專利名稱：協(xié)同組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(1592U89)3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(齊多夫定)和(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC)(或(2R，順式-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(FTC))的治療組合物，它們具有抗-HIV活性。本發(fā)明也涉及含所述組合物的藥物組合物及其在治療HIV感染包括具有抗核苷和/或非核苷抑制劑作用的HIV變異種感染中的應(yīng)用。
目前，已公認(rèn)齊多夫定是重要的和有用的化學(xué)治療劑，可用于治療和/或預(yù)防HIV感染，包括相關(guān)的臨床疾病如AIDS，與AIDS相關(guān)的綜合癥(ARC)，AIDS癡呆綜合癥(ADC)，并且也可用于治療無癥狀HIV感染或抗HIV抗體陽性的患者，用齊多夫定治療可延長HIV感染無癥狀患者的疾病潛伏期并推遲有癥狀患者的死亡。
在臨床上廣泛應(yīng)用齊多夫定治療上述感染和疾病后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過長期治療，在某些病例中，病毒可產(chǎn)生某種程度的抗齊多夫定作用并因此喪失對藥物的敏感性。
治療劑1592U89(歐洲說明書EPO434450)是有希望的抗HIV化學(xué)治療劑(1995年4月，抗病毒研究國際會議)，它顯示出有效的抗HIV活性，低細(xì)胞毒性和良好的腦通透性，在治療AIDS和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如ADC有關(guān)的HIV中是重要的。
已發(fā)現(xiàn)，含氧硫雜環(huán)戊烷基(而不是糖基)的核苷類似物。例如，在歐洲專利說明書No 382526中所描述的核苷，特別是4-氨基-1-(2-羥基甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(BCH-189)具有抗HIV活性。BCH-189是外消旋混合物并且盡管對映體的抗HIV作用是同樣有效的，但(-)-對映體的細(xì)胞毒性比(+)一對映體低得多。(-)-對映體的化學(xué)名稱為(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，即現(xiàn)在已知的3TC或拉米夫定(lamivudine)。
在國際說明書號WO92/14743中描述了其它氧硫雜環(huán)戊烷核苷類似物，(2R，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮通常稱作FTC或524W91。
到目前為止，治療HIV感染在很大程度上依賴于用核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定，didanosine(ddl) zalcitabine(ddC)和stavudine(D4T)進(jìn)行單一治療。然而，由于HIV耐受變異體的出現(xiàn)或由于毒性作用，實際上，這些藥物變得幾乎無效了。因此需要新的治療方法。
齊多夫定與ddC或ddl的組合物已顯示出對HIV感染患者很有價值的結(jié)果(New Eng.J.Med.1992，329(9)581-587，和ProgramAbstract 1993 9R International Conference on AIDS，摘要US-B25-1)。也已經(jīng)研究和廣泛報道了齊多夫定與3TC的組合物。然而注意到這些結(jié)果是出人意料的，因為作用部位相同的藥物常常是相互拮抗的或相互疊加的(Rev Infeet Dis 1982，4，255-260)。
意外地發(fā)現(xiàn)，通過將1592U89，齊多夫定和3TC組合，可以獲得協(xié)同抗HIV作用。該結(jié)果是出人意料的，因為這三個藥物對相同的分子，即HIV逆轉(zhuǎn)錄酶發(fā)揮作用。本發(fā)明的目的是利用該藥物組合物來提供協(xié)同抗病毒作用，更徹底地抑制病毒，長期抑制病毒，限制耐藥HIV變異體出現(xiàn)和設(shè)法更好地處理與藥物相關(guān)的毒性。
可使用FIC來代替3TC。
因此，一方面，本發(fā)明提供一種組合物，該組合物包含1592U89或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，齊多夫定或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物和3TC(或者用FTC代替3TC)或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物。
已知，齊多夫定可以以酮或烯醇互變異構(gòu)形式存在并且使用互變異構(gòu)形式中的任意一種都在本發(fā)明范圍內(nèi)。通常，所提供的3TC和1592U89基本上不含相應(yīng)的對映體，也就是說，相應(yīng)對映體的含量不超過大約5％w/w，優(yōu)選不超過大約2％w/w，特別優(yōu)選少于1％w/w。
