專利名稱：：共聚物膠束藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及藥物釋放系統(tǒng)，更具體而言是涉及聚合物膠束藥物組合物，該組合物包含疏水性藥物以及具有親水性聚合物組份和疏水性可生物降解之聚合物組份的嵌段共聚物。
背景技術：
：許多重要的藥物都是疏水性的，而且在水中的溶解度非常有限。為使這些藥物產生所希望的治療效果，通常需要向患者給藥增溶形式的藥物。為此目的已研制出許多方法，他們都是基于使用輔助性溶劑；表面活性劑；藥物的可溶形式，如鹽和溶劑化物；藥物經化學修飾的形式，如前體藥物；可溶性聚合物-藥物復合物；特殊的藥物載體如脂質體；等等。但是，上述方法各自都有一種或多種具體問題，如基于使用表面活性劑膠束以增溶疏水性藥物的方法有以下問題大多數(shù)的表面活性劑都毒性較大，而且在稀釋時會發(fā)生表面活性劑的沉淀。為解決上述與表面活性劑有關的問題，EP-0552802A2公開了一種通過化學固定膠束來制備膠束形狀的聚合物顆粒的方法，所述膠束具有作為親水性組份的聚氧化乙烯和作為疏水性組份的可生物降解的聚合物嵌段，該嵌段可在水相中交聯(lián)。也就是說，化學固定的聚合物顆粒是通過化學交聯(lián)構成芯的疏水性組份來制備的，以此模擬穩(wěn)定化的聚合物膠束。但是，為引發(fā)嵌段聚合物的疏水性組份的交聯(lián)，必須使用交聯(lián)劑或其他的添加或不添加過氧化物的方法如UV和加熱。而且，目前仍未確定此類交聯(lián)聚合物顆粒的生物配伍性或安全性。還有其他的有關具有類似于表面活性劑性質之可生物降解的嵌段共聚物膠束研究的報道，特別值得注意的是在嵌段共聚物膠束中摻入疏水性藥物的方法，所述嵌段共聚物膠束由于共聚物的特殊性質是穩(wěn)定的。例如，EP0397307A2公開了一種AB型二嵌段共聚物的膠束，該共聚物包含作為親水性組份的聚氧化乙烯和作為親水性組份的聚(氨基酸)，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸和聚賴氨酸，其中，治療活性藥物化學性地連接在該聚合物的疏水性組份上。但是，制備具有特定官能團的聚合物是非常困難的，而且存在以下問題此類具有化學連接之藥物的組合物對于人用來說不一定安全。EP0583955A2披露了一種在EP0397307A2中描述的二嵌段共聚物膠束中物理性地摻入疏水性藥物的方法。因此該方法解決了由于在膠束上化學連接藥物而引起的潛在安全性問題。但是，聚(氨基酸)片段可導致免疫反應，而且在制備該組合物時使用有機溶劑還會產生問題。再者，因為肽鍵被體內的酶斷裂，所以很難控制其中摻入的藥物的釋放速率。因此，本發(fā)明的發(fā)明者經過努力，研制出一種經改進的藥物釋放系統(tǒng)，該系統(tǒng)不產生以上問題，而且還意外地發(fā)現(xiàn)由作為親水性組份的聚氧化乙烯和作為疏水性組份的聚丙交酯、聚己內酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚乙交酯或他們的混合物組成的嵌段共聚物膠束，可非常有效地增溶通過物理方法摻入其中的疏水性藥物。所得到的膠束-藥物組合物適用于藥物在體內的持續(xù)釋放，由此增加藥物的治療效果。此類效果可通過控制分子量以及親水性嵌段與疏水性嵌段的相對比例來達致最大。發(fā)明簡述因此，本發(fā)明的目的是提供一種疏水性藥物的有效載體，該載體可用于制備活性藥物的組合物。根據本發(fā)明的一個方面，提供一種聚合物膠束藥物組合物，該組合物包括具有親水性組份和疏水性組份的嵌段共聚物的膠束；以及至少一種摻入在所述膠束中的疏水性藥物；其中，所述疏水性組份是可生物降解的聚合物，選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內酯、或他們的混合物；而且所述親水性組份是聚(烯化氧)。附圖簡要描述圖1是GPC(凝膠滲透色譜法)測定聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯三嵌段共聚物(EL-3L-1)(柱MT3-MT4(Waters，U.S.A.)，流速10ml/min，洗脫劑四氫呋喃)。圖2是GPC(凝膠滲透色譜法)測定聚氧化乙烯-聚己內酯二嵌段共聚物(EC-2C-1)(柱AsahipakGS520H，洗脫劑蒸餾水)。圖3顯示的是摻入在EL-3L-2共聚物膠束中的paclitaxel和環(huán)孢菌素的釋放曲線。