專利名稱：芳香族羧酸酯、其制備及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的羧酸芳香酯、其制備方法及其作為藥物的應(yīng)用。具體地說，本發(fā)明涉及分子式I的具有羥基-或巰基-吡啶羧酸和羧酸酯的芳香羧酸酯以及其在制藥上有用的羧酸鹽，
其中R1表示氫或C1-6的烷基；R2表示C1-6的烷基或金剛烷基；R3表示C1-6的烷基或羥基；或R2和R3一起表示-(CR6R7)n-；R4表示C2-8的烷基，C2-8的鏈烯基，C2-8的炔基，-OCH2R5或C2-8的烷?；?；以及當(dāng)R3是羥基時(shí)，其為氫；R5表示C1-6的烷基，C2-6的鏈烯基或C2-6的炔基；R6和R7表示氫或C1-6的烷基；Y表示氧或硫；還有n表示3，4或5。
而且，本發(fā)明還涉及以式I化合物或其鹽為基礎(chǔ)的藥物制劑、式I化合物的制備方法以及將式I化合物作為藥物和藥物制備中作為活性物質(zhì)的應(yīng)用。
在此使用的符號(hào)“C1-6”，“C2-6”，和“C2-8”代表有1-6，2-6和2-8個(gè)碳原子的基團(tuán)。烷基殘基可以是直鏈的，也可以是支鏈的。烷基殘基R1優(yōu)選直鏈如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。烷基殘基R2和R3優(yōu)選支鏈的烷基殘基如叔丁基。烷基殘基R4和R5優(yōu)選直鏈如乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基。鏈烯基殘基的實(shí)例優(yōu)選直鏈烯基殘基如乙烯基。1-和2-丙烯基及2-丁烯基。乙炔基，1-，2-丙炔基和1-和2-丁炔基是炔基殘基的實(shí)例。C2-8烷?；鶜埢膶?shí)例優(yōu)選直鏈烷?；鶜埢?，如乙?；?，丙?；□；?，戊?；?，己?；；托刘；?br> 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，在式I的化合物中的吡啶-羧酸殘基是煙酸殘基，特別是煙酸殘基連接在6位上。而且，式I的化合物優(yōu)選Y是氧，以及R2和R3一起代表-(CR6R7)n-，其中R6和R7代表氫或甲基，特別是式I化合物中R2和R3一起代表一個(gè)殘基-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2(CH2)4-或-C(CH3)2(CH2)2-。優(yōu)選R4為戊基，己基、1E-己烯基、己?；蚨⊙趸?。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸，6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸，6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-2-基-碳酰氧基)-煙酸，6-(3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸，6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氧化茚-5-基-碳酰氧基)-煙酸，6-(3-丁氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸，6-(3-金剛烷-1-基-4-羥基-苯甲酰氧基)-煙酸，6-(3-己?；?5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸，和6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰硫基)-煙酸，式I的化合物可根據(jù)本發(fā)明，通過將式II的化合物和式III的化合物反應(yīng)生產(chǎn)，
其中R2，R3和R4的含義已在前文給出，羥基R3或R4中所含的橋氧基是以被保護(hù)的形式存在，
其中Rx代表一個(gè)保護(hù)基，Y的含義已在前文給出。
式II化合物與式III化合物的酯化作用可使用眾所周知的方法。該酯化作用通常在一種縮合劑(如二環(huán)己基碳化二亞胺/二甲基氨基吡啶)的一種合適有機(jī)溶劑(例如一種鹵化烴如二氯甲烷)的溶液中進(jìn)行。分子式III的化合物中的保護(hù)基Rx和存在于分子式II的化合物中羥基R3上的保護(hù)基是可氫化裂解的，即通過一種過渡金屬催化劑(如Pd(0))或通過F-離子處理而氫化裂解，該保護(hù)基例如可以是苯甲基，烯丙基，三甲基甲硅烷基乙基或三甲基甲硅烷基-(E)-丁-2-烯基。氧基保護(hù)基的實(shí)例特別是縮酮基如亞乙二氧基。這種保護(hù)基的引入和除去可通過眾所周知的方法實(shí)現(xiàn)。
