專利名稱：：抗精神病的4－(1h－吲哚基－1－基)－1－取代哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對精神紊亂有治療潛能的4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基(piperidinyl)衍生物。同時還涉及這類衍生物的制備，含有這類衍生物的組合物及其藥物用途。在1981年10月7日公開的EP-A-0,037,265；1983年1月19日公開的EP-A-0,070,053和1990年7月18日公開的EP-A-0,378,255中描述了一系列具有抗精神病、抗組胺和抗血清素激活的活性的5-[[4-(1H-吲哚-3-基)-1-哌啶基]烷基]-4(3H)-嘧啶酮衍生物。從結(jié)構(gòu)上講，本發(fā)明化合物與其它不同之處在于本發(fā)明化合物哌啶部分的4-位總是被1H-吲哚-1-基衍生物取代。1992年2月5日公開的EP-A-0,470,039披露了無論在體內(nèi)還是體外均基本上沒有多巴胺D-2拮抗活性的5-羥色胺5-HT2受體選擇性拮抗劑。所說的選擇性拮抗活性是以多巴胺D-2受體和5-羥色胺5-HT2受體拮抗活性之比來衡量的。出乎意料的是本發(fā)明化合物與其不同，它們在體內(nèi)，于相似的劑量范圍內(nèi)顯示出中樞多巴胺和中樞5-羥色胺的拮抗活性，即中樞多巴胺激活和中樞血清素激活活性之比約為1。本發(fā)明的化合物具有抗精神病活性，同時具有意想不到的增高的心血管安全度，即它們在外周α-腎上腺素能拮抗活性和中樞多巴胺及5-羥色胺拮抗活性之間表現(xiàn)出改進(jìn)的無關(guān)聯(lián)性。本發(fā)明涉及下式化合物、其藥用加成鹽和其立體異構(gòu)體其中虛線表示可任選的鍵；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、苯基或被一、二或三個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷羰基；Alk是C1-4鏈烷雙基；D是下式基團(tuán)其中R5是氫或C1-6烷基；R6是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基；和R7是氫或C1-6烷基；或R6和R7一起形成一個-R6-R7-二價基團(tuán)，特別是-R6-R7-可以是-CH2-CH2-CH2-(a-1)；-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-2)；-CH＝CH-CH2-(a-3)；-CH2-CH＝CH-(a-4)或-CH＝CH-CH＝CH-(a-5)；其中所述基團(tuán)(a-1)至(a-5)中的每一個基團(tuán)的一個或兩個氫原子可獨(dú)立地被C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代；或-R6-R7-還可以是-S-CH2-CH2-(a-6)；-S-CH2-CH2-CH2-(a-7)；-S-CH＝CH-(a-8)；-NH-CH2-CH2-(a-9)；-NH-CH2-CH2-CH2-(a-10)；-NH-CH＝CH-(a-11)；-NH-CH＝N-(a-12)；-S-CH＝N-(a-13)或-CH＝CH-O-(a-14)；其中所述基團(tuán)(a-6)至(a-14)中的每一個基團(tuán)中的一個或如可能兩個或三個氫原子均可獨(dú)立地被C1-6烷基取代；或D是下式基團(tuán)其中R8是氫或C1-6烷基。前述定義中使用的術(shù)語“鹵素”通常指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“C1-4烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴(基)，該烴基具有1-4個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基。術(shù)語“C1-6烷基”是指包括C1-4烷基的基團(tuán)及其具有5或6個碳原子的較高級類似基團(tuán)，例如，戊基、己基等。術(shù)語“C1-10烷基”是指包括C1-6烷基的基團(tuán)及其具有7至10個碳原子的高級類似基團(tuán)，例如庚基、辛基、壬基、癸基等。術(shù)語“C2-4鏈烷雙基”是指具有2至4個碳原子的二價直或支鏈鏈烷雙基基團(tuán)，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等。術(shù)語“C1-4鏈烷雙基”是指包括C2-4鏈烷雙基的基團(tuán)及其較低級的類似基團(tuán)，即1，1-甲二基。本發(fā)明所述“加成鹽”是指適當(dāng)?shù)乃崤c式(I)化合物形成的具有治療活性的加成鹽形式，所述酸的例子有，例如無機(jī)酸，如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等，或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、Pamoic等類似酸。本發(fā)明前述藥用加成鹽還包括式(I)化合物可形成的治療活性無毒堿加成鹽，特別是金屬或胺加成鹽形式?？赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理含有酸性氫原子的式(I)化合物方便地得到上述鹽，上述鹽的例子有，例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等；與有機(jī)堿形成的鹽，如與芐星、N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽；哈胺青霉素G鹽及其與氨基酸，如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。