圖4顯示的是摻入在EL-2L-2共聚物膠束中的paclitaxel的抗癌活性。發(fā)明詳述本發(fā)明的藥物釋放系統(tǒng)包含由可生物降解的聚合物制成的嵌段共聚物，在給藥時，它在體內通過簡單的水解或酶的作用分解成無毒性的小分子。平均直徑為10-40nm的可生物降解的嵌段共聚物膠束特別適合于構成不溶于或僅略溶于水中的疏水性藥物的注射用組合物。本發(fā)明的嵌段共聚物膠束是通過以下方法制成的將可生物降解的疏水性聚合物，如聚丙交酯(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚乙交酯(PGA)或他們的衍生物與親水性聚合物如聚(烯化氧)化合。疏水性藥物在以本發(fā)明的嵌段共聚物膠束為載體時可更有效地釋放給患者，而且儲存在膠束中的藥物的持續(xù)釋放可增加該藥物的治療效果。用于本發(fā)明之藥物組合物中的嵌段共聚物可是式(I)或(II)的聚合物R1-(-OCH2CH2-)m-X(I)X-(-OCH2CH2-)m-X(II)其中，R1是氫或C1-20烷基，優(yōu)選為C1-5烷基；m是大于2的整數(shù)，優(yōu)選為10-3000；而且X是可生物降解的疏水性聚合物片段，其分子量大于100，優(yōu)選為300-100000，并優(yōu)選選自聚丙交酯(PLA)、聚己內酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚乙交酯(PGA)或他們的衍生物。更優(yōu)選的可用于本發(fā)明之藥物組合物中的嵌段共聚物是式(III)、(IV)、(V)和(VI)的二或三嵌段共聚物R1-(-OCH2CH2-)m-[-OCO(CH2)5-]l-OH(V)H-[-O(CH2)5CO-]n-(-OCH2CH2-)m-[-OCO(CH2)5-]p-OH(VI)其中，R1是氫或C1-20烷基，優(yōu)選為C1-5烷基；i是大于2的整數(shù)，優(yōu)選為2-1500；j和k是相互獨立的大于1的整數(shù)，優(yōu)選為2-1000；l是大于2的整數(shù)，優(yōu)選為2-700；m如上所述；而且n和p是相互獨立的大于1的整數(shù)，優(yōu)選為2-500。如上所述，雖然聚氧化乙烯可優(yōu)選用作本發(fā)明之嵌段共聚物的親水性組份，但本發(fā)明之嵌段共聚物的疏水性組份可包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內酯、以及具有以下結構的他們的衍生物-[-OCO(CH2)5-]n(VIII)其中，R2和R3相互獨立，是H或CH3；x和y是相互獨立的大于2的整數(shù)；而且n是大于2的整數(shù)，優(yōu)選為2-500。本發(fā)明的二嵌段和三嵌段共聚物(AB型和ABA型)可由以下通式(IX)和(X)的聚氧化乙烯(PEO)親水性組份(B)和聚丙交酯(PLA)疏水性組份(A)組成其中，i、j、k和m如上所述。本發(fā)明的二或三嵌段共聚物可通過開環(huán)聚合反應來制備。例如，由作為親水性組份(B)的PEO和作為疏水性組份(A)的PLA組成的AB型二嵌段共聚物可通過使用在一端基上具有甲氧基而在另一端基上具有羥基的PEO來制備。ABA型三嵌段共聚物可通過使用在兩個端基都有羥基的PEO來制備。膠束在水中的溶解度可通過控制親水性組份與疏水性組份的比例來調節(jié)?？蓳饺氡景l(fā)明之嵌段共聚物中的合適疏水性藥物為抗癌藥如paclitaxel、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、氨甲喋呤、絲裂霉素C等等；消炎止痛藥如吲哚美辛、布洛芬等等；免疫抑制劑如環(huán)孢菌素等；肝病治療藥如二苯基二甲基羧酸酯等；激素組合物；抗生素；化療藥；代謝藥物；消化道疾病治療藥；呼吸道疾病治療藥；抗過敏藥；中樞神經系統(tǒng)疾病治療藥；周圍神經疾病治療藥；循環(huán)系統(tǒng)疾病治療藥；但不只限于以上所述。為在嵌段共聚物膠束中摻入一種或多種上述藥物，可單獨或聯(lián)合使用以下方法的一種或多種。(1)攪拌將藥物加至嵌段共聚物的水溶液中，然后攪拌2-24小時，得到包含藥物的膠束。(2)加熱混合藥物和嵌段共聚物的水溶液，然后在40-120℃下攪拌5分鐘-24小時，接著冷卻至室溫，并同時攪拌，得到包含藥物的膠束。(3)超聲波處理對藥物與嵌段共聚物之水溶液的混合物進行超聲波處理1秒-1小時，然后在室溫下攪拌，得到包含藥物的膠束。