式I的羧酸可轉(zhuǎn)化的鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽如Na和K鹽，堿土金屬鹽如Ca和Mg鹽以及銨鹽，例如帶有烷基胺和羥基烷基胺或帶有其它有機(jī)基團(tuán)如二甲基胺，二乙醇胺和哌啶的鹽。
用作原料的式II和III的化合物(不是已知的，它們將在下文描述)可用已知的類似技術(shù)或類似于下述的技術(shù)制備。
本發(fā)明的化合物可用作視黃酸受體(RAP-γ)的選擇性配體。它們可用于治療和預(yù)防光損傷和老化損傷的皮膚病癥，并可促進(jìn)傷口的愈合，例如外科手術(shù)切開的傷口、燒傷和其它皮膚的傷害產(chǎn)生的傷口。用于此目的的本發(fā)明化合物的適用性可在Science(2371333-1336 1987)和J.Pathol.(129601-613 1987)中描述的模式加以驗(yàn)證。而且，本發(fā)明的化合物也可用于治療和預(yù)防以下這些皮膚病例如上皮損害如痤瘡和牛皮癬，以及惡性的和惡化前的上皮損害，腫瘤以及嘴、舌、喉、食管、膀胱、宮頸和結(jié)腸中粘膜的初期癌變。式I的化合物的特點(diǎn)是對(duì)皮膚刺激性小和變形的可能性小。
因此式I的化合物及其鹽可以藥物制劑的形式使用。
對(duì)于全身使用的該制劑，其制備方法可通過例如將式I的化合物作為活性成分添加到這類制劑中常用的非毒性的惰性固體或液體載體中而制備出來。
該制劑可以經(jīng)胃腸、不經(jīng)胃腸或局部使用。片劑、膠囊、糖衣丸、糖漿、混懸液、溶液和栓劑形式的制劑適合于胃腸內(nèi)使用。輸注和注射液形式的制劑適合于胃腸外使用。
對(duì)于胃腸內(nèi)和胃腸外使用的式I化合物，用于成人的量大約為1-100mg/天，優(yōu)選5-30mg/天。
對(duì)于局部使用，該活性物質(zhì)一般以軟膏、酊劑、乳膏、溶液、洗液、噴霧劑、混懸液以及類似的形式使用。優(yōu)選軟膏、乳膏以及溶液。這些設(shè)計(jì)為局部使用的制劑可通過將該方法的產(chǎn)品作為活性成分與無毒、惰性固體或液體載體混和而制備。這些載體適用于局部處理，并且在這樣的制劑中是常用的。
對(duì)于局部使用，合適的使用量大約為0.001-1％，優(yōu)選0.3-2％的溶液，以及大約為0.001-1％，優(yōu)選0.01-1％的軟膏或乳膏。
如果需要，可在該制劑中混和一種抗氧化劑，如維生素E、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯。
本發(fā)明的化合物在治療光損傷皮膚方面的功效可從下面所述的試驗(yàn)方法顯而易見。對(duì)無毛小鼠身上UV-B引起皮膚損傷的消除在無毛小鼠(HRS/J血統(tǒng)，Jackson Labs，實(shí)驗(yàn)開始時(shí)為5-7周令)上方20厘米處用一排8個(gè)Westinghouse放射燈(Fs40)對(duì)其進(jìn)行照射，一星期三次。該放射劑的量用市售的光治療控制僅器控制。選擇UV-B的劑量應(yīng)當(dāng)使其幾乎不超過0.06J/cm2并盡量少出現(xiàn)紅斑，同時(shí)不能有燒傷，不留下疤痕。在大約3.5J/cm2的總劑量后，可從組織記錄看出產(chǎn)生明顯的彈性組織變性，并且該病通過使用放射免疫測(cè)定法測(cè)定全部皮膚中的鎖鏈素的彈性物來確認(rèn)。在3.5J/cm2的UV-B放射后，鎖鏈素的量提高了二到三倍。為恢復(fù)皮膚的損傷，中斷UV放射，各組動(dòng)物分別用不同劑量的溶解在丙酮中的式I化合物進(jìn)行治療，一星期三次。這些溶液是每星期新制備的以使要用的劑量溶解在100ml丙酮中，并在動(dòng)物背部大約10cm2的面積上局部施用。而對(duì)照組僅用丙酮治療。
治療10星期后殺掉這些動(dòng)物。配制皮膚用制劑并且通過Luna彈性蛋白染色法和Gieson膠原蛋白染色法定量地測(cè)定其恢復(fù)程度。根據(jù)測(cè)定，將活性大小擬定為0(無活性)到4(全面的，徹底的恢復(fù))五個(gè)級(jí)別。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ街校蟹词揭曽}酸和13-順式視鹽酸顯示的活性為2，但是被試驗(yàn)的式I化合物顯示的活性為4。
通過下列實(shí)施例，更詳細(xì)地舉例說明了本發(fā)明。
