專利名稱：用作消炎藥的含硫的二叔丁基苯酚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非甾體類消炎藥，具體涉及經(jīng)取代的含硫的二叔丁基苯酚化合物。
背景技術(shù)：
已知二叔丁基苯酚化合物是一類用作塑料、油和脂的穩(wěn)定劑的化合物；參見，例如1973年1月16日Engelhardt，F(xiàn)ruhstorfer，Hesse，Dennler & Baumer的美國專利3,711,544。
某些二叔丁基苯酚化合物及與其結(jié)構(gòu)相關(guān)的其它化合物被發(fā)現(xiàn)具有明顯的消炎和/或鎮(zhèn)痛作用。以下參考文獻公開了這類化合物、它們的制備方法及其用途1974年1月8日Tomcufcik，Grassing & Sloboda的美國專利3,784,701；1975年11月4日Schmidt的美國專利3,917,672；1978年11月7日Moore的4,124,725；1978年12月19日Moore的4,130,666；1979年8月21日Moore的4,165,383；1979年10月23日Moore的4,172,082；1982年11月2日Moore的4,357,345；1983年11月29日Moore的4,418,074；1984年4月3日Katsumi，Kondo，Yamashita，Hidaka，Hosoe，Ariki，Yamashita & Watanobe的4,440,784；1985年8月13日Moore的4,535,165；1987年6月30日Bell & Moore的4,677,113；1987年11月24日Loomans，Matthews & Miller的4,708,966；1987年12月22日Bell & Moore的4,714,776；1989年5月23日Muchowski，Greenhouse，Young & Murthy的4,833,155；1990年11月6日Rustad的4,968,710；1991年1月1日Hudec的4,982,006；1992年2月4日Capris，conner& Sircar的5,086,064；1992年4月7日Boschelli，Conner，Kostlan，Kramer，Mullican & Sircar的5,102,897；1987年3月4日公開的Riker實驗室的歐洲專利申請0,212,848；1983年5月26日公開的Riker實驗室的PCT專利申請WO83/01774和WO83/91775；1993年4月29日公開的Procter & GambleCompany的WO93/07865；《色譜雜志》(Journal of Chromatography)，第505卷(1990)，pp.349-356中的“利用反相高效液相色譜測試特丁非隆(Tebufelone)(一種新的消炎藥)在原料藥、制劑和飼料添加劑中的效價和穩(wěn)定性”(“Determination ofTebufelone(A New Anti-Inflammatory Drug)Strenth and Stability in Bulk Drug，Dosage Formulations and Feed Admixtures by Reversed-Phase High-PerformanceLiquid Chromatography”。Batt，D.G.在《藥物化學(xué)進展》(Progress in MedicinalChemistry)第29卷(1992)，pp.1-15，45-50的“5-脂肪氧合酶抑制劑及其消炎活性”“5-Lopoxygenase and their Anti-Inflammatory Activities”中也公開了論述了這類化合物。
雖然已經(jīng)證明有些二叔丁基苯酚化合物表現(xiàn)出消炎活性，但是許多這類化合物幾乎或者完全沒有消炎活性。所以，如果不經(jīng)過活性測試，一般不可能預(yù)計這類化合物是否具有明顯的消炎活性。
本發(fā)明的目的之一是提供一種具有強消炎、鎮(zhèn)痛和/或抗氧化活性的化合物。
本發(fā)明的目的之二是提供副作用極小的上述化合物。
本發(fā)明目的之三是提供具有胃保護作用的上述化合物。
本發(fā)明目的之四是提供使用所述化合物治療炎癥和/或疼痛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)如下的化合物

其中(a)x是1至5；(b)y是1至2；(c)z是0至5。
x以1至3為佳，1至2更好。z以0至2為佳；0至1更好。當(dāng)x是1，z是1時，y以2為佳。本發(fā)明的詳細說明在本文中，“烷基(alkyl)”表示飽和的烴取代基，它可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，可以是非取代或取代的。較好的烷基是C1至C12；C1至C6更好；C1至C3還要好；尤其好的是C2和C1。
本文中，“鏈烷基(alkanyl)”表示飽和的烷基。
本文中，“鏈烷基氧基”表示結(jié)構(gòu)為Q-O-的取代基，其中的Q是鏈烷基。
本文中，“鏈烷基硫基”表示結(jié)構(gòu)為Q-S-的取代基，其中的Q是鏈烷基。
本文中，“鹵素”指氟、氯、溴或碘?；衔锉景l(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的特殊的二叔丁基苯酚

其中(a)x是1至5；(b)y是1至2；(c)z是0至5。
x以1至3為佳，1至2更好。z以0至3為佳；1至3更好。當(dāng)x是1，z是1時，y以2為佳。