本文所使用的術(shù)語“具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物”包括1592U89，齊多夫定或3TC的任何藥理上適宜的鹽，醚，酯的鹽；或上述任一形式化合物的溶劑化物及其具有藥理作用的官能團(tuán)的衍生物；或當(dāng)給予受體時，能夠提供(直接或間接)該種化合物或具有抗病毒活性的代謝物或其基團(tuán)的任何其它化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的酯獨立地選自(1)羧酸酯，其中，酯基中羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，甲基，正丙基，叔丁基，或正丁基)，環(huán)烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如由鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代或未取代的苯基)，或氨基；(2)磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰基(例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；和(4)磷酸酯。除另外說明，這些酯中存在的任何烷基部分都包含1-18個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子，更優(yōu)選1-4個碳原子。在這些酯中存在的任何環(huán)烷基部分包含3-6個碳原子。在這些酯中存在的任何芳基部分有利的是含苯基。所提到的任一上述化合物也包括所提到的其藥理上適宜的鹽。
特別優(yōu)選的酯為齊多夫定，3TC(可以被阻斷或不阻斷)或FTC的一，二和三磷酸酯，或當(dāng)給予受試者時，能夠提供(直接或間接)所述一，二或三磷酸酯的任何其它化合物。
優(yōu)選的1592U89衍生物為(-)carbovir的三磷酸酯。
1592U89，齊多夫定或3TC及其藥理上適宜的衍生物所形成的藥理上適宜的鹽的實例包括由適宜的堿，如堿金屬(例如鈉)，堿土金屬(例如鎂)，銨和NX+4(其中X為C1-4烷基)產(chǎn)生的鹽。氫原子或氨基形成的藥理上適宜的鹽包括有機(jī)羧酸如乙酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，羥乙磺酸，乳糖酸和琥珀酸的鹽，有機(jī)磺酸如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和對甲苯磺酸的鹽，和無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的鹽。羥基化合物形成的藥理上適宜的鹽包括所述化合物的陰離子與適宜的陽離子如Na+，NH4+和NX4+(其中X為C1-4烷基)形成的復(fù)合物。
就治療應(yīng)用而言，1592U89，齊多夫定和3TC的鹽是在藥理上適宜的，即它們是由藥理上適宜的酸或堿形成的鹽。然而發(fā)現(xiàn)，例如，在藥理上不適宜的酸或堿的鹽可以在制備或純化藥理上適宜的化合物中應(yīng)用。所有的鹽無論它是否是由藥理上適宜的酸或堿形成的，都在本發(fā)明范圍內(nèi)。
1592U89的優(yōu)選鹽為琥珀酸鹽。
下文將1592U89或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，齊多夫定或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物和3TC或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物的組合物稱作本發(fā)明組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療用組合物，特別是治療和/或預(yù)防HIV感染(包括對核苷抑制劑具有耐受性的HIV變異種感染)的組合物，特別是齊多夫定，3TC，F(xiàn)TC，ddl，ddC或D4T或其組合物和非核苷抑制劑如Nevirapine(BI-RG-587)，Loviride(α-APA)和Delavuridine(BHAP)。而且，本發(fā)明組合物特別適宜于治療AIDS及相關(guān)臨床疾病如AIDS相關(guān)綜合癥(ARC)，進(jìn)行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)，卡波濟(jì)肉瘤，血小板減少性紫癜，AIDS相關(guān)性神經(jīng)病學(xué)疾病如AIDS癡呆綜合癥，多發(fā)性硬化或tropical paraperesis，也適用于抗HIV抗體陽性和HIV陽性疾病，包括無癥狀患者的該種疾病。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防被感染動物，例如哺乳動物包括人HIV感染癥狀或作用的方法，它包括用治療有效量1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物來治療所述動物。