實(shí)施例1將6g 3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-羧酸溶解于180ml二氯甲烷中。在添加完4.8g溶于160ml二氯甲烷中的6-羥基煙酸苯甲酯和2.3g的4-二甲基氨基吡啶后，將該溶液冷卻到0℃，用4.4g二環(huán)己烷碳化二酰亞胺處理，將該反應(yīng)混和物在0℃攪拌1小時(shí)和在室溫下攪拌2小時(shí)，然后將其倒入冰冷的氯化銨水溶液中，用乙醚萃取幾次后，用水清洗，用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)。含大部分結(jié)晶的粗產(chǎn)品用硅膠過濾(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)后用己烷重結(jié)晶。將母液反復(fù)結(jié)晶后，共得到5.7g 6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸苯甲酯無色晶體，熔點(diǎn)94-95℃。
將該苯甲酯(5.7g)溶解在450ml的乙酸乙酯中，添加完2.2g 10％的鈀-炭后，在室溫常壓下用氫氣將其氫化。40分鐘后，停止氫化，將催化劑過濾掉，蒸發(fā)濾液，得到黑棕色的剩余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。得到2.8g 6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸無色晶體，熔點(diǎn)146-149℃(分解)。
用作原料的羧酸的制備方法如下將15g的6-溴-7-己基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘溶解在180ml的四氫呋喃中，在-78℃滴加64.5ml、1.5mol的溶解在戊烷中的叔丁基鋰將其處理。在-78℃攪拌1個(gè)小時(shí)后，將二氧化碳強(qiáng)氣流通入該反應(yīng)容器中，持續(xù)2小時(shí)。接下來，加入190ml 2N的鹽酸將該反應(yīng)混合物酸化，用乙酸乙酯提取幾次后，水洗，用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)。油狀粗產(chǎn)品用硅膠過濾(洗脫劑先用己烷，然后用4∶1的己烷/乙酸乙酯)，接下來用己烷重結(jié)晶。得到7.6g 3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-羧酸無色晶體，熔點(diǎn)98-99℃。
用作原料的6-羥基煙酸苯甲酯的制備方法如下將30g的6-羥基煙酸用500ml苯甲醇和1ml濃縮的硫酸處理，在沸點(diǎn)回流3天后，把反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取幾次后，用水洗，硫酸鈉干燥后，開始在噴水真空下，然后在高真空下蒸發(fā)。半結(jié)晶剩余物用硅膠過濾(洗脫液先用己烷/乙酰乙酯＝2∶1，然后用乙酸乙酯)，接下來用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶。得到19g 6-羥基煙酸苯甲酯無色晶體，熔點(diǎn)178-179℃。
實(shí)施例2將980mg的3-己基-5，5二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯-2-羧酸置于5ml CH2Cl2中，用745mg的6-羥基-煙酸苯甲酯和32mg的MDAP處理，在0℃加入738mg(1當(dāng)量)的二環(huán)己基碳化二酰亞胺，將該混合物在室溫下反應(yīng)1小時(shí)。然后用二乙醚將該混和物稀釋，在MerckKieselgel 60上吸附后，蒸發(fā)，剩余物經(jīng)SiO2上色譜(己烷/乙酸乙酯＝93/7)。由此分離得出1.19g的6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯-2-基碳酰氧基)-煙酸苯甲酯的無色油。
將1.37g的6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯-2-基碳酰氧基)-煙酸苯甲酯置于26ml的乙酸乙酯中，在室溫和1大氣壓H2下在137mgPd/c(5％)存在下氫化4小時(shí)。用硅藻土將該混合物過濾，將濾液蒸干，剩余物用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶。最終得到900mg的6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯-2-基-碳酰氧基)-煙酸的無色晶體，熔點(diǎn)119-120℃。