較好的本發(fā)明化合物包括具有上述結(jié)構(gòu)，其中的x，y和z如下表所示的化合物化合物編號 xyz1 1202 1103 2104 1115 2206 121為了確定和評價其藥理活性，用多種本領(lǐng)域的已知方法對所述化合物進行了動物試驗。利用以下方法可以方便地測定被測化合物的消炎活性，即測試被測化合物消除局部水腫的能力，局部水腫是炎性反應(yīng)的特征。已知的這類測試的實例包括大鼠角叉菜水腫(carrageenan edema)試驗，oxazolone誘發(fā)的小鼠耳炎試驗，以及arachadonic酸誘發(fā)的耳炎試驗?？梢岳帽绢I(lǐng)域已知的模型來試驗鎮(zhèn)痛活性，例如苯基苯醌誘發(fā)的小鼠扭動試驗和對大鼠的Randall & Selitto試驗。其它可用的本領(lǐng)域已知試驗是大鼠副關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis)試驗，這是一種用于在慢性而非急性模型中評價消炎活性、抗關(guān)節(jié)炎和抗再吸收作用活性的模型。
以下參考文獻中公開和/或提到了以上及其它合適的藥理活性試驗Moore的1978年12月19日的美國專利4,130,666；Katsumi等的1984年2月14日的美國專利4,431,656；Katsumi等的1984年4月3日的美國專利4,440,784；1985年3月28日公開的Katsumi等的日本專利申請85/54315；1982年9月1日公開的Yamanuchi Pharmaceutical Company Ltd.的歐洲專利申請0,059,090；《研究性皮膚學(xué)雜志》(The Journal of Investigative Dermatology)，Vol.84，第4期(1985)，pp.253-256上Opas，E.V.，R.J.Bonney & J.L.Humes的“在arachadonic acid致使發(fā)炎的鼠耳中前列腺素和白細胞三烯的合成”(“Prostaglandin and LeukotrieneSynthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid”)；K.D.Rainsford編的、CRC出版公司(1985)的《消炎藥和抗風(fēng)濕藥》(Anti-inflammatory and AntirheumaticDrugs)，Vol.III，pp.105-126，第4章，Swingle，K.F.，R.L.Bell & G.G.I.Moore的“抗氧化劑的消炎活性”(“Anti-inflammatory Activity of Antioxidants”)；《加拿大生物化學(xué)和生理學(xué)雜志》(Canadian Journal of Biochemistry & Physilology)，Vol.33(1955)，pp.332-339上Adamkiewicz，V.W.，W.B.Rice & J.D.McColl的“胰蛋白酶在正常和腎上腺切除的大鼠中的抗炎作用”(“Antiphlogistic Effect ofTrypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats”)；《英國醫(yī)學(xué)雜志》(British MedicalJournal)，Vol.2(1949)，pp.1129-1135上Sellye，H.的“有關(guān)腎上腺皮質(zhì)參與關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機理的深入研究”(“Further Studies Concerning the Participation of theAdrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis”)；《實驗生物學(xué)和醫(yī)學(xué)協(xié)會學(xué)報》(Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine)，Vol.111(1962)，pp.544-547上Winter，C.A.，E.A.Risley & G.W.Nuss的“以角叉菜誘發(fā)的大鼠后掌水腫作為消炎藥測試”(“Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats asan Assay for Antiinflammatory Drugs”)；J.G.Lombardino編的、John Wiley &Sons Inc(1985)的《非甾體類消炎藥》(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)，pp.111-252，第3章，Otterness，I.& M.L.Bliven的“測試非甾體類消炎藥的實驗室方法”(“Laboratory Methods for testing Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs)；《世界藥效學(xué)文獻》(Arch.Int.Pharmacodyn.)，Vol.169，No.2(1967)，pp.384-393上Hitchens，J.T.，S.Goldstein，L.Shemano & J.M.Beiler的“三種實驗誘導(dǎo)疼痛模型中刺激劑的鎮(zhèn)痛作用”(“Analgesic Effects of Irritants in Three Models ofExperimentally-Induced Pain)；《藥劑和作用》(Agents and Actions)，Vol.10，No.1/2(1980)，pp.31-37上Milne，G.M.