專利名稱：含嗎啉蒽環(huán)類化生物和抗癌劑的聯(lián)合制劑的制作方法
本申請是申請日為2000年4月4日，申請?zhí)枮?0806897.6，發(fā)明題目為“含嗎啉蒽環(huán)類化生物和抗癌劑的聯(lián)合制劑”的分案申請。
本發(fā)明涉及腫瘤治療領域。本發(fā)明尤其涉及通過使蒽環(huán)類衍生物與至少另一種在抗腫瘤治療中有效的藥物一同給藥呈現(xiàn)的協(xié)同抗腫瘤作用。
癌癥是引起動物和人類死亡的首要原因。手術、放射和化學治療是治療癌癥的有用的方法。
特別是，設計用來通過使用超過一種以上的藥物結合或組合的聯(lián)合化學治療，是一種被普遍接受的治療腫瘤的方法。
已經(jīng)并正在進行幾種嘗試，以試圖選擇對于身患癌癥的病人給藥更有效并且更安全的抗腫瘤聯(lián)合治療。
在腫瘤治療領域，迫切需要一種已知的抗腫瘤化合物與一種或多種不同的抗腫瘤化合物一起給藥，以獲得協(xié)同治療效果來增加已知的抗腫瘤化合物的抗腫瘤效果。
本發(fā)明滿足了這種要求，通過提供一種為嗎啉基蒽環(huán)類藥的蒽環(huán)類衍生物與在抗腫瘤治療中有效的至少另一種藥物一同給藥，從而表現(xiàn)協(xié)同作用。
因此，本發(fā)明的首要目標是含有嗎啉基蒽環(huán)類藥，與在抗腫瘤治療中有效的、選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的至少一種抗癌藥物一同給藥的聯(lián)合制劑。
根據(jù)本發(fā)明的蒽環(huán)類衍生物是具有式(I)和式(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥
式(I)和式(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥的化學名稱為3’脫氨基-3’(2-甲氧基-4-嗎啉基)阿霉素·HCI(I)，還被稱為甲氧基嗎啉代阿霉素(MMDX，內部代碼PNU 152243)，和3’脫氨基-3’(4-嗎啉基)-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素(II)，還被稱為MX2。
MMDX是用甲氧嗎啉基團取代在糖部分的位置3’的氨基而獲得的阿霉素衍生物。這種化合物在Bargiotti等，美國專利號4,672,057中說明并公開，它是在針對識別具有至少部分新的作用模式和具有廣譜活性的新的蒽環(huán)類藥的研究項目的過程中合成的。
體外和體內實驗均顯示MMDX對于抗蒽環(huán)類藥有抗性并呈現(xiàn)mdr表型的腫瘤細胞起作用，這后一種機制被認為也發(fā)生在人體中。
在抗美法侖(L-PAM)或順鉑(cDDP)的腫瘤細胞，或抗局部異構酶II抑制劑(多藥抗性)的腫瘤細胞上沒有觀察到交叉抗藥性。
在腹膜內注射、靜脈內注射或口服后MMDX發(fā)揮作用，它對鼠白血病，和實體鼠以及人類腫瘤模型都有良好的抗腫瘤活性。
該化合物不同于其他大多數(shù)蒽環(huán)類藥的是當體內給藥時極具潛力，其靜脈內注射的最佳劑量至少比阿霉素低80倍。
分子的高親脂性，使化合物具有達到高細胞內濃度的能力，也極有可能是它對抗藥模型有效的原因之一，使得在口服這種化合物后也同樣有效。
MX2，屬于10-羥基-13-脫氧洋紅霉素的3’-脫氨-3’(4-嗎啉基)衍生物家族的嗎啉基蒽環(huán)類藥，在Otake等，美國專利號4,710,564中描述和公開。
體外和體內實驗均顯示MX2對于抗蒽環(huán)類藥并呈現(xiàn)mdr表型的腫瘤細胞起作用。
對CTX、L-PAM和cDDP有抗性的腫瘤細胞上沒有觀察到交叉抗藥性。
在腹膜內注射、靜脈內注射或口服后MX2在體內發(fā)揮作用，它在鼠和人類的腫瘤模型中呈現(xiàn)良好的抗白血病和抗腫瘤活性。MX2具有高度親脂性，和比阿霉素小的心臟毒性。限制MX2劑量的主要因素是骨髓抑制。
在可用于與如上面定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥聯(lián)合或組合的、在抗腫瘤治療中有效的藥物中，這里可以提及的是烷基化劑，諸如絲裂霉素C、環(huán)磷酰胺、白消安、異環(huán)鄰酰胺、等環(huán)鄰酰胺(isosfamide)、美法侖、六甲密胺、塞替派、苯丁酸氮介或達卡巴嗪；抗代謝物，諸如吉西他賓、卡泊西他賓(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、2-氟脫氧胞苷、甲氨蝶呤、伊的揣可斯特(idatrexate)、他莫德克斯(tomudex)或三甲曲沙；局部異構酶II抑制劑，如阿霉素、表柔吡星、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌；局部異構酶I抑制劑，如伊立替康(CPT-11)，7-乙基-10-羥基-喜樹堿(SN-38)或陶泊特肯(topotecan)；抗有絲分裂藥，如紫杉醇、多西泰索(docetaxel)、長春堿、長春新堿或長春瑞賓；和鉑衍生物，如順鉑、奧沙利鉑、螺鉑或卡鉑。