原料的制備將3.58g的2-溴-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯(制備方法在歐洲專利申請(qǐng)EP410,358A中有描述)置于10ml氬氣存在下的哌啶中。在其中依次加入160mg的((Ph)3P)4Pd，47mg的CuI和4.5mg的(Ph)3P，然后在80℃、1小時(shí)內(nèi)滴加4.8ml(3當(dāng)量)的1-己炔。該混合物在80°反應(yīng)2小時(shí)，然后將反應(yīng)液倒入冰/HCl中，用己烷提取后，用水洗兩次，用Na2SO4干燥，然后蒸干。經(jīng)在SiO2上的快速色譜(己烷)后，得到3.25g的2-(己-1-炔基)-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯的無色油(氣相色譜純度為98％)。
將該炔溶于30ml的乙酸乙酯中，在室溫、1大氣壓的H2氣下在2gPd/C(10％)的存在下氫化。用硅藻土過濾，除去溶劑后得到3.08g的2-己基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯的無色油(氣相色譜純度為98％)。
將此3.08g的2-己基-9，9-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯溶于3.5ml的CH2Cl2中，在0℃，用匙尖量Fe粉處理上述溶液，然后與溶解在5ml CH2Cl2中的0.67ml Br2(1.1當(dāng)量)溶液反應(yīng)。30分鐘后，將該混和物倒入冰中，用二乙醚提取，用亞硫酸氫鹽溶液和NaCl溶液清洗，Na2SO4干燥后，蒸干。在SiO2上的快速色譜后(己烷)得到3.21g的2-溴-3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯的無色油(氣相色譜純度為82％，還有2％的檢測(cè)誤差，2.6％的區(qū)域異構(gòu)體，8.3％的二溴化物和另外的產(chǎn)品)。
將此3.21g的2-溴-3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯置于30ml氬氣下的無水四氫呋喃中，并且在-78°用6.75ml的1.55M正丁基鋰(己烷)(1.1當(dāng)量)處理。通過氣相色譜進(jìn)行金屬/鹵素交換。40分鐘后，通入過量的CO2氣，除去冷卻浴。10分鐘后，該混和物倒入冰/NH3Cl溶液中，用二乙醚提取后，用水洗，用Na2SO4干燥后，真空下除去溶劑。羥SiO2上的快速色譜(己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到2.26g的3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫化-5H-苯并環(huán)庚烯-2-羧酸的白色晶體，熔點(diǎn)74-75℃。
實(shí)施例3類似實(shí)施例2，從5-溴-1，1-二甲基-1，2-二氫化茚(制備方法見Org.Prep.Proced.Int.10，123(1978))開始，得到6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氫化茚-5-基-碳酰氧基)-煙酸的白色晶體，熔點(diǎn)104-105℃。
實(shí)施例4將805mg的(Z)-3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-羧酸溶于8ml的CH2Cl2中，用679mg(1當(dāng)量)的6-羥基煙酸4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯和24mg的4-二甲基氨基吡啶處理。然后，在0℃下加入581mg(1當(dāng)量)的二環(huán)己基碳化二酰亞胺，將該混和物在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。把沉淀的脲過濾掉，蒸發(fā)該濾液，粗產(chǎn)品用SiO2上的快速色譜(己烷/乙酸乙酯＝95∶5)純化。因此分離得到971mg的6-(3-(Z)-1-己烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧基)-煙酸4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯基酯的無色漆。