& T.M.Twomey的“吡羅昔康在動物體內(nèi)的鎮(zhèn)痛特性及其與實驗測定的血漿水平的關(guān)系”(“The Analgetic Properties ofPiroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Dtermined PlasmaLevels”)；《世界藥效學(xué)文獻》(Arch.Int.Pharmacodyn.)，Vol.111，No.4(1957)，pp.409-419上Randall，L.O.& J.J.Selitto的“對發(fā)炎組織的鎮(zhèn)痛活性的測定方法”(“AMethod for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue”)；Winter，C.A.& L.Faltaker的“非腸胃給藥刺激劑和各種抗傷害感閾藥對傷害感閾的影響”(“Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and ofVarious Antinociceptive Drugs)；《藥理實驗治療雜志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)Vol.148，No.3(1965)，pp.373-379；本文引用并參考了以上文獻。
許多消炎藥，尤其是非甾體類消炎藥(NSAID)會引起不利的胃腸道副作用，特別是在口服時；所述的副作用包括潰瘍和侵蝕。這些通常無癥狀的副作用會嚴重到需要住院治療甚至致命。本發(fā)明化合物引起的所述胃腸道副作用普遍低于其它NSAID，甚至低于許多其它二叔丁基苯酚衍生物。本發(fā)明的某些化合物甚至具有胃保護作用，可以避免胃潰瘍和侵蝕，尤其是避免因酒精或其它NSAID引起的那些。
某些NSAID，包括有些二叔丁基苯酚衍生物，在全身性使用時會引起不希望發(fā)生的某些肝酶的全身性水平升高。本發(fā)明化合物引起的所述肝酶副作用普遍低于其它二叔丁基苯酚化合物。
本發(fā)明的化合物可以利用以下反應(yīng)通式來制造

以下非限制性實施例進一步說明的本發(fā)明化合物的合成方法。
實施例11-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基sulfanyl)乙酮。將2，6-二叔丁基苯酚(1.7680g，8.66mmol)置于火焰干燥的RBF中，然后加入2-(甲硫基)乙酸(0.80mL，9,19mmol)。然后以氬氣覆蓋該反應(yīng)系統(tǒng)，用注射器快速注入TFAA(1.30ml，9.20mmol)。加入少量CH2Cl2以助混合。反應(yīng)系統(tǒng)迅速變紫變暗。然后用10％EtOAc己烷溶液進行TLC。5小時后，小心地將反應(yīng)液倒入70ml飽和碳酸氫鹽溶液中，用Et2O萃取兩次。合并后的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)棉花過濾，用分子篩干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮并真空干燥。由此得到一種白色固體，從EtOAc/己烷中結(jié)晶后得橙色晶體，mp＝108.5-109.5℃。
實施例21-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙酮。在氬氣氛下，在火焰干燥的燒瓶中，將1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基sulfanyl)乙酮(15.00g，50.49mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)中，然后在冰水混合浴中冷卻。小心地加入mCPBA(85％，10.45g，51.47mmol)，此時有氫氣放出。該反應(yīng)系攪拌1.75小時，期間保持浴溫，直至最后20分鐘時任浴溫升高。然后將反應(yīng)系倒入飽和的碳酸氫鹽中，用2×CH2Cl2分離和萃取。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮有機相，并真空干燥(注意泡沫的形成)。由此形成棕褐色泡沫，先用1.6L 27.5％的丙酮的己烷溶液再用100％丙酮在硅膠上通過快速色譜法純化。由此得到白色固體，它可以從EtOAc/己烷中結(jié)晶出白色晶體，mp＝143.6-144.9℃。
實施例31-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基磺?；?乙酮。在氬氣氛下，在RBF中，將1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基sulfanyl)乙酮(2.7422g，9.31mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，然后在冰水混合浴中冷卻。小心地加入mCPBA(85％，4.35g，21.4mmol)。此時有白色沉淀生成，使得攪拌很困難，所以再加入CH2Cl2。通宵攪拌反應(yīng)系統(tǒng)，任浴溫升高。次日早晨，將反應(yīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，將其稀釋至約125ml，先用2×稀硫酸氫鈉再用2×0.5N的碳酸氫鈉洗滌。用棉花過濾合并后的有機相，用摩爾篩干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在真空中干燥，并留意泡沫的形成。由此得到黃色泡沫，它可以經(jīng)EtOAc/己烷結(jié)晶得到白色晶體，mp＝138.6-139.5℃。