這里所用的“抗癌治療”是指用于針對在包括人類的哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的包括白血病、黑素瘤、肝臟、乳腺、卵巢、前列腺、胃、胰腺、肺、腎臟、結腸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤這些癌癥、瘤或惡性腫瘤的所有類型的治療。
本發(fā)明的聯(lián)合制劑的組成成分可以同時、分開或順序給藥。
因此，本發(fā)明的另一個目標是在抗癌治療中同時、分開或順序使用本發(fā)明的聯(lián)合制劑。
如一個實施例中，如上所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥可以在另一種抗癌藥之前給藥；在一個特定的實施例中，在第一和第二天給予式(I)的嗎啉基蒽環(huán)類藥，在第三天給予順鉑。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的聯(lián)合制劑含有如上所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和鉑衍生物，特別是順鉑。根據(jù)本發(fā)明的更優(yōu)選的聯(lián)合制劑含有式(I)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和順鉑。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合制劑可用于抗癌治療。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的聯(lián)合制劑可用于治療肝癌，例如限定在肝臟內的原發(fā)性肝癌，如肝細胞癌或膽管癌，或肝轉移癌。
根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合制劑的成分可以用任何醫(yī)學上可接受的方式給藥，這些方式包括口服、腸胃外，或局部區(qū)域治療方法，例如植入?？诜ㄒ赃m當?shù)目诜问浇o藥，諸如片劑、膠囊、糖塊、懸液、溶液、乳液、粉劑、糖漿等的聯(lián)合制劑的組分。腸胃外給藥包括通過皮下注射、靜脈內注射或肌肉注射給予該聯(lián)合制劑的成分。植入體包括動脈(artherial)內植入體，例如肝動脈內植入體。
注射劑和植入體是優(yōu)選的給藥途徑，因為這樣能夠準確地控制給藥的時間和劑量水平。
例如，對于治療身患如上面所定義的肝癌的病人，可以同時，分開或順序經(jīng)肝動脈進行肝臟內給藥這種聯(lián)合制劑成分。更準確地說，這種聯(lián)合制劑成分，經(jīng)肝動脈直接進入靜脈注射線(line)的側入口，這個靜脈注射線是插入到肝內potacath的塞的，或經(jīng)插入到肝動脈內的導管，可以給肝臟轉移癌的病人，或可以給預先沒有經(jīng)過治療的原發(fā)性肝癌病人給藥。
在本發(fā)明的一個特別的實施方案中，MMDX可作為輸注劑經(jīng)肝動脈給藥；MMDX的適當?shù)膭┝?，?yōu)選預先溶解在鹽水溶液中，也可以與適量的，例如劑量范圍為1毫升到100毫升的試劑，例如碘化油(碘油LIPIODOLTM)混合，其中的碘油在經(jīng)肝動脈注射后能夠選擇性地留在肝腫瘤內。本發(fā)明的聯(lián)合制劑成分的實際優(yōu)選給藥方法和順序，可根據(jù)所使用的，特別是如上面所定義的嗎啉基蒽環(huán)類藥(I)或(II)的特定的藥物制劑，所用的其它抗癌藥的特定的藥物制劑，所治療的特定的癌癥，所治療的病況的嚴重程度，以及所治療的特定的病人而變化。根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合制劑的給藥劑量范圍可根據(jù)病人的年齡、身體條件、性別和疾病程度變化，可以由本領域的技術人員確定。
因此，劑量方案應該以用于任何治療的常規(guī)方式，根據(jù)特定的病人的條件、反應和相關的治療，還需要根據(jù)病情的變化和/或根據(jù)其它臨床條件調整。