相反地，可通過用適當(dāng)?shù)膲A或酸進(jìn)行處理，將所述鹽形式轉(zhuǎn)化成游離酸或堿形式。前文中的術(shù)語“加成鹽”還包括所述式(I)化合物可形成的溶劑化物，而且這些溶劑化物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些溶劑化物的例子有，如水合物、醇化物等。本發(fā)明所用術(shù)語“立體異構(gòu)體形式”是指所有可能的式(I)化合物的異構(gòu)體形式。除非另有說明或指示，化合物的化學(xué)定義是指所有可能立體異構(gòu)體形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體異構(gòu)形式。某些式(I)化合物也可以以其互變異構(gòu)體形式存在。這些形式盡管未在上述結(jié)構(gòu)式中直接指出，但它們也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。無論在下文中何時使用，術(shù)語“式(I)化合物”均包括其藥用加成鹽及其所有立體異構(gòu)體形式。令人感興趣的化合物是其中D為下式基團(tuán)的式(I)化合物其中R5是氫或C1-6烷基，優(yōu)選甲基；R9和R10各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；R11是C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基，優(yōu)選羥基，C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基；R12是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基。其它令人感興趣的化合物是其中R3和R4均為氫的那些式(I)化合物。在式(I)化合物的第一子集中Alk是C2-4鏈烷雙基。在式(I)化合物的第二子集中R1是氫或鹵素和R2是氫。在式(I)化合物的第三子集中，哌啶基4-位的取代基是1H-吲哚，即虛線代表一個額外的鍵。在式(I)化合物的第四子集中，哌啶基4-位的取代基是2，3-二氫-1H-吲哚。優(yōu)選的式(I)化合物中R1是氫或氟；R2，R3和R4是氫；Alk是1，2-乙二基；D是其中R5是甲基的式(a)基團(tuán)；R6是C1-6烷氨基和R7是C1-6烷基，或R6和R7一起形成一個式(a-2)或(a-5)的二價基團(tuán)，其中所述(a-2)和(a-5)基團(tuán)中的一個氫原子可被C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基取代；或R6和R7一起形成式(a-6)，(a-7)，(a-8)，(a-13)或(a-14)的二價基團(tuán)，其中的一個，或如可能兩個氫原子可被C1-6烷基取代。更為優(yōu)選的化合物是其中哌啶基的4-位上的取代基是吲哚，其中R1在5位上取代，并代表氫或氟。最優(yōu)選的化合物選自3-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并(thiazolo)[3，2-a]嘧啶-5-酮；5-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮；和2，3-二氫-6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻吩并[3，2-a]嘧啶-5-酮；其藥用加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。式I化合物一般能按照EP-A-0,037,265，EP-A-0,070,053，EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255所述的方法，用式(III)的烷基化劑將式(II)的1-(哌啶-4-基)-1H-吲哚衍生物N-烷基化制得。在下述中間體中，除非另有說明，虛線和基團(tuán)D，Alk和R1至R4同式(I)中定義。在中間體(III)中，W代表適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯、溴或碘，磺酰氧基，如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。在該制備和下述制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，而且如果需要，還可按本
技術(shù)領(lǐng)域：