實施例41-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(甲基亞磺酰基)丙-1-酮。該物質(zhì)是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮的制備方法由1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(甲基sulfanyl)丙-1-酮制得的。產(chǎn)物用30％丙酮的己烷溶液通過快速色譜法純化，在EtOAc/己烷中結(jié)晶，mp＝158.8-159.5℃。
實施例51-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(乙基亞磺?；?乙酮。該物質(zhì)是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙酮的制備方法由1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(甲基sulfanyl)乙酮制得的。產(chǎn)物用25％丙酮的己烷溶液通過快速色譜法純化，然后在EtOAc/己烷中低溫結(jié)晶，得到一種白色晶體，mp＝133-134℃。
實施例61-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(甲基磺?；?丙-1-酮。該物質(zhì)是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基亞磺?；?丙-1-酮的制備方法由1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-3-(甲基sulfanyl)丙-1-酮制得的。產(chǎn)物用100％丙酮通過快速色譜法純化，然后在EtOAc/戊烷中結(jié)晶，得到一種白色絨狀固體，mp＝167.9-168.5℃。
實施例71-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(乙基磺?；?乙酮。該物質(zhì)是按照1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(甲基磺?；?乙酮的制備方法由不純的1-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2-(乙基sulfanyl)乙酮制得的。在EtOAc/己烷中結(jié)晶(粗品)后再進行第二次結(jié)晶，然后用EtOAc進行快速色譜，接著進行第三次低溫結(jié)晶，由此得到白色晶體，mp＝119.5-120.5℃。
本發(fā)明的組合物包含安全有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本文中，“安全有效量”表示，在普遍認同的醫(yī)學(xué)判定范疇內(nèi)，化合物的用量足以明顯改善待治療的病情，但是低到足以避免嚴重的副作用(即具有合理的藥效/風(fēng)險比)。某化合物的安全有效量，如醫(yī)生們已知的，根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理情況、病情的嚴重程度、療程長短、協(xié)同療法的特性、具體使用的藥學(xué)上可接受的載體等因素而不同，本發(fā)明的組合物宜包含按重量計約0.1％至約99.9％的化合物，約20％至約80％更好，約40％至約70％最好。
除了化合物之外，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體?！八帉W(xué)上可接受的載體”在本文中表示一種或多種相容性固體或液體填料稀釋劑或形成膠囊的物質(zhì)，它們適合用于給人或其它較低級動物給藥?！跋嗳菪浴痹诖吮硎窘M合物中的組分能夠與本發(fā)明的化合物混合，并且它們自身能夠相互混合，由此在一般使用情況下不發(fā)生會嚴重降低組合物藥效的相互作用。當(dāng)然，要使得它們能夠給有待治療的人或其它較低級動物給藥，藥學(xué)上可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性。
可以用作藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)其實例有糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素；黃芪膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂；硫酸鈣；甘油三酯及其衍生物；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化劑，例如吐溫；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；色素；香精，賦形劑；制片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖溶液。
選擇與化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體主要取決于化合物未來的給藥途徑。
如果本發(fā)明化合物用于注射，最好采取非靜脈注射；較好的藥學(xué)上可接受的載體是無菌的生理鹽水，其中含有與血液相容的懸浮劑，其pH調(diào)節(jié)在約7.4。這類注射組合物宜包含約1％至約50％本發(fā)明化合物，約5％至約25％更好，每一劑含約10mg至約600mg也是較好的。