已知，組合物中的化合物可以以相同或不同的制劑形式同時給予或相繼給予。如果相繼給予，那么給予第二種和第三種活性組分的間隔應(yīng)該保證不喪失活性組分組合物協(xié)同治療作用的好處。也應(yīng)該知道，無論同時給予或相繼給予，1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物可以單獨給予或聯(lián)合給予或以其任一組合物形式給予。優(yōu)選地，將1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)以獨立的藥物制劑形式同時或相繼給予，最優(yōu)選同時給予。
本發(fā)明也提供利用1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)來制備用于同時或相繼給予的藥物，特別是制備用于治療和/或預(yù)防HIV感染和上述相關(guān)臨床疾病的藥物。已知，1592U89，齊多夫定或3TC(或用FTC代替3TC)或其任何組合物可用于制備上述藥物。
例如，1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物組合物產(chǎn)生協(xié)同作用的比例為1-20∶1-20∶1-10(重量比)，優(yōu)選1-10∶1-10∶1-5(重量比)，更優(yōu)選1-3∶1-3∶1-2(重量比)。
在組合物中所使用的各化合物適宜的量為，當(dāng)單獨使用時表現(xiàn)出抗病毒活性的量。
當(dāng)然，作為抗HIV劑有效時所需要的1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)組合物的量是可變的并且最終由臨床醫(yī)生決定。需要考慮的因素包括給藥途徑和制劑的性質(zhì)，動物的體重，年齡和一般狀況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。
通常，將1592U89給予人類用于治療HIV感染時，適宜的劑量為每日每公斤受試者體重0.1-100mg，優(yōu)選每日每公斤體重0.5-50mg，并且最優(yōu)選每日每公斤體重7-30mg。
通常，齊多夫定適宜的劑量為每日每公斤受試者體重3-120mg，優(yōu)選每日每公斤體重6-90mg，并且特別優(yōu)選每日每公斤體重10-30mg。
對于3TC來說，適宜的每日劑量大約為每日每公斤受試者體重0.1-120mg，優(yōu)選每日每公斤體重0.5-75mg，最優(yōu)選每日每公斤體重1-40mg，如每日每公斤體重5-10mg。
對于FTC來說，適宜的每日劑量大約為每日每公斤受試者體重0.1-120mg，優(yōu)選每日每公斤體重0.5-75mg，最優(yōu)選每日每公斤體重1-40mg，如每日每公斤體重5-10mg。
除另外說明，所有活性組分的重量都根據(jù)藥物本身來計算。在使用1592U89，齊多夫定，3TC(或用FTC代替3TC)或其溶劑化物的具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物情況下，計算結(jié)果應(yīng)按比例增加。優(yōu)選地，每日所需要的劑量經(jīng)過適宜的間隔，分2次，3次，4次，5次，6次或多次給予。每次所給予的分劑量可以以單位劑量形式給予，例如，每單位劑量形式中含1-1500mg，優(yōu)選5-1000mg，最優(yōu)選10-700mg活性組分?；蛘撸绻茉囌叩募膊顩r需要，可以將該劑量以連續(xù)輸注的形式給予。
在常規(guī)方法中，可以將組合物的成分，也稱作活性組分給予動物，例如哺乳動物，包括人，用于治療疾病。
盡管可以將組合物中活性組分以原化學(xué)藥品形式給予，但優(yōu)選以藥物制劑形式存在。本發(fā)明藥物制劑包含本發(fā)明組合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑并且可包含或不含其它治療劑。載體必須是與制劑中其它組分相容的并且是對受試者無害的。當(dāng)分別給予組合物中的各個組分時，通常，這些組分分別以藥物制劑形式存在。除另外說明，下文中提到的制劑指包含組合物或其各組分的制劑。
通常，1592U89，齊多夫定和3TC(或用FTC代替3TC)，或其具有藥理作用的官能衍生物的組合物可以以單元劑量形式的藥物制劑存在。適宜的單元劑量制劑包含活性組分的量各為50mg-3g，例如，100mg-2g。
對于同時或相繼給藥來說，在單元劑量形式中，可以將任何兩種活性組分與第三種活性組分合并，例如，典型的單元劑量可各包含50mg-3g齊多夫定和3TC，優(yōu)選各含100mg-2g齊多夫定和3TC或各含50mg-3g齊多夫定和1592U89，優(yōu)選各含100mg-2g齊多夫定和1592U89。
本發(fā)明另一方面提供單元劑量形式，它至少包含選自齊多夫定，1592U89和3TC(或用FTC代替3TC)或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物中的兩種活性組分和可藥用載體。
已知，給予選自齊多夫定，1592U89和3TC(或用FTC代替3TC)中的兩種活性化合物是本發(fā)明的基本部分，優(yōu)選地，在給予第三種活性組分之前給予。1592U89和齊多夫定，1592U89和3TC以及1592U89和FTC的組合的是優(yōu)選的，尤其1592U89和齊多夫定的組合物是更優(yōu)選的。