通用的方法，例如萃取、結(jié)晶、研制和色譜法進(jìn)一步提純。R3和R4是氫，雜環(huán)部分哌啶的4-位是1H吲哚的式(I)化合物，該化合物以式(I-f)表示，還可通過使式(IV)中間體環(huán)化來制備，其中W是反應(yīng)離去基團(tuán)，例如鹵素，如氯、溴或碘；磺酰氧基，如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基；所述環(huán)化是在如配位金屬氫化物，例如硼氫化鈉的還原劑存在下進(jìn)行的。所述方法記載在SyntheticCommunications，18(3)，265-273(1988)中。EP-A-0,037,265，EP-A-0,070,053，EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255記載了制備式(I)化合物的其它方法。此外，對式(I)化合物可進(jìn)行下述本領(lǐng)域公知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)。一些中間體和起始物是已知的化合物，可按照本領(lǐng)域公知的方法制備。例如式(III)中間體及其制法記載在EP-A-0,037,265，EP-A-0,070,053，EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255中?？砂聪率霰绢I(lǐng)域公知的方法制備式(II)中間體，例如可還原胺化式(V)的酮，其中P是保護(hù)基團(tuán)，例如烷氧羰基，上述胺化使用式(VI)的吲哚衍生物，隨后用公知的去保護(hù)技術(shù)除去保護(hù)基團(tuán)。所述還原胺化可通過使在如甲醇或甲苯的合適反應(yīng)惰性溶劑中的反應(yīng)物與適當(dāng)?shù)倪€原劑混合來便利地進(jìn)行。最好是使式(V)的酮先與式(VI)的吲哚衍生物形成烯胺，隨后將其還原。可使用在合適的催化劑，如負(fù)載在如活性碳上的鈀或鉑存在下的氫做為適用的還原劑。高壓和/或升溫可提高反應(yīng)速率。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中某些官能團(tuán)不希望有的進(jìn)一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化毒物，如噻吩是有利的。虛線代表額外鍵和R3和R4均是氫的式(VI)中間體可按照J(rèn)ournalofHeterocyclicChemistry，2，298-299(1965)中所述進(jìn)行制備。本發(fā)明的某些式(I)化合物及某些中間體含有至少一個不對稱碳原子?？赏ㄟ^使用本領(lǐng)域公知的方法獲得所述化合物和所述中間體純的立體化學(xué)異構(gòu)體。例如可用物理方法如選擇性結(jié)晶或如逆流分配、液相色譜及類似的色譜技術(shù)分出非對映異構(gòu)體。可先用合適的拆分劑，如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映體鹽或化合物的混合物；然后用例如選擇性結(jié)晶或色譜技術(shù)，如液相色譜及類似方法物理分離所述的非對映體鹽或化合物的混合物；最后將分出的所述非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的對映體，從而從外消旋混合物中獲得對映體。純的式(I)化合物立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可從適當(dāng)中間體的純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式及起始物獲得，前提是介入反應(yīng)是立體有擇的。式(I)化合物的純的和混合的立體化學(xué)異構(gòu)體形式也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。式(I)化合物，其藥用加成鹽和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式均是神經(jīng)傳感劑的拮抗物，尤其是5一羥色胺和多巴胺介質(zhì)的拮抗物。對所述介質(zhì)的拮抗將抑制或減輕與這些介質(zhì)的釋放，特別是過量釋放所誘發(fā)的現(xiàn)象相關(guān)聯(lián)的癥狀。使用本發(fā)明化合物的治療指征主要在CNS區(qū)域，特別是在精神紊亂方面。此外，5-羥色胺是有力的氣管-和血管收縮藥，因此本拮抗劑還可用于拮抗高血壓和血管紊亂。另外，5-羥色胺拮抗物還與一系列其它性能有關(guān)，例如與食欲的抑制和促進(jìn)減輕體重有關(guān)，這可有效地抑制肥胖，此外還可減輕試圖戒煙和戒酒的脫癮現(xiàn)象。本發(fā)明化合物還可用做治療孤獨(dú)癥的治療藥劑。鑒于主題化合物在與神經(jīng)傳感劑釋放相關(guān)的疾病的治療，特別是在精神疾病的治療方面的應(yīng)用，本發(fā)明提供了一種針對患有此類疾病的溫血動物，特別是患有精神病患的溫血動物的治療方法，所述方法包括系統(tǒng)使用抗精神病量的式(I)化合物或其藥用加成鹽，有效地治療與神經(jīng)傳感劑的釋放相關(guān)的疾病，特別是精神病。治療這些疾病的專業(yè)人員能夠容易地從下文所列實驗結(jié)果中確定有效量。通?？紤]的有效抗精神病日用量是約0.01mg/kg～約4mg/kg體重，更優(yōu)選的范圍是0.04mg/kg～約2mg/kg體重。因而本發(fā)明還涉及前文所述式(I)化合物用做藥物。此外，本發(fā)明還涉及式(I)化合物在治療精神病的醫(yī)藥制造方面的用途。“小鼠的阿撲嗎啡、色胺、去甲腎上腺素試驗”被用于評價式(I)化合物的多巴胺的拮抗作用、5-羥色胺拮抗作用和α-腎上腺素能拮抗性能。在下文中描述的該實驗中，觀察表明試驗化合物對小鼠外周和中樞活性的作用。中樞作用5-羥色胺拮抗物是潛在的抗精神病藥物，特別是當(dāng)其同時顯示出多巴胺拮抗作用時。外周5-羥色胺拮抗物在胃腸和心血管領(lǐng)域有潛在用途，特別是當(dāng)其同時顯示出α-腎上腺素能拮抗活性時。本發(fā)明化合物顯示出強(qiáng)的中樞多巴胺和5-羥色胺拮抗作用和低的外周α-腎上腺素能拮抗活性?？紤]到式(I)化合物的中樞多巴胺和5-羥色胺拮抗活性，它們特別適用于治療精神病、攻擊性行為、興奮、抑郁和偏頭痛。