把970mg的6-(3-(Z)-1-己烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧)-煙酸4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯溶于8ml的CH2Cl2中，用40mg(2％摩爾)的((Ph)2P)4Pd在室溫下將其處理。將該混和物攪拌4.5小時(shí)，除去氧氣，然后將其倒入100ml懸浮4.5g SiO2的乙酸乙酯中，攪拌10分鐘。將該混合物抽濾，用己酸乙酯徹底沖洗濾出的物質(zhì)，然后將濾液蒸干。用乙烷/乙酸乙酯重結(jié)晶三次，最終給出334mg的6-(3-(Z)-1-己烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸的白色晶體，熔點(diǎn)133-135℃(分解)。
6-羥基煙酸-4-三甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯的制備方法如下將1.3g的4-三甲基甲硅烷基-(E)-J-2-烯-1-醇(其合成在J.Org.Chem.1984，49，4092中描述)，1.08g的6-羥基煙酸和178mg的4-二甲基氨基吡啶依次置于30ml的無水的二甲基甲酰胺中。然后，在0℃下加入1.77g(1.1當(dāng)量)的二環(huán)己基碳化二酰亞胺，將該混和物在室溫下反應(yīng)過夜。將分離出的脲過濾掉，濾液用乙酸乙酯提取后，用水清洗兩次，用Na2SO4干燥后，減壓下除去溶劑。經(jīng)SiO2上的快速色譜(乙烷/乙酸乙酯＝1/1)得到782mg的6-羥基煙酸-4-甲基硅烷基-(E)-J-2-烯酯的白色晶體，熔點(diǎn)107-110℃(分解)。
(Z)-3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基羧酸的制備方法如下將15g的5，5，8，8-四甲基四氫化萘溶于160ml的CH2Cl2中，用匙尖取少量的Fe粉處理，然后與溶于50ml的CH2Cl2中的10.1ml Br2(2.5當(dāng)量)反應(yīng)。15分鐘后，將該混合物倒入冰中，用二乙醚提取后，用亞硫酸氫堿金屬鹽和水清洗，用Na2SO4干燥后，蒸干，經(jīng)SiO2的柱過濾(己烷)給出25.3g的2，3-二溴-5，5，8，8-四甲基-四氫化萘的黃色晶體，熔點(diǎn)117-120℃。
把10g的2，3-二溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘置于25ml的哌啶中。依次加入668mg的((Pb)3P)4Pd，211mg的CuI和291mg的(Pb)3P，然后將5.16ml(1.59當(dāng)量)的1-己炔溶于12ml的哌啶中，在75-80°下，2.5小時(shí)內(nèi)逐滴將其加入上述混和物中。將該混和物在相同的溫度下反應(yīng)1小時(shí)，然后倒入冰/HCl中，用二乙醚提取，用水洗，用Na2SO4干燥后，將其蒸干。經(jīng)SiO2上的快速色譜(己烷)給出6.67g的6-溴-7-己-1-炔基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘的黃色晶體，熔點(diǎn)59-63℃。
把6.67g的6-溴-7-己-1-炔基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘溶于270ml的乙醇中，在40℃和一個(gè)大氣壓的氫氣下在林德拉催化劑的存在下氫化幾天。在整個(gè)反應(yīng)中，該混合物是非常像樹脂的。在0小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)等時(shí)間后，每次加入6.7g的新鮮催化劑；5天后，將該混合物用硅藻土過濾后，再次開始反應(yīng)?？偣?天后，將催化劑再次濾掉，在減壓下除去溶劑，剩余物用SiO2上的快速色譜(己烷)純化，得到3.72g的產(chǎn)品，根據(jù)色譜可知其中含有75％的(Z)-6-溴-7-己-1-烯基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘。
把3.72g的(Z)-6-溴-7-己-1-烯基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘(75％的純度)置于25ml的無水四氫呋喃中，在-75℃，用8.25ml的1.55M nBuLi(己烷)(1.2當(dāng)量)處理。30分鐘后，向溶液中用二氧化碳強(qiáng)氣流通30分鐘，盡管不斷進(jìn)行冷卻，溫度仍升至-60°在該混和物升至室溫后，將其倒入冰/HCl溶液中，用二乙醚提取后，用水洗，用Na2SO4干燥，然后在真空下除去溶劑。經(jīng)兩次SiO2上色譜(己烷/乙酸乙酯＝85/15，然后9/1)后，得到1.06g的(Z)-3-己-1-烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-羧酯的無色晶體。