(4)溶劑蒸發(fā)將藥物溶解在有機溶劑中，然后加至嵌段共聚物的水溶液中。隨后在攪拌下緩慢蒸發(fā)有機溶劑，然后過濾，以除去未溶解的藥物。(5)滲析將嵌段共聚物加至藥物的有機溶液中，然后相對緩沖液滲析該混合物，接著相對水進行滲析。在溶劑蒸發(fā)或滲析法中，用于溶解藥物的合適有機溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二惡烷、氯仿、正己烷、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等等。如實施例中的表1所示，本發(fā)明的嵌段共聚物形成平均粒徑為10-60nm的穩(wěn)定膠束。該粒徑范圍的膠束適用于注射組合物，并可避免RES吸收，但仍可發(fā)揮EPR作用。膠束的穩(wěn)定性是優(yōu)異的，這可從圖2的凝膠滲透色譜圖中看出。而且，疏水性藥物可用不只是以上所述的方法摻入本發(fā)明的嵌段共聚物膠束中，其中，摻入的藥物的量和物理狀態(tài)可根據嵌段共聚物的組成以及制備聚合物膠束的方法而變化(表1)。由于結合在疏水性組份的實芯上的藥物在體內是以可控的方式釋放，所以本發(fā)明的組合物特別適合于用常規(guī)制劑技術不能成劑的藥物。例如，paclitaxel是一個非常有效的抗癌藥物，但是其制劑非常困難，這主要是因為它的水溶性低。因此，目前市售的paclitaxel制劑都包含作為輔劑的CremophorEL，但是CremophorEL可導致許多的副作用。該特殊的制劑還有其他問題例如它會形成微小沉淀，這就使得在注射液生產線上需要使用過濾器；而且給藥所需的時間長，約24小時。相反地，本發(fā)明的嵌段共聚物膠束可大大地增加paclitaxel的溶解度，而且如此得到的膠束-paclitaxel組合物基本上無毒性，并具有更好的抗癌治療活性。如表2所示，摻入到該特殊嵌段共聚物膠束中的paclitaxel的量為25.16±3.27％，環(huán)孢菌素為23.13±2.31％(表3)。再者，本發(fā)明之膠束-paclitaxel組合物連續(xù)地在48小時中釋放了85％的摻入的paclitaxel，并有效地防止了癌細胞的生長。對于膠束-環(huán)孢菌素免疫抑制劑組合物，連續(xù)地在48小時內釋放了40％的活性成分。本發(fā)明的可生物降解的二嵌段或三嵌段共聚物可形成穩(wěn)定的在其中摻入疏水性藥物的膠束。因此本發(fā)明提供一種膠束-藥物組合物，該組合物比疏水性藥物的常規(guī)劑型在治療上更為有效，在毒理上更安全。以下制備例和實施例只用于進一步說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。制備例1合成聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯三嵌段共聚物(EL-3L-0)在減壓下于120℃干燥2g聚(乙二醇)(Mw3400)2小時，然后在其中加入0.59mg的辛酸亞錫作為催化劑(其量對應于0.1％的D，L-丙交酯)。在減壓下于100℃處理所得的混合物20-30分鐘，以除去揮發(fā)性化合物，混入0.5882g的D，L-丙交酯，然后使混合物在130℃下反應13小時。將如此得到的嵌段共聚物溶解在10ml的氯仿中，然后于攪拌下加入過量的乙醚，以使聚合物沉淀。沉淀物過濾，并用乙醚洗滌幾次，然后在減壓下于30℃干燥1天，得到2.46g的三嵌段共聚物，聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯(PLA-PEO-PLA)，稱為EL-3L-0(產率93％)。該嵌段共聚物的性質見表1，凝膠滲透色譜的結果見圖1。制備例2合成聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯三嵌段共聚物(EL-3L-1)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g聚(乙二醇)(Mw3400)和1.8g的D，L-丙交酯，得到2.95g的三嵌段共聚物，聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯(PLA-PEO-PLA)，稱為EL-3L-1(產率93％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例3合成聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯三嵌段共聚物(EL-3L-2)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g聚(乙二醇)(Mw3400)和1.76g的D，L-丙交酯，得到3.46g的三嵌段共聚物，聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯(PLA-PEO-PLA)，稱為EL-3L-2(產率93％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例4合成聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯三嵌段共聚物(EL-3L-3)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g聚(乙二醇)(Mw3400)和2.35g的D，L-丙交酯，得到3.87g的三嵌段共聚物，聚丙交酯-聚氧化乙烯-聚丙交酯(PLA-PEO-PLA)，稱為EL-3L-3(產率89％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例5合成聚氧化乙烯-聚丙交酯二嵌段共聚物(EL-2L-0)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g單甲氧基聚(乙二醇)(Mw2000)和0.5g的D，L-丙交酯，得到2.28g的二嵌段共聚物，聚氧化乙烯-聚丙交酯(PEO-PLA)，稱為EL-2L-0(產率91％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例6合成聚氧化乙烯-聚丙交酯二嵌段共聚物(EL-2L-1)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g單甲氧基聚(乙二醇)(Mw2000)和1.0g的D，L-丙交酯，得到2.70g的二嵌段共聚物，聚氧化乙烯-聚丙交酯(PEO-PLA)，稱為EL-2L-1(產率90％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例7合成聚氧化乙烯-聚丙交酯二嵌段共聚物(EL-2L-2)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g單甲氧基聚(乙二醇)(Mw2000)和1.5g的D，L-丙交酯，得到3.22g的二嵌段共聚物，聚氧化乙烯-聚丙交酯(PEO-PLA)，稱為EL-2L-1(產率92％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例8合成聚己內酯-聚氧化乙烯-聚己內酯三嵌段共聚物(EC-3C-1)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g聚(乙二醇)(Mw3400)和1.1765g的己內酯，得到2.86g的三嵌段共聚物，聚己內酯-聚氧化乙烯-聚己內酯(PCL-PEO-PCL)，稱為EC-3C-1(產率90％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例9合成聚氧化乙烯-聚己內酯二嵌段共聚物(EC-2C-1)重復制備例1的步驟，不同之處在于用2g單甲氧基聚(乙二醇)(Mw2000)和1.5g的己內酯，得到3.2g的二嵌段共聚物，聚氧化乙烯-聚己內酯(PEO-PCL)，稱為EC-2C-1(產率91％)。該嵌段共聚物的性質見表1。制備例10制備聚合物膠束將在制備例1-9中合成的各嵌段共聚物溶解在蒸餾水或0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，至濃度為0.01-5％(w/v)，得到聚合物膠束溶液。如表1所示，動態(tài)光散射法測定的各聚合物膠束溶液中的膠束尺寸在10-60nm范圍內。該尺寸的聚合物膠束適合于用作藥物載體。聚合物膠束的形成可通過圖2中的凝膠滲透色譜法來確定。表1</tables>a1HNMR(溶劑CDCl3)b動態(tài)光散射實施例1制備包含Paclitaxel的嵌段共聚物膠束(1)通過攪拌法在EL-3L-2、EL-2L-2和EC-3C-1中摻入paclitaxel將在制備例3、7和8中制備的嵌段共聚物EL-3L-2、EL-2L-2和EC-3C-1各10mg分別溶解在3ml蒸餾水中，然后在其中加入5mg抗癌藥paclitaxel，并攪拌2小時，該藥物在水中幾乎不溶解。