適合局部使用的藥學(xué)上可接受的載體包括適用于洗劑、霜劑和凝膠劑之類中的那些。局部使用組合物宜包含約1％至50％潤膚劑，約5％至約25％的潤膚劑更好。這類局部使用組合物宜包含約0.1％至約50％本發(fā)明化合物，約0.5％至約10％更好，每一劑量含約5mg至約3500mg也是較好的。
本發(fā)明化合物較好的給藥方式是口服。所以，較好的單位劑型是片劑、膠囊之類，其中包含安全有效量的化合物，該含量以約5mg至約3500mg為佳，約10mg至約1000mg更好，約25mg至約600mg最好。適合用于制備口服單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域眾所周知的。它們的選用取決于某些次要因素的考慮，例如口味、成本和保存穩(wěn)定性，這些對于本發(fā)明的目的并不是至關(guān)重要的，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員都不難作出這樣的選擇。
本發(fā)明化合物中許多是疏水性的。如果需要提供水性基質(zhì)的組合物，或者可溶于水性介質(zhì)或可以與水性介質(zhì)混合的組合物，則組合物中可以加入增溶劑。所述增溶劑的實例包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、乙醇和聚氧乙烯(35)蓖麻油。
Kelm & Bruns的1993年2月23日的美國專利5,189,066，標(biāo)題為“特丁非隆(Tebufelone)藥物組合物”和Kelm & Dobrozsi的1994年1月25日的美國專利5,281,420，標(biāo)題為“特丁非隆(Tebufelone)組合物固體分散系”中公開了適用于本發(fā)明組合物的具體的較好的口服組合物載體，本文引用并參考了以上文獻。
本發(fā)明化合物較好的給藥方式是通過口服，但是也可以考慮其它已知的給藥方法，例如通過皮膚粘膜(例如通過皮膚、直腸等)和非腸胃給藥(例如通過皮下注射、肌內(nèi)注射、動脈注射、靜脈注射等)。眼內(nèi)和吸入也包括在內(nèi)。這樣，給藥方式包括但不限于口服、透皮、粘膜、舌下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈、腹膜內(nèi)、皮下和外用。
本發(fā)明化合物較好的劑量在約0.2mg/kg至約70mg/kg之間，約0.5mg/kg至約12mg/kg更好。較好的注射劑量包含約0.1mg/kg至約10mg/kg本發(fā)明化合物。較好的局部使用劑量包含約1mg/cm2至約200mg/cm2用在皮膚表面的本發(fā)明化合物。較好的口服劑量包含約0.5mg/kg至約50mg/kg本發(fā)明化合物，約1mg/kg至約10mg/kg更好。以上劑量宜每天分大約1至6次給藥，每日約2至4次更好。以上日用劑量宜持續(xù)至少1周，至少2周更好，至少1個月也是較好的，至少2個月也是較好的，至少6個月、1年、2年或更久也是較好的。
以下非限制性實施例是本發(fā)明的舉例說明。
實施例A利用混合和直接壓片等常規(guī)方法制備片劑形式的藥物組合物，處方如下成份 含量(mg/片)化合物1 200微晶纖維素 100淀粉甘醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3當(dāng)按照每日口服兩次時，上述組合物顯著緩解了一例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的炎癥。一例骨關(guān)節(jié)炎病人通過每日口服兩次也獲得了顯著的療效。
實施例B利用常規(guī)方法制備膠囊形式的藥物組合物，處方如下成份 含量(mg/膠囊)化合物2 200乳糖將膠囊充滿日用一次上述膠囊基本消除了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎病人的癥狀。
實施例C利用常規(guī)方法制備口服固體劑型藥物組合物，處方如下成份 含量(重量％)化合物620％Pluronic F108 40％吐溫40％實施例D利用常規(guī)方法制備口服固體劑型藥物組合物，處方如下成份 含量(重量％)化合物6 50％甘油三酯及其衍生物 45％Cremaphor EL 5％本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過給需要治療的人或其它較低級動物使用安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防以炎癥為特征的疾病的方法?！耙匝装Y為特征的疾病”在此表示已知的與炎癥相關(guān)的病癥，包括例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、青少年性關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征、感染性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、紅斑(erythematosus)和痛風(fēng))，和不一定伴有某種確定的疾病的炎癥。以炎癥為特征的疾病還包括口腔內(nèi)的炎癥(例如伴有牙齦炎和牙周病的炎癥)；腸胃道內(nèi)的炎癥(例如與潰瘍和敏感性腸疾病相關(guān)的炎癥)；與皮膚病相關(guān)的炎癥(例如牛皮癬、粉刺和其它皮膚炎癥)；呼吸道炎癥(例如哮喘、支氣管炎和過敏)；以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥(例如阿爾茨海默(Alzheimer)病)。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過給需要治療的人或其它較低級動物使用安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防疼痛的方法?？梢酝ㄟ^使用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的疼痛包括外周性疼痛、痛經(jīng)、牙痛和背根痛。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過給需要治療的人或其它較低級動物使用安全有效量的本發(fā)明化合物避免因氧化反應(yīng)和局部缺血引起的自由基損傷的方法。所述的治療包括避免局部缺血性心臟病、動脈硬化癥、休克和心臟局部缺血性細胞損傷。