此外，式(I)化合物在外周α-腎上腺素能拮抗活性與中樞多巴胺和5-羥色胺拮抗活性之間改善的無關(guān)聯(lián)性超過了現(xiàn)有公知抗精神病藥劑，從而帶來了高的心血管安全性，即降低了高血壓的可能性。就使用目的而言，主題化合物可被配制成各種藥物形式。為制備本發(fā)明的藥物組合物，將加成鹽或游離酸或堿形式的有效量具體化合物，做為活性組份與藥用載體混合成緊密混合物，依據(jù)服用所需劑型可采用多種載體形式。這些藥物組合物最好是單位劑量形式以適合于口服、經(jīng)皮的或非腸道的注射。例如在制備口服劑量形式的組合物時，可使用任何有用的藥用介質(zhì)，例如水、甘醇、油、醇等來制備口服液體制劑，如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液劑；或在制備粉劑、丸劑、膠囊和片劑時使用如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等的固體載體。因為服用容易，片劑和膠囊是最便利的口服單位劑量形式，此時顯然要使用固體藥用載體。對非腸道給藥組合物而言，載體通常包括無菌水，至少大部分是無菌水，盡管為了增加溶解度也可使用其它成份。例如注射液的制備時載體可包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡糖溶液的混合物。含有式(I)化合物的注射液可在油中配制以延長作用。用于此目的的合適的油的例子有花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長鏈脂肪酸甘油酯及這些油的混合物和其它油。注射懸浮液的制備也可以使用合適的液體載體，懸浮液等。在適用于經(jīng)皮使用的組合物中，載體還可包括穿透增強(qiáng)劑和/或合適的可濕劑，它們還可以和少量任何特性的合適添加物一起使用，這些添加物不應(yīng)對皮膚有任何顯著的侵害。所述添加物可有利于對皮膚的給藥和/或有助于制備所需組合物。這些組合物可以以各種方式使用，如以經(jīng)皮貼劑，以spot-on或以軟膏形式使用。由于以式(I)化合物的加成鹽具有高于其相應(yīng)游離堿或游離酸的水溶性，因而更適合于制成含水組合物的制劑。為了易于使用和劑量的均勻，將前述藥物組合物以單位劑量形式進(jìn)行配制是特別有利的。在本發(fā)明說明書及權(quán)利要求中使用的劑量單位形式是指適于以單位劑量使用的物理分立單位，每個單位含有依據(jù)將產(chǎn)生所需要治療效果計算的預(yù)定活性組分量，以及所需的藥物載體。這些劑量單位形式的例子有片劑(包括修整片劑(scored)或包衣片劑)，膠囊、丸劑、粉包(powderpacket)、薄膜注射液或懸浮液、大湯匙容量劑、茶匙容量劑等，及其分隔的重復(fù)體。下述實施例是對本發(fā)明的舉例說明而不是對本發(fā)明范圍的限定。實驗部分下文中“RT”表示室溫，“DIPE”指二異丙醚。A.中間體的制備實施例1a)將甲醇鈉(1260.5g)滴加至硫脲(373g)的乙醇(1750ml)懸浮液中，并用乙醇(175ml)清洗滴液漏斗。將混合物加熱至40℃并滴加3-乙?；?2(3H)呋喃酮(448.5g)。用乙醇(475ml)清洗滴液漏斗，并在攪拌下將反應(yīng)混合物回流6.25小時。在冷卻的同時連續(xù)攪拌2小時。蒸去溶劑并將殘余物溶于水中(2800ml)。將該混合物在冰中冷卻并用鹽酸(490ml)中和，濾出沉淀，用水(350ml)洗滌并干燥，得到268g(41.1％)5-(2-羥乙基)-2-巰基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮同(中間體-1)。b)將中間體1(37.2g)和甲醇(250ml)中的甲醇鈉(36g)的混合物攪拌30分鐘。滴加碘代乙烷(31.2g)。將反應(yīng)混合物回流攪拌3小時。蒸去溶劑并將殘余物在水中攪拌，過濾并用CH3CN重結(jié)晶。濾出沉淀并干燥，得到26g(60％)2-(乙硫基)-5-(2-羥乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮(中間體2)。c)將氫氧化鉀(8.4g)加至中間體2(33g)的二甲亞砜(150ml)溶液中。將該混合物于60-70℃下攪拌1小時。將混合物冷至20℃并滴加碘代甲烷(21.3g)。將反應(yīng)混合物于RT下攪拌過夜。將混合物傾入水中并用甲苯萃取。將分出的有機(jī)相干燥、過濾并蒸去溶劑。殘余物用4-甲基-2-戊酮結(jié)晶，濾出沉淀并干燥，得到16g(46％)2-(乙硫基)-5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-4(3H)嘧啶酮(中間體3)。實施例2a)將3-乙酰基二氫-2(3H)-呋喃酮(25.6g)攪拌下加至乙脒鹽酸鹽(20g)和甲醇鈉(110g)在甲醇(150ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌和回流過夜。使反應(yīng)混合物冷卻并滴加乙酸(36g)。濾出沉淀并蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜(洗脫劑CHCl3/(CH3OH/NH3)90/10)提純。收集純的成份并蒸去溶劑。殘余物用2-丙醇結(jié)晶。濾出結(jié)晶并干燥，得到7.6g(22％)的5-(2-羥乙基)-2，6-二甲基-4(3H)嘧啶酮(中間體4)。b)于攪拌和RT下將甲醇鈉(1.9g)加至中間體4(6g)在甲醇(50ml)中的混合物中。攪拌持續(xù)30分鐘，滴加碘代甲烷(5g)，并將反應(yīng)混合物攪拌和回流4小時。蒸去溶劑，向殘余物中加入水，并用CH2Cl2萃取該混合物。