用0.45μm的膜濾器過濾所得的溶液，以除去未溶解的paclitaxel，得到包含paclitaxel的澄清嵌段共聚物膠束溶液。摻入到聚合物膠束中的paclitaxel的量通過HPLC(柱Curosil-PFP(4.6*250mm，5μm粒徑，Phenomenex，U.S.A.)，流動相乙腈/蒸餾水＝45∶55(v/v))測定。結果見表2。(2)溶劑蒸發(fā)法摻入將制備例3中合成的EL-3L-2溶解在蒸餾水中，在其中緩慢加入包含3mgpaclitaxel的氯仿溶液。在室溫下攪拌所得混合物過夜，使氯仿蒸發(fā)。用0.45μm的膜濾器過濾所得的溶液，以除去未溶解的paclitaxel，得到包含paclitaxel的澄清嵌段共聚物膠束溶液。使用制備例7和8中合成的EL-2L-2和EC-3C-1重復上述步驟。結果見表2。(3)滲析法摻入將5mg的paclitaxel溶解在5mlDMF中。在所得溶液中加入制備例3中合成的EL-3L-2，攪拌所得混合物過夜。使用滲析膜(MWCO12000)，相對0.1M的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)對上述混合物進行滲析5小時，然后相對蒸餾水再滲析5小時。用0.45μm的膜濾器過濾經過滲析的溶液，得到包含paclitaxel的澄清嵌段共聚物膠束溶液。使用制備例7和8中合成的EL-2L-2和EC-3C-1重復上述步驟。結果見表2。這些實驗表明paclitaxel可容易地摻入本發(fā)明的聚合物膠束中，摻入量可達致25.16±3.23％。表2</tables>實施例2制備包含環(huán)孢菌素的嵌段共聚物膠束(1)溶劑蒸發(fā)法摻入將幾乎不溶于水中的免疫抑制劑環(huán)孢菌素A10mg溶解在1ml的N，N-二甲基乙酰胺中，然后緩慢加入至包含20mgEL-3L-2的蒸餾水溶液中。所得混合物在室溫下攪拌過夜，同時使N，N-二甲基乙酰胺蒸發(fā)除去，然后用0.45μm的膜濾器過濾所得的溶液，得到包含環(huán)孢菌素的澄清嵌段共聚物膠束溶液。使用制備例9中合成的EC-2C-1重復上述步驟。結果見表3。(2)滲析法摻入將10mg的環(huán)孢菌素A溶解在5mlDMF中。在所得溶液中加入制備例3中合成的EL-3L-2，攪拌所得混合物過夜。使用滲析膜(MWCO12000)，相對0.1M的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)對上述混合物進行滲析5小時，然后相對蒸餾水再滲析5小時。用0.45μm的膜濾器過濾經過滲析的溶液，得到包含環(huán)孢菌素的澄清嵌段共聚物膠束溶液。使用制備例9中合成的EC-2C-2重復上述步驟。結果見表3。這些實驗表明環(huán)孢菌素可容易地摻入到本發(fā)明的聚合物膠束中，摻入量可達致23.13±2.31％。表3</tables>實施例3釋放測試將分別在實施例1和2中制備的包含paclitaxel和環(huán)孢菌素的EL-3L-2共聚物膠束溶液5ml放置在滲析袋(MWCO12000)中。將所述袋放入1升水中，測定paclitaxel或環(huán)孢菌素相對于時間從膠束中的釋放量。從圖3可以看出，摻入的藥物表現(xiàn)出持續(xù)釋放的曲線。實施例4毒性和功效測試將106個P388白血病細胞注射到三組小鼠中的每只小鼠腹膜內，每組由6只重量在22-25g的雌性BDF1小鼠組成。在注射白血病細胞后24小時，以12.5mg/kg的量給組I中的每只鼠腹膜內注射載體(5％DMSO和5％Cremopher鹽水溶液)，共注射4次，每次間隔24小時；而組II中的每只鼠相似地在相同條件下用paclitaxel和載體(5％DMSO和5％Cremopher鹽水溶液)處理。另一方面，組III中的每只鼠腹膜內給藥25mg/kg之包含paclitaxel的EL-2L-2共聚物膠束溶液(實施例1(2)制備的)，在注射白血病細胞后的24和72小時給藥二次。平均存活時間以及在第5天時的重量變化見表4。表4</tables>包含paclitaxel的EL-2L-2共聚物膠束的抗癌活性是通過在預定時間測量相對于組I和II的組III腫瘤重量來確定的。結果見圖4，其表明本發(fā)明的聚合物膠束藥物組合物有效地抑制了腫瘤的生長。由以上可明顯看出，通過攪拌、加熱、超聲波處理、溶劑蒸發(fā)、滲析等方法，水不溶的疏水性藥物可容易地儲存在本發(fā)明之具有親水性組份和疏水性組份的可生物降解的嵌段共聚物膠束中。