實(shí)施例5類似實(shí)施例1，將6-溴-1，1，4，4-四甲基-7-戊基-1，2，3，4-四氫化萘和叔丁基鋰反應(yīng)，接下來通入CO2氣，制備出5，5，8，8-四甲基-3-戊基-5，6，7，8-四氫化萘-2-羧酸(熔點(diǎn)123-124℃，從己烷中得到)。該酸與6-羥基煙酸苯甲酯反應(yīng)，己烷重結(jié)晶后給出6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧基)-煙酸苯甲酯，熔點(diǎn)94-95℃。
用氫氣/鈀-炭氫化除去苯甲基保護(hù)基，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后得到所需的最終產(chǎn)品6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧基)-煙酸的白色晶體，熔點(diǎn)139-141℃。
實(shí)施例6類似實(shí)施例1，用叔丁基鋰與6-溴-7-戊氧基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘發(fā)生金屬取代反應(yīng)，然后與二氧化碳?xì)夥磻?yīng)，制備出3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-羧酸(熔點(diǎn)67-68℃，從己烷中得到)。該酯與6-羥基煙酸苯甲酯反應(yīng)給出6-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-碳酰氧基)-煙酸苯甲酯的無色油。接下來氫化，得到所需的最終產(chǎn)品6-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧基)-煙酸的白色晶體，熔點(diǎn)132-133℃(從二乙醚/己烷中得到)。
實(shí)施例7將9.3g的(2-金剛烷-1-基-4-溴-戊氧基)-叔丁基二甲基硅烷溶于120ml的無水四氫呋喃中，在-78℃滴加溶于己烷中的15.5ml的1.6mol的正丁基鋰溶液將其進(jìn)行處理。在-78℃攪拌1.5小時(shí)后，用二氧化碳強(qiáng)氣流通1小時(shí)，接下來，先將該反應(yīng)混和物倒入冰冷的飽和氯化銨水溶液中，用2N的冷鹽酸細(xì)心地將其酸化至pH3，然后用乙酸乙酯提取，用水洗一次后，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色的結(jié)晶物質(zhì)，給出7g的3-金剛烷-1-基-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-苯甲酸，熔點(diǎn)250-252℃。
將770mg的這種酸溶于50ml的二氯甲烷中。在添加完溶于20ml的二氯甲烷中的400mg的6-羥基煙酸烯丙酯后，再加入244mg的4-二甲基氨基吡啶，然后將該溶液冷卻到零度，用450mg的二環(huán)己基碳化二酰亞胺處理。將該反應(yīng)混和物在室溫下攪拌2天，倒入冰冷的氯化銨水溶液中，然后用乙酸乙酯提取。在干燥和蒸發(fā)后，將得到的該部分結(jié)晶的物質(zhì)先用硅膠過濾(洗脫液己烷/10％的乙酸乙酯)，接下來進(jìn)一步用中等壓力的色譜(Lobar柱，洗脫液己烷/5％的乙酸乙酯)進(jìn)一步純化，然后用己烷重結(jié)晶。得到300mg的6-[3-金剛烷-1-基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酰氧基]-煙酸烯丙酯的閃光的片狀晶體，熔點(diǎn)130-132℃。
將100mg的這種酯溶于5ml無水的四氫呋喃中，在氬氣的存在下，用104mg的四-(三苯基膦)-鈀和61mg的三丁基錫氫化物處理。在室溫下攪拌30分鐘后，該反應(yīng)混和物倒入冰/飽和的氯化銨溶液中，用1N的鹽酸酸化后，用乙酸乙酯提取。干燥和蒸發(fā)后得到的黑油通過色譜(RP18-Li Chrprep，乙腈)純化，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到21mg的6-[3-金剛烷-1-基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酰氧基]-煙酸的無色晶體，熔點(diǎn)188-190℃。