分出有機(jī)相并用MgSO4干燥，過濾并蒸去溶劑，得到6.0g(94％)5-(2-羥乙基)-2，3，6-三甲基-4(3H)-嘧啶酮(中間體5)。實施例3a)使4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(85g)和2，3-二氫-1H-吲哚(60g)、鈀/活性碳(10％，4g)、噻吩的異丙醚溶液(4％，2ml)于甲醇(700ml)中的混合物在帕爾壓力釜中于50℃下反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成后過濾該混合物并蒸發(fā)溶液，得到80g(58％)4-(2，3-二氫-1H吲哚-1-基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間體6)。b)將中間體6(95g)和氫氧化鉀(194g)的2-丙醇(1300ml)混合物攪拌回流24小時。蒸去溶劑并將殘余物溶在H2O/CH2Cl2中。分出有機(jī)相，MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到64g(90.4％)2，3-二氫-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚。將4.5g樣品用CH3OH結(jié)晶并在2-丙醇中將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)，過濾得到3.0g2，3-二氫-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚單鹽酸鹽(中間體7)。實施例4將2-溴乙醇(3.75g)，1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(5g)和碳酸氫鈉(4.2g)在乙醇(100ml)中混合物攪拌并回流過夜，蒸去溶劑。將殘余物在水中攪拌，并用CH2Cl2萃取該混合物。分出的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的部份并蒸去溶劑。將殘余物在DIPE中攪拌，再蒸去溶劑，得到4g(64％)4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶乙醇(中間體8)。實施例5a)將2-氨基-3-吡啶酚(100g)、3-乙酰基二氫-2(3H)-呋喃酮(100g)、4-甲基苯磺酸(1g)和二甲苯(700ml)的混合物在使用水分離器條件下攪拌和回流過夜。冷卻該混合物，濾出產(chǎn)物并干燥。在2-丙醇中將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。將該鹽濾出并干燥，得到120g(58.4％)9-羥基-3-(2-羥乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮單鹽酸鹽(中間體9)。b)在冰水冷卻下，將硫酸二甲酯(2.52g)滴加至中間體9(4.4g)和氫氧化鈉(0.8g)在水中的混合物中。于RT下將該反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后用溫水浴將其加熱1小時。使反應(yīng)混合物冷卻并用CH2Cl2萃取。濾出分出的水相中的沉淀，并用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)，收集純的部份并蒸去溶劑。殘余物用CH3CN結(jié)晶。濾出結(jié)晶并干燥，得到2g(42％)3-(2-羥乙基)-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(中間體10)。c)以鈀/活性碳(10％，2g)做為催化劑，在50℃氫化中間體10(14g)的甲醇(250ml)混合物。攝取2eq氫氣之后濾去催化劑。將濾液蒸發(fā)，殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的部份并蒸去溶劑，得到10g(71％)(±)-6，7，8，9-四氫-3-(2-羥乙基)-9-甲氧基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(中間體11)。實施例6將甲磺酰氯(3.43g)于攪拌冷卻(冰水浴)下加至中間體13(7g)和N，N-二乙基乙脒(3g)二氯甲烷(50ml)溶液的混合物中。在RT下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。用水洗滌反應(yīng)混合物并分出有機(jī)相，硫酸鎂干燥、過濾并蒸去溶劑，得到8g(84％)(±)-6，7，8，9-四氫-9-甲氧基-2-甲基-3-[2-[(甲磺酰)氧基]乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(中間體12)。按照相似的方法，可從中間體3制得2-(乙硫基)-3，6-二甲基-5-[2-(甲磺酰)氧基]乙基]-4(3H)-嘧啶酮半水合物(中間體13)；從中間體5制得2，3，6-三甲基-5-[2-(甲磺酰)氧基]乙基]-4(3H)-嘧啶酮(中間體14)。實施例7a)將中間體9(170g)和氫溴酸(48％)(1000ml)的混合物攪拌回流過夜。將該混合物冷卻并濾出沉淀，得到第一部分100g，蒸發(fā)濾液得到第二部分30g。用水將這兩部分重結(jié)晶，得到75g(34％)3-(2-溴乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮單氫溴酸鹽(中間體15)。b)用鈀/活性碳(10％，5g)為催化劑氫化中間體15(55g)及氫溴酸(48％，55g)在甲醇(700ml)中的混合物。