另一方面，本發(fā)明還提供含如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物，作為聯(lián)合制劑同時、分開或順序用于抗癌治療的產(chǎn)品。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含混合在一起的兩種或多種本發(fā)明的聯(lián)合制劑的活性成分與可藥用載體或賦形劑。
因此，本發(fā)明的還一個目標是一種藥物組合物，其包含可藥用載體或賦形劑，和作為活性成分的如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可用于抗癌治療。它們尤其適用于治療如上面所定義的肝癌。
用于制備本發(fā)明的藥物組合物的可藥用載體或賦形劑是將化合物配制成藥物組合物形式的技術領域所公知的。
例如，這樣的藥物組合物通?？砂?，可藥用鹽、緩沖劑、防腐劑和/或可相容載體。這里所用的“可藥用載體”是指適合包括人類在內的哺乳類用藥的一種或多種可相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或成膠囊物質。
適于腸胃外或肝內給藥的藥物組合物以無菌形式配制。因此，無菌組合物可以是溶于非毒性的腸胃可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌溶液或懸浮液。
用于肝內給藥的藥物組合物被配制成，例如，在通過肝動脈將其注入后能夠選擇性地留存在肝腫瘤內的形式。碘油(LIPIODOLTM)是用于肝內給藥的抗癌劑的合適的載體。含于本發(fā)明的藥物組合物內的活性成分的量可根據(jù)諸如給藥途徑和賦形劑等許多因素有很大變化。
例如，本發(fā)明的藥物組合物可包含0.1毫克到100毫克的MMDX，和1毫克到1000毫克的鉑衍生物，諸如順鉑。
本發(fā)明的另一個方面是提供一種治療患有癌癥的包括人類在內的哺乳類動物的治療方法，包括給所述哺乳類如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應的有效劑量的至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物。
本發(fā)明的還有一個方面是提供一種方法，用于在需要的情況下，降低抗癌治療時由抗癌藥在包括人類的哺乳類中引起的副反應，該方法包括給予所述哺乳類如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應的有效劑量的至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明尤其提供一種治療身患原發(fā)性或轉移性肝癌的病人的方法。
這里所用的術語“協(xié)同抗癌效應“是指給予有效量的如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥，和在包括人類的哺乳類中產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應的有效量的至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物的聯(lián)合制劑，抑制腫瘤的生長，優(yōu)選完全消退。
這里所用的術語“給藥的”或“給藥”是指如上面所定義的腸胃外和/或口服和/或局部區(qū)域給藥。在本發(fā)明的方法中，嗎啉基蒽環(huán)類藥可以與至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物同時給藥，或者這些化合物可以以任意的次序順序給藥。令人滿意的是實際優(yōu)選方法和給藥順序可根據(jù)所使用的，特別是如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥的特定制劑，所用的烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥或鉑衍生物的特定的制劑，所治療的特定的腫瘤模型，和所治療的特定的主體而變化。
在本發(fā)明的方法中，關于式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥的給藥，一般所用的治療方案是約0.1毫克/平米到約100毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從約1毫克/平米到約1000毫克/每平米體表面積。
在本發(fā)明的方法中，關于烷基化劑的給藥，通常所用的治療方案是約10毫克/平米到約100,000毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從180毫克/平米到約16,000毫克/每平米體表面積。
