中使用的造影對(duì)比劑組合物特別適于在水介質(zhì)中分散后再使用(如果需要的話)，以進(jìn)行腹部，特別是胃、腸、肝臟、膽管和膽囊的造影。為了達(dá)到造影效果，造影對(duì)比劑可以通過口服、直腸或經(jīng)胃管給藥到胃腸道中。本發(fā)明的方法能產(chǎn)生高質(zhì)量的腹部三維影像，特別是肝臟三維影像。在提供顯示腸壁結(jié)構(gòu)的清楚影像方面，本發(fā)明的方法也具有特別好的價(jià)值，因此能檢測(cè)腸壁中任何異常情況。
從另一個(gè)方面來看，本發(fā)明因此提供了在人或非人動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生磁性共振影像的方法，包括將生理可耐受錳化合物或其鹽給藥到所說身體的胃腸道中，產(chǎn)生所說身體造影部位的影像，其中錳化合物基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，給藥前，所述的人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)，優(yōu)選至少10小時(shí)，更優(yōu)選至少12小時(shí)。
再?gòu)牧硪环矫鎭砜?，本發(fā)明提供了在人或非人動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生磁性共振影像的方法，包括將有效量的組合物給藥到所說身體的胃腸道中，給藥前，所述的人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)，優(yōu)選至少10小時(shí)，更優(yōu)選至少12小時(shí)，所說組合物包含(a)含有生理可耐受錳化合物或其鹽的第一種造影對(duì)比劑，其中錳化合物基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，和(b)第二種造影對(duì)比劑，優(yōu)選能與第一種造影對(duì)比劑在胃腸道中產(chǎn)生負(fù)性對(duì)比的造影對(duì)比劑，產(chǎn)生所說身體造影部位的影像，例如腸、肝臟或整個(gè)腹部的影像。該方法便于產(chǎn)生身體所造影部位的一系列影像，產(chǎn)生三維影像。
根據(jù)本發(fā)明使用的造影對(duì)比劑組合物可以含有其它成份，例如常用的藥劑輔料，例如潤(rùn)濕劑、緩沖劑、崩解劑、粘合劑、填充劑、調(diào)味劑和液體載體例如無菌水、水/乙醇等。
對(duì)于口服給藥，組合物的pH值優(yōu)選在酸性范圍內(nèi)，例如2-7，同時(shí)，含有的攝取促進(jìn)劑本身可以有助于制備出具有此PH值的組合物，也可以使用緩沖劑或PH調(diào)節(jié)劑。
造影對(duì)比劑可以制成常規(guī)給藥劑型，例如片劑、膠囊、粉劑、溶液、分散劑、糖漿劑、栓劑等。
造影對(duì)比劑優(yōu)選的劑量依許多因素而改變，例如給藥途徑、年齡、受試者的體重和種類，以及如果含有的話，所用的具體攝取促進(jìn)劑。通常，錳的劑量可以是推薦的標(biāo)準(zhǔn)日劑量的2-400倍，例如5-500μmol/kg體重，優(yōu)選5-150μmol/kg體重，更優(yōu)選10-100μmol/kg體重，同時(shí)，如果使用攝取促進(jìn)劑的話，其劑量可以是5μmol-1mmol/kg體重，優(yōu)選25μmol-0.5mmol/kg體重。
下面通過圖解并且參照附圖來進(jìn)一步描述本發(fā)明的實(shí)施方案。


圖1表明用MnCl2(100μmol/kg)對(duì)未禁食大鼠和禁食大鼠(18小時(shí))口服給藥2小時(shí)后，對(duì)大鼠肝臟中橫向T1-加權(quán)的自旋回波影像(TR/TE=57/13ms)信號(hào)強(qiáng)度的影響。
圖2表明用MnCl2(25μmol/kg)對(duì)未禁食健康志愿者口服給藥4小時(shí)后，對(duì)人體肝臟中橫向T1加權(quán)的梯度回波影像(TR/TE-52.5/4.8ms，傾倒角=80°)信號(hào)強(qiáng)度的影響。
圖3表明用MnCl2(25μmol/kg)對(duì)禁食(12小時(shí))的健康志愿者口服給藥4小時(shí)后，對(duì)人體肝臟中橫向T1-加權(quán)的梯度回波影像(TR/TE-52.5/4.8ms，傾倒角=80°)信號(hào)強(qiáng)度的影響。
圖4表明用MnCl2(100μmol/kg)+Abdoscan(80μmol Fe/kg)對(duì)禁食大鼠(24小時(shí))口服給藥2.5小時(shí)后，對(duì)橫向T1-加權(quán)的自旋回波影像(TR/TE=120/12ms)信號(hào)強(qiáng)度的影響。結(jié)腸壁影像信號(hào)強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。
圖5表明MnCl2(200μmol/kg)和丙氨酸(400μmol/kg)一起以及不和丙氨酸一起對(duì)禁食大鼠(12小時(shí))口服給藥后，對(duì)大鼠肝臟中橫向T1-加權(quán)的自旋回波影像(TR/TE=57/13ms)信號(hào)強(qiáng)度的影響。信號(hào)增強(qiáng)用以相應(yīng)對(duì)照物作對(duì)比的信號(hào)雜音比增加的百分?jǐn)?shù)表示。
權(quán)利要求
1．生理可耐受錳化合物或其鹽在制造腸內(nèi)給藥的MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，所述的造影對(duì)比劑組合物在一種人或非人動(dòng)物體的造影方法中使用，在組合物腸內(nèi)給藥前，人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)。
2．生理可耐受錳化合物或其鹽在制造直腸給藥的MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，所述的造影對(duì)比劑組合物在一種人體或非人動(dòng)物體的造影方法中使用，其中所說的人或非人動(dòng)物體的胃腸道內(nèi)在成像時(shí)基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物成份。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所說的人或非人動(dòng)物在所述的組合物給藥前先禁食至少6小時(shí)。