加氫完成后濾出沉淀并使濾液蒸發(fā)。向殘余物中加入氫氧化銨，隨后用CHCl3萃取。將分出的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CHCl3/CH3OH90/10)。收集純的部份并蒸去溶劑，殘余物用4-甲基-2-戊酮重結(jié)晶，得到17g(44％)(±)-6，7，8，9-四氫-3-(2-溴乙基)-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]-嘧啶-4-酮(中間體16)。B.式(I)化合物的制備實施例8將1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(4.1g)，6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3.4g)(按EP-A-0,196,132所述制備)，碳酸鈉(6g)和碘化鉀(0.1g)在4-甲基-2-戊酮(250ml)中的混合物攪拌回流過夜。過濾該溫?zé)岬姆磻?yīng)混合物并將濾液進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物經(jīng)玻璃過濾器上的硅膠提純(洗脫劑CH2Cl2/C2H5OH90/10)。收集純的部分并蒸去溶劑。殘余物用DIPE和少量的CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，得到3g(51％)6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物3；mp.134.4℃)。實施例9按照實施例7所述的方法，只是不使用碘化鉀，可制得6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-3，7-二甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物6；mp.189.8℃)。實施例10將按EP-A-0,353,821制得的6-(2-氯乙基)-2，7-二甲基-5H-1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(3.6g)，按SynthelicCommunications，18(3)，265-273(1988)所述方法制得的5-氟-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(3.3g)，碳酸鈉(1g)，碘化鉀(催化量)和碳酸氫鈉(2g)在4-甲基-2-戊酮(150ml)和2-乙氧基乙醇(50ml)中的混合物攪拌回流過夜。過濾該混合物并用水洗滌濾液。分出有機(jī)相、干燥、過濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的部份并蒸去溶劑。殘余物用DIPE/CH3CN重結(jié)晶。濾出沉淀，干燥并用RP-18高效液相色譜提純(洗脫劑(0.5％NH4OAc-H2O)/CH3OH/THF50/40/10)。收集純的部分并蒸去溶劑，得到1.37g(20％)6-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]-乙基]-2，7-二甲基-5H-1，3，4-噻二唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物8；mp.194.1℃)。實施例11將按EP-0,378,255所述制備的6-(2-溴乙基)1，2，7-三甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮(8.85g)，1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(2g)和N-(1-甲乙基)-2-丙胺(1.2g)在乙醇(100ml)中的混合物攪拌回流6小時。蒸去溶劑，殘余物在水中攪拌并隨后用CH2Cl2萃取。將分出的有機(jī)相干燥、過濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的成份并蒸去其溶劑。殘余物用CH3CN/DIPE結(jié)晶并濾出沉淀、干燥，得到2.5g(62％)6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-1，2，7-三甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(化合物9；mp.165.7℃)。實施例12將1-(2-溴乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮(4.8g)加至1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(5.6g)、甲醇鈉(1g)和碳酸鈉(5g)在4-甲基-2-戊酮(250ml)中的混合物中。攪拌反應(yīng)混合物并回流過夜。在保溫條件下過濾該混合物。蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)玻璃過濾器上的硅膠提純(洗脫劑CH2Cl2/C2H5OH90/10)。收集純的部份并蒸去溶劑。將殘余物溶于溫?zé)岬囊掖贾胁⑵滢D(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。使混合物冷卻。濾出沉淀并干燥，得到8.7g(91％)1，3-二氫-1-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-2H-苯并咪唑-2-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物26；mp.205.3℃)。