此外，我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將上述化合物合并時，也可見協(xié)同作用。
本發(fā)明另一方面提供包含選自齊多夫定，1592U89和3TC(或用FTC代替3TC)中兩個化合物的組合物，假設(shè)這兩種化合物不是齊多夫定和3TC。優(yōu)選地，將該組合物與第三種化合物同時或相繼給予。
目前，藥物制劑通常以“患者藥包”的形式給予患者，所述“患者藥包”在單一包裝，通常為皰包裝中包含整個治療過程所需要的藥物制劑。藥包形式比傳統(tǒng)處方形式好，在傳統(tǒng)處方形式中，藥劑師從大量藥物中分出患者所需要的藥物，而在患者藥包中，患者擁有藥包中所包含的包裝插入頁，這在傳統(tǒng)處方中通常是沒有的。已表明包裝插入頁的內(nèi)容增進(jìn)了患者對醫(yī)生指導(dǎo)的順應(yīng)性。
已知，本發(fā)明所需要的另一目的是提供一種給藥方法，該方法通過單一患者藥包或各制劑的患者藥包形式來給予本發(fā)明組合物，在所述患者藥包中，包裝插入頁可指導(dǎo)患者正確使用本發(fā)明。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種患者藥包(patient pack)，它至少包含本發(fā)明組合物中的一種活性組分如1592U89，齊多夫定，3TC或FTC，和對使用本發(fā)明組合物起指導(dǎo)作用的資料插入頁。
因此，本發(fā)明另一方面提供一種可分成三個部分的包裝，它所包含的內(nèi)容與分別給予1592U89或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，齊多夫定或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物和3TC或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物有關(guān)。
制劑包括那些適于口服，直腸，鼻，表皮(包括透皮，頰和舌下)，陰道或非腸道(包括皮下，肌內(nèi)，靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥的制劑。通常，制劑可以以單位劑量形式存在并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法制備。該方法代表本發(fā)明的另一目的并且包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體混合。通常，通過將活性組分與液體載體或細(xì)碎的固體載體或二者均勻并充分混合來制備制劑，然后，如果需要，特產(chǎn)品成型。
本發(fā)明適用于口服給藥的制劑，其存在形式包括分離單位，如各含預(yù)定量活性組分的膠囊劑，caplets，扁形膠囊劑或片劑；粉劑或顆粒劑；在含水或不含液體中的溶液或懸浮液；水包油液體乳劑或油包水液體乳劑?；钚越M分也可以以丸劑，干藥糖漿或糊劑的形式存在。
可通過將活性組分與或不與一種或多種輔助組分一起壓片或鑄模來制備片劑。通過在適宜的機(jī)器中，將自由流動形式如粉劑或顆粒劑活性組分壓片來制備壓制片劑，其中，所述活性組分與粘合劑(例如聚乙烯吡咯酮，明膠，羥丙基甲基纖維素)潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)，表面活性劑或分散劑混合?？赏ㄟ^在適宜的機(jī)器中，將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀化合物的混合物鑄模來制備模制片，片劑可以是或不是包衣的或刻痕的并且為了獲得需要的釋放曲線，例如，可以使用各種比例的羥丙基甲基纖維素配制制劑，以便提供緩釋或控釋其中活性組分的制劑。為了在腸道而不是在胃中釋放，可以提供含或不含腸包衣的片劑。
適用于在口腔中局部給藥的制劑包括糖錠劑，它在矯味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中包含活性組分；軟錠劑，它在惰性基質(zhì)如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中包含活性組分；和漱口藥，它在適宜的液體載體中包含活性組分。適用于直腸給藥的制劑可以以含有適宜基質(zhì)的栓劑的形式存在，其中可包含，例如，可可脂或水楊酸鹽。
局部給藥也可以用透皮離子電滲裝置進(jìn)行。
適于陰道給藥的制劑可以以陰道栓，棉塞，霜劑，凝膠劑，泡沫劑或噴霧劑形式存在，所述制劑中除包含活性組分外，包含本領(lǐng)域公知為適宜的載體。
最優(yōu)選，適于直腸給藥并且其中載體為固體的藥物制劑以單位劑量的栓劑形式存在。適宜的載體包括可可脂和其它本領(lǐng)域通常使用的物質(zhì)。通常，可通過將活性組分與軟化的或熔化的載體混合，然后冷卻并在模具中成型來制備栓劑。
