專利名稱：一種碘海醇雜質(zhì)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說涉及一種碘海醇制備過程中的雜質(zhì)成分5-[N- (2，3-二羥基正丙基)乙酰氨基]-N- (2，3-二羥基正丙基)4’_ (I-羥甲基_2_羥基乙基)_2，4，6-三碘間苯二甲酰胺的制備方法。
背景技術(shù)：
碘海醇(Iohexol)，屬于第二代非離子型單體造影劑，商品名為“歐乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世紀(jì)80年代初開發(fā)上市。1982年,歐乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年獲美國FDA批準(zhǔn)在美國上市。隨著世界影像診斷儀器設(shè)備的迅速發(fā)展，以碘造影劑為主的X-CT造影劑獲得前所未有的發(fā)展，碘海醇憑借安全性大、對比度高、滲透壓低和人體毒性小等諸多優(yōu)點，一舉成為國際市場上最暢銷的造影劑，并成為醫(yī)學(xué)界評估各種X線造影劑所依據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，嚴(yán)重的不良反應(yīng)仍時有發(fā)生，不良反應(yīng)的產(chǎn)生除了與碘海醇本身的藥理活性有關(guān)外，與碘海醇中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到碘海醇的質(zhì)量及安全性。對于碘海醇雜質(zhì)的合成意義重大，它可以用于碘海醇生產(chǎn)中雜質(zhì)的定性及定量分析，從而可以提高碘海醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為人民群眾安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對雜質(zhì)對碘海醇的質(zhì)量及安全性的影響，通過對碘海醇雜質(zhì)的合成，為碘海醇雜質(zhì)的定性及定量分析提供對照品，從而提高碘海醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為碘海醇的安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。本發(fā)明在碘海醇制備過程中，分離出一種雜質(zhì)化合物，5-[N_(2，3- 二羥基正丙基)乙酰氨基]-N- (2，3-二羥基正丙基)4’_ (I-羥甲基-2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間苯二
甲酰胺，并提供了一種制備該雜質(zhì)的合成方法。本發(fā)明分離的式(I)化合物其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的化合物的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟 OI NH2HN 人 CH3CH3 HO^C^yN-^A^OH ^ HO^X^yN^^OAcCt^X^C^N^A/OAC
2.權(quán)利要求I的方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟 第一步?；磻?yīng)式(2 )化合物3-氨基-5-( 2，3- 二羥基正丙基氨甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酸與醋酐反應(yīng)，升溫至65°C，保溫攪拌24h，TLC監(jiān)控至原料反應(yīng)完畢，過濾出固體，水洗至PH中性，烘干得式(3)化合物3-乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙基氨甲?；?-2,4, 6-三碘苯甲酸； 第二步酰氯化反應(yīng)式(3)化合物3-乙酰氨基-5- (2，3- 二乙酰氧基正丙基氨甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酸與三光氣反應(yīng)，吡啶為催化劑，升溫至70°C，溶清后繼續(xù)保溫3h，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓蒸干得式(4)淺黃色固體化合物3-乙酰氨基_5-(2，3-二乙酰氧基正丙基氨甲?；?_2，4，6-三碘苯甲酰氯； 第三步氨解反應(yīng)式(4)化合物3-乙酰氨基_5-(2，3- 二乙酰氧基正丙基氨甲酰基)_2，4，6-三碘苯甲酰氯于氯仿中與2-氨基-1，3-丙二醇反應(yīng)，常溫攪拌24h，TLC檢測反應(yīng)畢，加水?dāng)嚢柚琳承晕锶芮?，水層減壓濃縮蒸干，得式(5)黃色粘狀化合物5-乙酰氨基-N- (2，3-二乙酰氧基正丙基)-N，- (I-羥甲基-2-羥基乙基)-2，4，6_三碘間苯二甲酰胺； 第四步醇解反應(yīng)式(5)黃色粘性化合物5-乙酰氨基-N- (2，3- 二乙酰氧基正丙基)-N，- (I-羥甲基-2-羥基乙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺，于30%的甲醇鈉甲醇溶液中室溫醇解，調(diào)節(jié)PH9-10，常溫攪拌反應(yīng)24h反應(yīng)畢，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，減壓蒸干后，加水溶解，經(jīng)大孔吸附樹脂分離，甲醇和水梯度洗脫后得式(6)白色固體化合物5-乙酰氨基-N- (2，3-二羥基正丙基)4’_ (I-羥甲基-2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺； 第五步烷基化反應(yīng)式(6)白色固體化合物5-乙酰氨基-N- (2，3_ 二羥基正丙基)-N’ - (I-羥甲基-2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺，于乙二醇單甲醚中，加入30%甲醇鈉的甲醇溶液，攪拌升溫至70°C，冷卻至20°C加入3-氯-1，2-丙二醇，反應(yīng)60_80h至原料反應(yīng)畢，用精制鹽酸調(diào)節(jié)PH至6，減壓濃縮至干后加水溶清，倒入裝有400ml的大孔吸附樹脂的玻璃柱中，靜置吸附I小時，不同濃度的甲醇水溶液梯度洗脫，HPLC跟蹤檢測，收集含量大于95%的餾份，減壓蒸餾，得目標(biāo)產(chǎn)物式(I)粗品； 第六步提純將上述粗品經(jīng)活性炭脫色、弱陰陽離子樹脂分別脫鹽、微孔過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物式(I)白色固體化合物5-[N- (2，3-二羥基正丙基)乙酰氨基]-N- (2，3-二羥基正丙基)-N’ - (I-羥甲基-2-羥基乙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺。
3.一種式(I)所示的化合物
4.權(quán)利要求3所示的式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于，在碘海醇的檢測過程中用作雜質(zhì)對照品。
5.一種HPLC法測定碘海醇樣品中碘海醇及其雜質(zhì)式(I)化合物的方法，其特征在于，包括以下幾個步驟 步驟I，對照溶液的配制 式(I)化合物和碘海醇的純品作為對照品，分別稱取，分別用水溶解成Iml含0. I I. 5mg的溶液； 步驟2，供試品溶液的配制 取碘海醇樣品適量，用水溶解，配制成每Iml含碘海醇0. I I. 5mg的樣品溶液； 步驟3，含量測定取以上對照溶液和供試品溶液5 u L注入液相色譜儀，得到色譜圖，以峰面積為含量，計算式(I)化合物和碘海醇的含量； 其中的色譜條件如下以兩根相同的氨基柱(250mmX4. 6mm, 5 u m)串聯(lián)作為色譜柱，流動相為乙腈一7jC =90:10，流動相流速為I. Oml/min，檢測波長為254nm，柱溫為20°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(1)碘海醇雜質(zhì)5-[N-(2,3-二羥基正丙基)乙酰氨基]-N-(2,3-二羥基正丙基)-N’-(1-羥甲基-2-羥基乙基)-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺的制備方法。通過對碘海醇雜質(zhì)的合成，為碘海醇雜質(zhì)的定性及定量分析提供對照品，從而提高碘海醇的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為碘海醇的安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。
文檔編號G01N30/06GK102746184SQ20121023656
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月9日
發(fā)明者周鴦飛, 王均明, 王林正, 王金鳳, 趙佳怡, 趙岳定, 馬榮生 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司