實施例13將5-氟-1-(4-哌啶基)-1H-吲哚(3.2g)，1-(3-氯丙基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(3g)，N，N-二乙基乙胺(3ml)和碘化鉀(0.1g)在甲苯中(200ml)的混合物攪拌回流過夜。冷卻該反應(yīng)混合物，用水洗滌并分出有機(jī)相，將其干燥、過濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的部分并蒸去溶劑。殘余物溶于乙醇中并將其轉(zhuǎn)化成(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。使該混合物攪拌冷卻。濾出沉淀并干燥，得到3g(42％)1-[3-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]丙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)(化合物28；mp.192.5℃)。表1-4中列出了按照上述各實施例制得的相似化合物。表1表3</tables>表4</tables>C.藥學(xué)實施例實施例14“小鼠的阿撲嗎啡、色胺、去甲腎上腺素(ATN)實驗”主題化合物的抗精神病活性由小鼠的阿撲嗎啡(APO)、色胺(TRY)和去甲腎上腺素(NOR)聯(lián)合實驗證實。所述的阿撲嗎啡、色胺和去甲腎上腺素聯(lián)合實驗在Arch.Int.Pharmacodyn.，227，238-253(1977)中有所記載，并且提供了對藥物可能影響具體的中樞神經(jīng)傳感系統(tǒng)(CNS)以及外周神經(jīng)傳感系統(tǒng)的相關(guān)特性的經(jīng)驗評價。具體而言，實驗證明了式(I)的實驗化合物對多巴胺(通過對由多巴胺興奮劑或阿撲嗎啡誘發(fā)的癥狀的防止)，對5-羥色胺(通過對由5-羥色胺或色胺誘發(fā)的中樞癥狀(痙攣)和外周癥狀(充血)的防止和對去甲腎上腺素(通過對由去甲腺上腺素α-興奮劑控制的死亡的預(yù)防或延遲)的拮抗活性。在沒有α-腎上腺素能的強(qiáng)拮抗活性(NOR欄)情況下，式(I)化合物的有益藥物性能導(dǎo)致在外周α-腎上腺素能拮抗活性和中樞5-羥色胺(TRY欄痙攣)及中樞多巴胺(APO欄)拮抗活性之間的改善的無關(guān)聯(lián)性。按EP-A-0,196,132所述的方法進(jìn)行實驗，實驗數(shù)據(jù)列于表5中。表5D.組合物實施例在這些實施例中“活性組份”(A.I.)是指式(I)化合物、其藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。實施例15膠囊使20gA.I.，6g月桂基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。將所得混合物隨后注入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含20mgA.I.。實施例16涂膜片劑片劑芯的制備將100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉充分混合，此后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯基吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤濕。將濕的粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將其充分混合并壓成片，得到10,000片，每片含有10mg活性成份。涂敷向10g甲基纖維素在75ml工業(yè)酒精中的溶液中加入150ml二氯甲烷中的5g乙基纖維素中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。熔化10g聚乙二醇并將其溶解在75ml二氯甲烷中。將后一溶液加至前一溶液中，然后再加入2.5g十八烷酸鎂，5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃的顏料懸浮液，并將其勻化。在涂敷設(shè)備中用由此獲得的混合物涂敷片劑芯。實施例17口服液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶于4L純的沸水中。在3L該溶液中先溶解10g2，3-二羥基丁二酸，隨后加入20gA.I.。將后一溶液與前一溶液的剩余部分合并，并向其中加入12L1，2，3-丙三醇和3L山梨醇70％溶液。將40g糖精鈉溶于0.5L水中，并加入2ml覆盆子香精和2ml鵝莓香精。將后一溶液與前一溶液合并，加適量水至20L，得到含5mg活性成份/匙(5ml)的口服液。將所得溶液注入合適的容器中。實施例18注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5l注射用沸水中。冷至約50℃后在攪拌下加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4gA.I.。將該溶液冷至室溫并用注射用適量水加至1L，得到的溶液含有4mg/mlA.I。使該溶液過濾滅菌并將其注入無菌容器中。權(quán)利要求1.