在本發(fā)明的方法中，關于抗代謝劑的給藥，通常所用的治療方案是約0.1毫克/平米到約1000毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從0.2毫克/平米到約500毫克/每平米體表面積。
在本發(fā)明的方法中，關于局部異構酶II抑制劑的給藥，通常所用的治療方案是約1毫克/平米到約1000毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從10毫克/平米到約500毫克/每平米體表面積。
在本發(fā)明的方法中，關于局部異構酶I抑制劑的給藥，通常所用的治療方案是約1毫克/平米到約1000毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從100毫克/平米到約500毫克/每平米體表面積。
在本發(fā)明的方法中，關于抗有絲分裂藥的給藥，通常所用的治療方案是約1毫克/平米到約1000毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從10毫克/平米到約500毫克/每平米體表面積。
在本發(fā)明的方法中，關于鉑衍生物的給藥，通常所用的治療方案是約1毫克/平米到約1000毫克/每平米體表面積。更優(yōu)選所用的治療方案是從10毫克/平米到約500毫克/每平米體表面積。
如上所述，本發(fā)明的抗癌治療適于治療包括人類的哺乳類的例如乳腺、卵巢、前列腺、肺、結腸、腎、胃、胰腺、肝臟、黑素瘤、白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；它特別適于治療肝癌。
本發(fā)明還提供一種以適當?shù)娜萜餮b置的治療用藥盒，包括如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥的藥物制劑和至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥或鉑衍生物的抗癌藥物的藥物制劑。例如，在本發(fā)明的藥盒中，嗎啉基蒽環(huán)類藥和至少另一種選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥或鉑衍生物的抗癌藥物裝在單一的容器內，或在不同的容器內。如一個特定的實施例中，藥盒在不同的容器內包含如上面所定義的式(I)的嗎啉基蒽環(huán)類藥的藥物制劑和順鉑的藥物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥盒旨在用于如上面所定義的抗癌治療中，特別用于肝癌的治療。
如上所述，如上面所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和至少另一種在抗癌治療中有效的藥物諸如烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥或鉑衍生物的聯(lián)合給藥的效力明顯增強(協(xié)同效力)，并沒有平行增長其毒性。
換句話說，本發(fā)明的聯(lián)合治療增強了如上所定義的嗎啉基蒽環(huán)類藥(I)或(II)和另一種抗癌物質的抗癌效力，從而獲得最有效的并且毒性最小的癌癥治療。
例如，本發(fā)明的聯(lián)合制劑可通過以下體內實驗顯示具有超加合作用，該實驗僅是為了說明的目的，而不是對本發(fā)明的聯(lián)合制劑和方法的限制。其它滿足通常的臨床治療的各種條件和參數(shù)的、本領域的技術人員所熟知的適當?shù)男薷暮驼{試也在本發(fā)明的范圍內。
表1顯示了通過聯(lián)合式(I)的嗎啉基蒽環(huán)類藥(PNU-152243)和抗癌治療中有效的代表性藥物，鉑的衍生物順鉑(cDDP)，獲得的對彌漫性L1210鼠白血病(最初從國立癌癥研究所(NCI)獲得)的抗白血病活性。
表1聯(lián)合PNU-152243和cDDP對彌漫性L12101鼠白血病的抗白血病活性
1)通過給DBA/2小鼠每周腹膜內注射105細胞/小鼠獲得L1210鼠白血病，在第0天給CD2F1小鼠靜脈注射105細胞/小鼠。
2)在種植上腫瘤(第0天)后，于第一天開始治療。
3)壽命延長[治療小鼠的平均存活時間/對照組小鼠平均存活時間]×100]-1004)中毒死亡數(shù)/小鼠總數(shù)上面報告的數(shù)據(jù)顯示，在第三天單獨給予cDDP5.9和7.7毫克/公斤，與在第一和第二天單獨給予0.05毫克/公斤PNU 152243相聯(lián)合，沒有毒性，ILS％值分別為33，33和50。