適用于非腸給藥的制劑包括含水和不含水等滲滅菌注射液，它可以包含抗氧化劑，緩沖劑，制菌劑和溶質(zhì)，它們使得制劑與準(zhǔn)備接受治療者的血液等滲；含水和不含水滅菌懸浮液，它可以包含懸浮劑和增稠劑；脂質(zhì)體或其它微粒系統(tǒng)，它能夠使化合物靶向到達(dá)血液成分或一個或多個器官中，制劑可以以單位劑量或多劑量密封容器，例如，安瓿和小瓶形式存在并且可以在冷凍-干燥(凍-干)條件下貯存，僅需要在使用前加入滅菌液體載體，例如注謝用水。也可以由上述滅菌粉劑，顆粒劑和片劑來制備臨時注射液和懸浮液。
優(yōu)選的單位劑量制劑是那些包含每日劑量或每日分劑量上述活性組分的制劑或其適宜的部分。
應(yīng)該知道，除了活性組分，特別是上述活性組分外，考慮到所述制劑的類型，本發(fā)明制劑可包含本領(lǐng)域通常使用的其它試劑，例如，那些適于口服給藥的制劑可包含其它試劑如甜味劑，增稠劑和矯味劑。
可通過常規(guī)方法獲得本發(fā)明組合物中的化合物，例如，如美國專利4724232中所述，可制備齊多夫定，將所述文獻(xiàn)引入本文供參考，也可以從Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI 53233，USA中獲得齊多夫定。
可通過歐洲專利說明書EPO434450或PCT申請PCT/GB/4500225中所描述的方法來制備1592U89，將所述文獻(xiàn)引入本文供參考。
在國際專利申請?zhí)朩O91/17159中描述了制備3TC的方法，將所述文獻(xiàn)引入本文供參考。
在國際專利申請?zhí)朩o92/14743中描述了制備FTC的方法，將所述文獻(xiàn)引入本文供參考。
下列實施例僅用于說明而不以任何方式限制本發(fā)明范圍?！盎钚越M分”指1592U89，齊多夫定，3TC(或者用FTC代替3TC)，或其組合物或任一上述化合物具有藥理作用官能團(tuán)的衍生物。實施例1片劑制劑通過將組分與聚乙烯吡咯酮的溶液濕法制粒，然后加入硬脂酸鎂并壓片來制備下列制劑A，B和C制劑Amg/片活性組分 250乳糖B.P. 210聚乙烯吡咯酮B.P. 15羥乙酸淀粉鈉 20硬脂酸鎂 5500制劑Bmg/片活性組分 250乳糖B.P 150微晶纖維素PH101 60聚乙烯吡咯酮B.P 15羥乙酸淀粉鈉 20硬脂酸鎂 5500制劑Cmg/片活性組分 250乳糖B.P 200淀粉 50聚乙烯吡咯酮 5硬脂酸鎂 4359通過將混合的組分直接壓片來制備下列制劑D和E。制劑E中的乳糖屬于直接壓片比類型(Dairy Crest“Zeparox”)。制劑Dmg/片活性級分 250預(yù)膠化淀粉NF15150400制劑Emg/片活性組分 250乳糖B.P 150微晶纖維素100500制劑F(控釋制劑)通過將組分與聚乙烯吡咯酮溶液濕法制粒，然后加入硬脂酸鎂并壓片來制備制劑。
mg/片活性組分 500羥丙基甲基纖維素 112(Methocel K4M Premium)乳糖B.P53聚乙烯吡咯酮B.P28硬脂酸鎂 7700藥物經(jīng)過大約6-8小時開始釋放并在12小時后結(jié)束釋放。實施例2膠囊劑制劑制劑A通過將上述實施例1中制劑D的組分混合并填充到兩部分硬明膠膠囊中來制備膠囊制劑。用類似的方法制備制劑B(下〕。制劑Bmg/膠囊活性組分 250乳糖B.P143羥乙酸淀粉鈉 25硬脂酸鎂 2420制劑Cmg/膠囊活性組分 250大粒凝膠4000B.P 350600通過將大粒凝膠4000B.P熔化，將活性組分分散在該熔化物中并將熔化物填充在兩部分硬明膠膠囊中來制備制劑C膠囊。制劑Dmg/膠囊活性組分 250卵磷脂 100花生油 100450通過將活性組分分散在卵磷脂和花生油中并填充在柔軟，具有彈性的明膠膠囊中來制備制劑D膠囊。制劑E(控釋膠囊)通過用擠壓機(jī)將組分a，b和c擠壓出來，然后將擠出物團(tuán)成球形并干燥來制備下列控釋膠囊制劑。
mg/膠囊(a)活性組分 250(b)微晶纖維素 125(c)乳糖B.P 125(d)乙基纖維素 13513實施例3可注射制劑制劑Amg活性組分 200鹽酸溶液0.1M或氫氧化鈉溶液0.1M適量至pH 4.0-7.0無菌水適量至 10ml將活性組分溶解在大部分水(35-40℃)中并用適量鹽酸或氫氧化鈉將pH調(diào)至4.0-7.0。然后用水將原料調(diào)至需要的體積并通過無菌微孔濾器過濾到10ml安瓿玻璃小瓶中(類型1)并用無菌罩和封口機(jī)密封。制劑B活性組分125mg無菌、無熱原、pH7磷酸鹽緩沖液適量至 25ml實施例4肌注用注射劑活性組分200mg苯甲醇 0.10gGlycofurol751.45g注射用水適量至 3.00ml將活性組分溶解在glycofurol中。然后加入苯甲醇并溶解，并加水至3ml。然后，將混合物通過無菌微孔濾器過濾并密封在無菌3ml安瓿玻璃小瓶中(類型1)。實施例5糖漿劑活性組分250mg山梨糖醇溶液1.50g甘油2.00g苯甲酸鈉0.005g香料，Peach 17.42.3169 0.0125ml凈化水適量至5.00ml將活性組分溶解在甘油和大部分凈化水的混合物中。然后，將苯甲酸鈉的水溶液加到該溶液中，再加入山梨糖醇溶液，最后加入香料。用凈化水加至需要的體積并充分混合。實施例6栓劑mg/膠囊栓劑活性組分 250硬脂肪B.P.(Witepsol H15-Dynamit Nobel)17702020