下式化合物及其藥用加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體其中虛線表示可任選的鍵；R1和R2各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、苯基或被一、二或三個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、一和二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷羰基；Alk是C1-4鏈烷雙基；D是下式基團(tuán)其中R5是氫或C1-6烷基；R6是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基；和R7是氫或C1-6烷基；或可以是-CH2-CH2-CH2-(a-1)；-CH2-CH2-CH2-CH2-(a-2)；-CH＝CH-CH2-(a-3)；-CH2-CH＝CH-(a-4)或-CH＝CH-CH＝CH-(a-5)；其中所述基團(tuán)(a-1)至(a-5)中的每一個基團(tuán)的一個或兩個氫原子可獨(dú)立地被C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基取代；或-R6-R7-還可以是-S-CH2-CH2-(a-6)；-S-CH2-CH2-CH2-(a-7)；-S-CH＝CH-(a-8)；-NH-CH2-CH2-(a-9)；-NH-CH2-CH2-CH2-(a-10)；-NH-CH＝CH-(a-11)；-NH-CH＝N-(a-12)；-S-CH＝N-(a-13)或-CH＝CH-O-(a-14)；其中所述基團(tuán)(a-6)至(a-14)中的每一個基團(tuán)中的一個或如可能兩個或三個氫原子均可獨(dú)立地被C1-6烷基取代；或D是下式基團(tuán)其中R8是氫或C1-6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中D是下式基團(tuán)其中R5同權(quán)利要求1中定義；R9和R10各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；R11是C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基或C1-10烷羰氧基；R12是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中Alk是C2-4鏈烷雙基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或鹵素，R2是氫。5.權(quán)利要求1的化合物，其中的化合物選自下列3-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；6-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮；5-[2-[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮；和2，3-二氫-6-[2-[4-(1H-吲哚-1-基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻吩并[3，2-a]嘧啶-5-酮；及其藥用加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體。6.一種藥用組合物，該組合物含有藥用載體及作為活性成份的治療有效量的權(quán)利要求1-5任一權(quán)利要求中的化合物。7.權(quán)利要求6藥用組合物的制備方法，其特征在于藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求中化合物緊密混合。8.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求中化合物的藥物用途。9.權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求化合物在治療精神病患者的藥物的制造中的用途。10.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其特征在于a)用式D-Alk-W(III)中間體N-烷基化下式中間體其中虛線、R1、R2、R3和R4如權(quán)利要求1中定義，D如權(quán)利要求1中定義，W代表合適的反應(yīng)性離去基團(tuán)；b)環(huán)化下式的中間體其中D，Alk，R1和R2同權(quán)利要求1中定義，W是一個反應(yīng)性離去基團(tuán)；所述反應(yīng)是在對反應(yīng)惰性的溶劑中，及在還原劑存在的條件下進(jìn)行的，并由此得到下式化合物其中D，Alk，R1和R2同權(quán)利要求1中定義；c)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成下述本領(lǐng)域公知的變體，而且如果需要，將式(I)化合物用酸處理，轉(zhuǎn)化成有治療活性的無毒酸加成鹽；或用堿處理，轉(zhuǎn)化成有治療活性的無毒堿加成鹽；或者相反，用堿處理酸加成鹽使其轉(zhuǎn)化成游離堿；或用酸處理堿加成鹽使其轉(zhuǎn)化成游離酸；和如果需要，制成其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其藥用加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體。其中虛線表示可任選的鍵,R文檔編號A61K31/505GK1172482SQ96191701公開日1998年2月4日申請日期1996年1月23日優(yōu)先權(quán)日1995年1月31日發(fā)明者J·溫頓伯克,L·E·J·肯尼斯,J·C·麥頓斯申請人:詹森藥業(yè)有限公司