本發(fā)明另一方面的內(nèi)容是通過給需要治療的人或其它較低級動物使用安全有效量的本發(fā)明化合物來治療或預(yù)防胃或十二指腸潰瘍或侵蝕的方法。具體地說，通過使用本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以治療和/或預(yù)防因酒精或非甾體類消炎藥(NSAID)引起的潰瘍或侵蝕。
測定本發(fā)明化合物的胃腸道安全性或胃腸道保護性或胃治療特性的合適實驗是眾所周知的。以下文獻公開了測定急性胃腸道安全性的方法Unangst，P.C.Shrum，D.T.Connor，R.D.Dyer和D.J.Schrier的“新的1，2，4-噁二唑和1，2，4-噻二唑作為5-脂肪氧合酶和環(huán)加氧酶的雙重抑制劑”J.Med.Chem.Vol.35(1992)，pp.3691-3698；和Arzneim.-Forsch./Drug Res.，Vol.42(1992)，pp.954-992上Segawa，Y，O.Ohya，T.Abe，T.Omata等的“新的消炎藥N-{3-[3-(哌啶甲基)苯氧基]丙基}-甲氨酰甲基硫]乙基-1-(對氯芐氧基)-5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚基乙酸酯的消炎、鎮(zhèn)痛和退熱效果及其胃腸道毒性”。在其中公開的方法中，通常在服藥2小時后對動物的胃進行檢查。
以下文獻公開和/或提到了測定亞慢性胃腸道安全性的方法Dig.Dis.Sci.，Vol.37(1992)，pp.1847-1852上Melarange，R.，C.Gentry等的“萘丁美酮及其活性代謝產(chǎn)物6-甲氧基-2-萘乙酸(6MNA)的消炎及胃腸道作用”和Agents Actions，Vol.37(1992)，pp.90-91上Wong，S.，S.J.Lee等的“BF-389-一種新的低致潰瘍性消炎藥的抗關(guān)節(jié)炎特性”。
以下文獻公開和/或提到了測定急性胃保護作用的方法Digestion，Vol.49(1991)，pp.198-203上Playford，R.J.，D.A.Versey，S.Haldane，M.R.Alison，和J.Calan的“芬太尼對吲哚美辛誘導(dǎo)的胃損傷的劑量依賴性效果”。在其中公開的方法中，雌性Lewis大鼠(130-175g)在服用胃損傷劑量的吲哚美辛前2小時或當(dāng)即口服本發(fā)明化合物(40mg/kg b.i.d.)或媒質(zhì)。在用CO2窒息4小時后將鼠宰殺。用數(shù)字成像法(digitiaed imaging)測定胃體損傷(出血性損傷的毫升數(shù))。
雖然，以上描述了本發(fā)明的具體實施方式
，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，對在此公開的組合物的許多改變和修改是顯而易見的。在后文的權(quán)利要求書中，傾向于覆蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這類修改。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中(a)x是1至5；(b)y是1至2；(c)z是0至5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中的x是1至3，1至2更好。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中的z是0至3，0至1更好。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的y是1。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的y是2。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的x是1或2。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的z是0。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中的z是1。
9.一種藥物組合物，其中包含(a)安全有效量的前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種治療炎癥或疼痛的方法，它是通過口服安全有效量的前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物,其中(a)x是1至5;(b)y是1至2;(c)z是0至5。本發(fā)明還涉及含上述化合物的藥物組合物,以及使用該化合物治療炎癥的方法。
文檔編號A61K31/12GK1202151SQ96198329
公開日1998年12月16日 申請日期1996年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月15日
發(fā)明者R·S·馬修斯 申請人:普羅克特和甘保爾公司