將68mg的這種酸溶于5ml的四氫呋喃中，用50mg的四丁基氯化銨處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)混和物倒入冰中，用0.1N的鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。干燥和蒸發(fā)溶劑后得到的結(jié)晶物用乙酸乙酯重結(jié)晶。得到6-(3-金剛烷-1-基-4-羥基-苯甲酰氧基)-煙酸。
用作原料的6-羥基-煙酸烯丙酯的制備類似于實(shí)施例l中所述的合成6-羥基煙酸苯甲酯的方法，它是通過6-羥基-煙酸和烯丙醇的酸催化酯化反應(yīng)制備出的，熔點(diǎn)112-113℃(從乙酸乙酯/己烷中得出)。
實(shí)施例A硬凝膠膠囊制備方法如下成分 mg/膠囊1.含有75％化合物I的噴霧干燥粉末202.二辛基磺基琥珀酸鈉 0.23.羧甲基纖維素鈉 4.84.微晶纖維素 86.05.滑石 8.06.硬脂酸鎂 1.0共120將以活性成分凝膠體和微晶纖維素為基礎(chǔ)并且平均活性成分的粒徑＜1μ(用自動(dòng)校正光譜測(cè)定)的噴霧干燥的粉末用羧甲基纖維素鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉的水溶液潤濕，然后將其捏和。將得到的物質(zhì)?；⒏稍锖瓦^篩，將得到的顆粒與微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂混和，將該混合物裝入0號(hào)膠囊中。
實(shí)施例B片劑的制備方法如下成分 mg/片劑1.磨成細(xì)粉的化合物I 202.粉末狀乳糖1003.白玉米淀粉604.聚維酮K30(Povidone k30) 85.白玉米淀粉1126.滑石 167.硬脂酸鎂 4共320將研細(xì)的物質(zhì)與乳糖和一部分的玉米淀粉混合。該混合物用PovidoneK30水溶液潤濕，然后捏和，將得到的物質(zhì)?；⒏稍锖瓦^篩。然后把該顆粒與剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸鎂混合后，壓成大小合適的片劑。
實(shí)施例C軟凝膠膠囊的制備方法如下成分mg/膠囊1.化合物I 52.甘油三酯 450共455在攪拌、惰性氣化作用和避光的保護(hù)情況下，將1g的化合物I溶于90g的中等鏈長的甘油酯中。將該溶液加工成一種膠囊填充物質(zhì)裝入軟膠囊中，每個(gè)膠囊含有5mg活性成分。
實(shí)施例D洗液的制備方法如下成分1.化合物I，已研細(xì)1.0g2.聚羧乙烯(Carbopol)934 0.6g3.氫氧化鈉 適量調(diào)節(jié)到pH64.乙醇，94％ 50.0g5.軟化水 達(dá)到100.0g在避光下，將活性組分摻入94％乙醇/水混合物中，在攪拌下加入聚羧乙烯934直到完成凝膠化，然后用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。
實(shí)施例E
乳膏以已知的方法制備，其成分如下Wt％式I的化合物 0.1-5鯨蠟醇5.25-8.75Arlacel 165(甘油基/PEG 100硬脂酸酯) 3.75-6.25Myglyol 818(辛酸/癸酸/亞油酸) 11.25-18.75山梨醇溶液3.75-6.25EDTA Na20.075-0.125Carbopol 934P(Carbomer 934p) 0.15-0.25丁基化的氫氧苯甲醚0.0375-0.0625甲基對(duì)羥基苯甲酸酯0.135-0.225丙基對(duì)羥基苯甲酸酯0.0375-0.0625NaOH(10％溶液)0.15-0.25水適量100.00實(shí)施例F用以下所列的成分和已知的方法制備凝膠體Wt％式I的化合物 0.1-5Pluronic L 101(poloxamer 331) 10.00Aerosil 200(二氧化硅) 8.00PCL液體(脂肪酸酯) 15.00Cetiol V(油酸十酯)20.00Neobee油(中等鏈長的甘油三酯) 15.00Euhanol G(辛基十二烷醇)，適量 100.0該制備劑的物理性能可通過調(diào)整實(shí)施例E和F中的輔劑的比率而改變。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其在制藥上有用的羧酸鹽。