在第一和第二天給予0.05毫克/公斤PNU 152243，與第三天給予5.9或7.7毫克/公斤cDDP相聯(lián)合，可明顯看出ILS％(分別為83和100)有顯著性增強(協(xié)同效應)，這顯示，與單獨使用每種藥物相比，聯(lián)合治療具有肯定的治療優(yōu)勢。
權利要求
1.一種聯(lián)合制劑，它包括式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥 和烷基化劑的抗癌藥物。
2.根據(jù)權利要求1的制劑，其中烷基化劑選自絲裂霉素C、環(huán)磷酰胺、白消安、異環(huán)磷酰胺、等環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲密胺、噻替哌、苯丁酸氮介和達卡吧嗪。
3.根據(jù)權利要求1的制劑，其包括式(I)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和烷基化劑。
4.根據(jù)權利要求1-3中任意一項的制劑，其被配制成藥物組合物，另外還包含可藥用載體或賦形劑。
5.包含如權利要求1所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和烷基化劑的抗癌藥物的產(chǎn)品，作為聯(lián)合制劑，同時、分別或順序用于抗癌治療。
6.根據(jù)權利要求5的產(chǎn)品，其中嗎啉基蒽環(huán)類藥為式(I)的化合物，并且所述抗癌藥是烷基化劑。
7.根據(jù)權利要求5或6中任意一項的產(chǎn)品，其中烷基化劑選自絲裂霉素C、環(huán)磷酰胺、白消安、異環(huán)磷酰胺、等環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲密胺、噻替哌、苯丁酸氮介和達卡吧嗪。
8.如權利要求5或6中任一項的產(chǎn)品，配制成用于肝內給藥的制劑。
9.如權利要求1中所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥和烷基化劑的抗癌藥物用于制備抗癌治療藥品的用途，其中的嗎啉基蒽環(huán)類藥和所述抗癌藥同時、分別或順序給藥。
10.根據(jù)權利要求9的用途，其中烷基化劑選自絲裂霉素C、環(huán)磷酰胺、白消安、異環(huán)磷酰胺、等環(huán)磷酰胺、美法侖、六甲密胺、噻替哌、苯丁酸氮介和達卡吧嗪。
11.根據(jù)權利要求9或10的用途，其中的嗎啉基蒽環(huán)類藥為式(I)的化合物，并且所述抗癌藥是烷基化劑。
12.根據(jù)權利要求9或10的用途，其中的抗癌治療是肝癌治療。
13.根據(jù)權利要求12的用途，其中的肝癌是限定在肝臟內的原發(fā)癌或肝轉移癌。
14.根據(jù)權利要求13的用途，其中的限定在肝臟內的原發(fā)癌是肝細胞癌或膽管癌。
15.根據(jù)權利要求9或10的用途，其中該藥品被配制成肝內給藥。
16.根據(jù)權利要求9或10的用途，其中嗎啉基蒽環(huán)類藥在所述抗癌藥之前給藥。
17.根據(jù)權利要求9或10的用途，其中嗎啉基蒽環(huán)類藥在第一和第二天給藥，抗癌藥在第三天給藥。
18.一種治療用藥盒，在適當?shù)娜萜鲀劝鐧嗬?所定義的式(I)或(II)的嗎啉基蒽環(huán)類藥的制劑和烷基化劑的抗癌藥物的制劑。
19.根據(jù)權利要求18的藥盒，其中嗎啉基蒽環(huán)類藥和抗癌藥劑裝在單一的容器內。
20.根據(jù)權利要求18的藥盒，其中嗎啉基蒽環(huán)類藥和抗癌藥劑裝在不同的容器內。
21.根據(jù)權利要求18到20中任意一項的藥盒，其中嗎啉基蒽環(huán)類藥為式(I)的化合物，并且所述抗癌藥是烷基化劑。
22.根據(jù)權利要求18到20中任意一項的藥盒，其中的成分被配制成肝內給藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合制劑，其包括嗎啉基蒽環(huán)類藥，與選自烷基化劑、抗代謝物、局部異構酶II抑制劑、局部異構酶I抑制劑、抗有絲分裂藥和鉑衍生物的抗癌藥物聯(lián)合給藥，用于抗癌治療，尤其用于治療肝臟原發(fā)癌或轉移癌。
文檔編號A61K31/407GK1507869SQ20031011491
公開日2004年6月30日 申請日期2000年4月4日 優(yōu)先權日1999年4月29日
發(fā)明者M·C·杰羅尼, M·里帕蒙提, M·卡魯索, A·蘇拉托, M C 杰羅尼, 乘, 撩商 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司