將1/5的Witepsol H15在最高溫度為45℃下的蒸汽夾套鍋中加熱熔化。將活性組分通過200μm篩篩選并加到熔化的基質(zhì)中，同時通過使用安裝有切削頭的Silverson混合，直至獲得均勻的分散體。將混合物保持在45℃下，將剩余的Witepsol H15加到懸浮液中并攪拌直至確信混合均勻。將整個懸浮液通過250μm不銹鋼篩并在不斷攪拌下冷卻至40℃。在38℃-40℃的溫度下，將2.02g混合物填充到適宜的2ml塑料模具中。將栓劑冷卻至室溫。實施例7陰道栓mg/陰道栓活性組分 250無水葡萄糖 380馬鈴薯淀粉 363硬脂酸鎂71000將上述組分直接混合并通過將所得到的混合物直接壓片來制備陰道栓。生物學(xué)試驗結(jié)果血漿峰和谷值該研究使用微摩爾濃度時的峰和谷值來自臨床上測定的血漿峰和谷值。當(dāng)使用治療劑量的各藥物作為單一藥物時，過些值反映了從患者身上獲得的實際血漿峰和谷值。藥物 峰值(μm) 谷值(μm)齊多夫定5 0.43TC 9 0.71592U89 3.5 0.1FTC 100.5單獨或組合使用時的抗病毒活性抗病毒測定。除非另外說明，在10倍于引起50％減小MT4細(xì)胞生長所必需量(10×TCID50，2×104個空斑形成單位/細(xì)胞)下，使1型人T細(xì)胞親淋巴病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系MT4生長并感染HIV-1菌株3B或菌株MN(Advanced Biotechnologies Inc.，Columbia，Maryland)。也制備Mock感染的細(xì)胞。經(jīng)過1小時培養(yǎng)后，將細(xì)胞以1×104個細(xì)胞/孔的量移到96-孔培養(yǎng)器中?？字泻鞣N濃度的齊多夫定，3TC(或者用FTC代替3TC)和1592U8983的血漿峰和谷值，如表1所示。將被感染的T lymphoblastoid細(xì)胞恒溫培養(yǎng)5天以便于HIV-1介導(dǎo)的生長抑制。然后，將培養(yǎng)板用28μl5％Nonidet P-40(Sigma)的磷酸鹽緩沖鹽(PBS)溶液處理并將60μl樣品轉(zhuǎn)移到濾底，96-孔培養(yǎng)板(Idexx Corp)中。將培養(yǎng)板放到自動分板儀(IdexxScreen Machine)中，該儀器將propidium iodide加到各孔中，進(jìn)行一系列洗滌并測定產(chǎn)生的熒光(E)。熒光顯示與細(xì)胞數(shù)的直接關(guān)系，由此測定HIV-1介異的細(xì)胞病作用(CPE)。所測得的未感染細(xì)胞的CPE為0％并且被感染但未處理細(xì)胞的CPE為100％，測定HIV-1誘導(dǎo)的CPE的抑制百分?jǐn)?shù)和IC95(95％抑制濃度)。


圖1通過圖表顯示齊多夫定、3TC和1592U89的組合物，單一齊多夫定，單一3TC，和齊多夫定與3TC組合物對照的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它包含選自齊多夫定，(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇和(2R，順式)-4-氨基-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮中的兩種化合物，條件是該兩種化合物不是齊多夫定和(2R，順式)-4-氨基-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。
2.一種組合物，它包含選自齊多夫定，(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇和(2R，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮中的兩種化合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，它包含(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，齊多夫定或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，和(2R，順式)-4-氨基-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物。
4.權(quán)利要求2的組合物，它包含(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，齊多夫定或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物，和(2R，順式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其具有藥理作用的官能團(tuán)衍生物。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇齊多夫定(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的比率為1-20∶1-20∶1-10(重量)。
6.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)項的組合物，其在醫(yī)學(xué)治療中應(yīng)用。