4．根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所說的人或非人動(dòng)物在所述的組合物給藥前先禁食至少10小時(shí)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求的用途，其中所述的造影對(duì)比劑組合物中錳的濃度大于10mM。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求的用途，其中所述的造影對(duì)比劑組合物中錳的濃度為0.1mM-10mM。
7．根據(jù)任一在前權(quán)利要求的用途，其中所述的錳化合物是二價(jià)錳的螯和物或鹽。
8．根據(jù)任一在前權(quán)利要求的用途，其中所述的錳化合物是氯化錳、抗壞血酸錳或曲酸錳。
9．根據(jù)任一在前權(quán)利要求的用途，其中所述的造影對(duì)比劑組合物是單獨(dú)給藥，是在另一種造影對(duì)比劑和/或能促進(jìn)錳穿過胃腸道膜運(yùn)輸?shù)臄z取促進(jìn)劑給藥前、給藥期間或給藥后給藥。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述的造影對(duì)比劑組合物與所說的另一種造影對(duì)比劑和/或攝取促進(jìn)劑以復(fù)方制劑的形式給藥。
11．生理可耐受錳化合物或其鹽與另一種造影對(duì)比劑和/或攝取促進(jìn)劑在制造MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，所述的造影對(duì)比劑組合物在一種人體或非人動(dòng)物體的造影方法中使用，組合物同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)給藥，在所述的造影對(duì)比劑組合物腸內(nèi)給藥前，人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)。
12．根據(jù)權(quán)利要求9-11任一權(quán)利要求的用途，其中所說的攝取促進(jìn)劑包括具有一個(gè)α-羥基酮基的生理可耐受還原性化合物、具有α-和/或β-羥基或氨基的酸、維生素D、或其混合物。
13．根據(jù)權(quán)利要求9-12任一權(quán)利要求的用途，其中所說的攝取促進(jìn)劑選自抗壞血酸、曲酸、葡萄糖酸和水楊酸。
14．根據(jù)權(quán)利要求9-12任一權(quán)利要求的用途，其中所說的攝取促進(jìn)劑包括α-或β-氨基酸。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中所說的氨基酸選自丙氨酸、甘氨酸、纈氨酸、谷酰胺、天門冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸。
16．根據(jù)權(quán)利要求9-15任一權(quán)利要求的用途，其中錳與攝取促進(jìn)劑的摩爾比是1∶0.2-1∶50。
17．根據(jù)權(quán)利要求10-15任一權(quán)利要求的用途，其中所述的攝取促進(jìn)劑全部或部分地以錳離子的反荷離子的形式存在。
18．根據(jù)權(quán)利要求9-17任一權(quán)利要求的用途，其中所述的另一種造影對(duì)比劑具有負(fù)性造影效果。
19．根據(jù)權(quán)利要求9-18任一權(quán)利要求的用途，其中所述的另一種造影對(duì)比劑基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物。
20．根據(jù)權(quán)利要求9-19任一權(quán)利要求的用途，其中所述的另一種造影對(duì)比劑選自(a)鐵磁性或超順磁性材料的微粒；(b)結(jié)合到聚合基質(zhì)上的Gd或Dy離子；(c)氣體、氣體生成劑或填充有氣體的顆粒；和(d)不溶性鋇化合物。
21．根據(jù)在前任一權(quán)利要求的用途，其中所述的造影方法能在少于20秒的時(shí)間間隔內(nèi)產(chǎn)生一系列影像。
22．根據(jù)在前任一權(quán)利要求的用途，其中所述的造影方法是自旋回波造影法或梯度回波造影法。
23．根據(jù)在前任一權(quán)利要求的用途，其中所述的造影方法能提供所說身體的胃、腸、肝臟、膽管或膽囊的影像。
24．根據(jù)權(quán)利要求1-22任一權(quán)利要求的用途，其中所述的造影方法能提供所說身體整個(gè)腹部的一系列影像。
25．在人或非人動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生磁性共振影像的方法，包括將生理可耐受錳化合物或其鹽給藥到所說身體的胃腸道中，產(chǎn)生所說身體造影部位的影像，其中錳化合物基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，給藥前，所述的人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)。
26．在人或非人動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生磁性共振影像的方法，包括將有效量的組合物給藥到所說身體的胃腸道中，產(chǎn)生所說身體成像部位的影像，腸內(nèi)給藥前，所述的人體或非人動(dòng)物體先禁食至少6小時(shí)，所說組合物包含(a)包括生理可耐受錳化合物或其鹽的第一種造影對(duì)比劑，其中基本上不含有包含大量Mn2+-螫合單元的親水性聚合物，和(b)第二種造影對(duì)比劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了生理可耐受錳化合物或其鹽在制造腸內(nèi)給藥，例如口服或直腸給藥的MRI造影對(duì)比劑組合物中的用途，其中所述的錳化合物或其鹽基本上不含有包含大量Mn
文檔編號(hào)A61K49/06GK1238698SQ97180009
公開日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年7月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月23日
發(fā)明者G·佩特爾松, K·戈?duì)柭? A·雅各布森, L·I·奧德加爾德斯圖恩, A·K·法爾維克 申請(qǐng)人:尼科梅德成像有限公司