由此得到的聚合物膠束藥物組合物因為大量藥物可有效地轉移到患者體內，所以大大提高了藥效。權利要求1.一種聚合物膠束藥物組合物，其包括具有親水性組份和疏水性組份的嵌段共聚物的膠束，以及至少一種摻入在該膠束中的疏水性藥物；其中，所述疏水性組份是可生物降解的聚合物，其選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內酯、以及它們的混合物；而所述親水性組份是聚(烯化氧)。2.如權利要求1的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述嵌段共聚物是式(I)或(II)的聚合物R1-(-OCH2CH2-)m-X(I)X-(-OCH2CH2-)m-X(II)其中，R1是氫或C1-20烷基；m是2-3000的整數(shù)；而且X是分子量為100-100000的聚合物片段，其選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚己內酯(PCL)以及他們的衍生物。3.如權利要求1的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述嵌段共聚物是式(III)或(IV)的聚合物其中，R1是氫或C1-20烷基；i、j和k是相互獨立的2-1000的整數(shù)；而且m是2-3000的整數(shù)。4.如權利要求1的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述嵌段共聚物是式(V)或(VI)的聚合物R1-(-OCH2CH2-)m-[-OCO(CH2)5-]l-OH(V)H-[-O(CH2)5CO-]n-(-OCH2CH2-)m-[-OCO(CH2)5-]p-OH(VI)其中，R1是氫或C1-20烷基；l是2-700的整數(shù)；m是10-3000的整數(shù)；而且n和p是相互獨立的2-500的整數(shù)。5.如權利要求1的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述疏水性藥物選自抗癌藥；消炎止痛藥；免疫抑制劑；肝病治療藥；激素組合物；化療藥；代謝藥物；消化道疾病治療藥；呼吸道疾病治療藥；抗過敏藥；中樞神經系統(tǒng)疾病治療藥；周圍神經疾病治療藥；以及循環(huán)系統(tǒng)疾病治療藥。6.如權利要求1的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述疏水性藥物選自paclitaxel、阿霉素、替尼泊甙、依托泊甙、柔紅霉素、氨甲喋呤、絲裂霉素C、吲哚美辛、布洛芬、環(huán)孢菌和二苯基二甲基羧酸酯。7.如權利要求6的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述疏水性藥物選自paclitaxel、阿霉素和環(huán)孢菌素。8.如權利要求1的聚合物膠束藥物組合物，其中，所述疏水性藥物是paclitaxel，而疏水性組份是聚丙交酯或聚己內酯。9.將疏水性藥物摻入到嵌段共聚物膠束中的方法，其包括以下步驟制備具有疏水性組份和親水性組份之嵌段共聚物的膠束溶液，所述疏水性組份是選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己內酯、以及它們的混合物的可生物降解的疏水性聚合物，而所述親水性組份是聚(烯化氧)；然后通過混合疏水性藥物和該嵌段共聚物溶液，將疏水性藥物摻入到嵌段共聚物膠束中。10.如權利要求9的方法，其進一步包括以下步驟對疏水性藥物和嵌段共聚物溶液的混合物進行攪拌、加熱、超聲波、溶劑蒸發(fā)或滲析處理。全文摘要本發(fā)明涉及一種膠束藥物釋放系統(tǒng),其包括具有疏水性和親水性嵌段的嵌段共聚物;其中,所述疏水性嵌段是選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯—乙交酯)、聚己內酯、以及它們的混合物的可生物降解的疏水性聚合物,而所述親水性聚合物是聚(烯化氧)。通過使用簡單的方法,疏水性藥物可容易地摻入到該膠束中,得到更具有治療效果的藥物組合物。文檔編號A61K31/335GK1197396SQ96197134公開日1998年10月28日申請日期1996年9月21日優(yōu)先權日1995年9月21日發(fā)明者金成哲,張恩玉,宋寅淑,裴哲民申請人:株式會社三養(yǎng)社