7.一種藥物制劑，它包含權(quán)利要求1或5的組合物和一種或多種可藥用載體。
8.單位劑量的權(quán)利要求7的制劑。
9.治療或預(yù)防被感染動物HIV感染癥狀或作用的方法，它包括用治療有效量權(quán)利要求1-4中所定義的任一組合物來治療所述動物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，將組合物同時給藥。
11.權(quán)利要求9的方法，其中，將組合物依次給藥。
12.權(quán)利要求9的方法，其中，將組合物作為單一的混合制劑給藥。
13.權(quán)利要求9-12中任一權(quán)項的方法，其中所述動物為人。
14.(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇在制備一種藥物中的應(yīng)用，該藥物與齊多夫定和(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮同時或依次給藥，用于治療和/或預(yù)防HIV感染。
15.齊多夫定在制備一種藥物中的應(yīng)用，該藥物與(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮同時或依次給藥，用于治療HIV感染。
16.(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮在制備一種藥物中的應(yīng)用，該藥物與(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或齊多夫定同時或依次給藥，用于治療HIV感染。
17.(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮在制備一種藥物中的應(yīng)用，該藥物與(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇或齊多夫定同時或依次給藥，用于治療HIV感染。
18.(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，齊多夫定和(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮在制備用于治療和/或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
19.(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，齊多夫定和(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮在制備用于治療和/或預(yù)防HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求14-19中所要求的任一應(yīng)用，用于治療和預(yù)防對核苷或非核苷抑制劑耐受的HIV感染。
21.權(quán)利要求14-19中所要求的任一應(yīng)用，用于治療AIDS。
22.權(quán)利要求14-19中所要求的任一應(yīng)用，用于治療與AIDS相關(guān)的疾病或AIDS癡呆綜合癥。
23.一種患者藥包，它至少包含一種選自(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，齊多夫定和(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的活性組分和一份資料插入頁，它包含關(guān)于聯(lián)合使用所有三種活性組分的指導(dǎo)。
24.一種患者藥包，它至少包一種選自(1S，4R)-順式-4-〔2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，齊多夫定和(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的活性組分和一份資料插入頁，它包含關(guān)于聯(lián)合使用所有三種活性組分的指導(dǎo)。
全文摘要
本發(fā)明涉及(1S,4R)－順式－4－[2－氨基－6－(環(huán)丙基氨基)－9H－嘌呤－9－基]－2－環(huán)戊烯－1－甲醇和(1592U89),3′－疊氮基－3′－脫氧胸苷(齊多夫定)和(2R,順式)－4－氨基－1－(2－羥甲基－1,3－氧硫雜環(huán)戊烷－5－基)－(1H)－嘧啶－2－酮(3TC),(或者,用(2R,順式)－4－氨基－5－氟－1－(2－羥甲基－1,3－氧硫雜環(huán)戊烷－5－基)－(1H)－嘧啶－2－酮(FTC)代替3TC)的治療組合物,它們具有抗HIV活性。本發(fā)明也涉及含所述組合物的藥物組合物及其在治療HIV感染包括具有抗核苷和/或非核苷抑制作用的HIV變異種感染中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/12GK1185110SQ96194050
公開日1998年6月17日 申請日期1996年3月28日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月30日
發(fā)明者D·W·巴里, M·H·St·克萊爾 申請人:惠爾康基金會集團(tuán)公司