其中R1表示H或C1-6的烷基；R2表示C1-6的烷基或金剛烷基；R3表示C1-6的烷基或羥基；或R2和R3一起表示-(CR6R7)n-；R4表示C2-8的烷基，C2-8的鏈烯基，C2-8的炔基，-OCH2R5或C2-8的烷?；灰约爱?dāng)R3是羥基時(shí)表示氫；R5表示C1-6的烷基，C2-6的鏈烯基或C2-6的炔基；R6和R7表示氫或C1-6的烷基；Y表示氧或硫；和n表示3，4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是氧。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是硫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3一起表示-(CR6R7)n-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2和R3一起表示一個(gè)殘基-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-、-C(CH3)2(CH2)4-或-C(CH3)2(CH2)2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R4是C2-8的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R4是C2-8的鏈烯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R4是C2-8的烷酰基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R4是-OCH2R5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的化合物，其中R2是金剛烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是羥基。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，6-(3-己基-5，5，8，8-四甲基萘-2-基碳酰氧基)-煙酸以及其在醫(yī)藥上有用的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，6-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧基)-煙酸，6-(3-己基-5，5-二甲基-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚-2-烯碳酰氧基)-煙酸和6-(6-己基-3，3-二甲基-1，2-二氧化茚-5-基-碳酰氧基)-煙酸，以及其在制藥上有用的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，6-(3-(Z)-1-乙烯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸及其在制藥上有用的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，6-(3-丁氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基碳酰氧基)-煙酸和6-(3-戊氧基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基-碳酰氧基)-煙酸以及其在制藥上有用的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，6-(3-金剛烷-1-基-4-羥基-苯甲酰氧基)-煙酸以及其在制藥上有用的鹽。
17.權(quán)利要求1-16用作藥物的化合物。
18.一種藥物制劑，包括權(quán)利要求1-16的化合物和常用的藥物載體和輔劑。
19.權(quán)利要求1-16的化合物在藥劑的制備中作為活性物質(zhì)的應(yīng)用，該藥劑用于治療和預(yù)防光和老化損傷的皮膚、促進(jìn)傷口的愈合、治療和預(yù)防上皮損傷的皮膚病以及惡性的和惡化前的上皮損傷、腫瘤和在嘴、舌、喉、食管、腎、宮頸和結(jié)腸中粘膜的前期癌變。
20.一種制備權(quán)利要求1-16的化合物的方法，該方法包括將式II化合物與式III的化合物反應(yīng)
其中R2，R3和R4具有權(quán)利要求1中給出的含義，羥基R3或在R4中的橋氧基以被保護(hù)的形式存在，
其中Rx代表一個(gè)保護(hù)基，Y的含義已在權(quán)利要求1中給出。
全文摘要
式Ⅰ的化合物及其在制藥上有用的羧酸鹽,用作視黃酸γ－受體的選擇性配體,并且還可用于治療上皮損傷。式Ⅰ中的R
文檔編號(hào)A61K31/57GK1202154SQ96198251
公開日1998年12月16日 申請(qǐng)日期1996年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月16日
發(fā)明者邁克爾·克勞斯, 彼得·莫爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司