專利名稱：3-甲酰基頭孢菌烷衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過(guò)氧化相應(yīng)的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物生產(chǎn)通式I的3-甲?；^孢菌烷的新方法 式中R1表示氫或一種氨基保護(hù)基團(tuán)；R2表示氫或一種氨基保護(hù)基團(tuán)；R3表示一種羧酸保護(hù)基團(tuán)。
已知的3-甲?；^孢菌烷衍生物的生產(chǎn)方法包括在羧酸酸酐存在下，用脂族亞砜氧化相應(yīng)的3-羥甲基化合物(DE2128605)。然而，這種方法有某些缺點(diǎn)，因?yàn)椴粌H會(huì)發(fā)生頭孢菌烷環(huán)上的雙鍵的異構(gòu)化反應(yīng)，而且還會(huì)發(fā)生內(nèi)酯形成。如果二甲基亞砜被用作脂族亞砜，則二甲基硫醚反應(yīng)產(chǎn)物的非常令人不快的氣味非常關(guān)鍵。
現(xiàn)在本發(fā)明提出了一種生產(chǎn)3-甲酰基頭孢菌烷衍生物的方法，而沒(méi)有已有技術(shù)過(guò)程的缺點(diǎn)。
本發(fā)明的方法包括在通式III的化合物存在下， 式中R4表示相同或不同的低級(jí)烷基；R5和R6或者都表示氫或低級(jí)烷氧基，或者一個(gè)表示氫，另一個(gè)表示羥基，低級(jí)烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基或NH-CO-低級(jí)烷基；或者R5和R6共同表示通式IVa-IVc所示的縮酮基團(tuán) R7表示相同或不同的低級(jí)烷基；Y表示通式Va-Vc的基團(tuán)
以及X-表示一種陰離子用一種無(wú)機(jī)次石鹽或石鹽氧化通式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物 式中，R1，R2和R3意義如上所述。
大體上已知，以次氯酸鈉為氧化劑，以4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物為催化劑，可將醇氧化為醛(J.Org.Chem.Vol.52，No.12，1987，p2559-2562)。然而，考慮到不飽和醇的反應(yīng)，已有人指出由于副反應(yīng)造成氧化反應(yīng)的選擇性不如人意而且產(chǎn)率低(Organic Syntheses，Coll.Vol.8 1993 p369)。令人驚奇的是，按照本發(fā)明的通式II不飽和醇的氧化具有很高的選擇性和產(chǎn)率。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”指那些經(jīng)常被用來(lái)取代氨基的一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。在Green T.Protective Groups in OrganicSynthesis.Chapter5，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.218-287中描述了這些基團(tuán)的一些實(shí)例。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例已知有苯甲基羰基，苯甲氧基羰基，叔丁氧基羰基，三甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，三氯乙氧基羰基，鄰硝基苯基苯硫基，鄰苯二甲?；鹊?。叔丁氧基羰基(BOC)和苯甲基羰基是優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“羧酸保護(hù)基團(tuán)”包括經(jīng)常被用來(lái)取代羧基中的質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。在Green T.Protective Groups in Organic Synthe-sis，Chapter5，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.152-192中描述了這些基團(tuán)的一些實(shí)例。這類保護(hù)基團(tuán)的已知實(shí)例有二苯甲基，叔丁基，對(duì)硝基苯甲基，對(duì)甲氧基苯甲基，甲氧基甲基等。二苯甲基是優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”包括具有7個(gè)以下碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，正戊基，正己基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”表示在前面定義的低級(jí)烷基上接一個(gè)氧原子，如甲氧基，丁氧基和己氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰氧基”表示在烷羰基上接一個(gè)氧原子。術(shù)語(yǔ)“烷羰基”表示在烷基上接一個(gè)羰基，不僅包括如乙酰基、丙?；鹊牡图?jí)烷羰基還包括如己?；鹊妮^長(zhǎng)的烷羰基。
術(shù)語(yǔ)“芳基羰氧基”表示在芳基羰基上接一個(gè)氧原子?！胺蓟驶笔侵阜蓟辖右粋€(gè)羰基。“芳基”指在一個(gè)被任意取代的六元芳環(huán)殘基上接一個(gè)碳原子，例如被低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基任意取代的苯基。
按照本發(fā)明，一種通式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物可以完全或部分溶解于一種有機(jī)溶劑中。
本發(fā)明的范圍內(nèi)合適的溶劑可以是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，乙酸丁酯，乙醚，叔丁基甲基醚，二氯乙烷等，也可以是這些溶劑相互間的混合物或它們與四氫呋喃的混和物。優(yōu)選二氯甲烷和乙酸乙酯。
所用氧化劑是無(wú)機(jī)次石鹽如次氯酸鈉，次氯酸鉀，次氯酸鈣，次溴酸鈉等或者石鹽如亞溴酸鈉或亞溴酸鉀(J.Org.Chemistry，Vol56，1991，p2416-2421)。
氧化劑可以用水溶液的方式也可以采用電化學(xué)反應(yīng)的方式如Chemistry Letters，1994，p1411-1414所述的方法。
以次氯酸鹽作氧化劑為例，要將3-羥甲基頭孢菌烷衍生物完全氧化為3-甲酰基頭孢菌烷衍生物，至少需要等摩爾的次氯酸鹽(以3-羥甲基頭孢菌烷衍生物計(jì))，但通常最好是次氯酸鹽過(guò)量高達(dá)100％。
氧化是在通式III的化合物作為催化劑的情況下進(jìn)行的。對(duì)本發(fā)明的氧化而言，催化劑是必需的。通式III的2，2，6，6-四甲基化合物是優(yōu)選催化劑。2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)是特別優(yōu)選的。
通式III的化合物的制備如Synthesis，1971，P.190以及下列等等所述。
用約1到約20mol％，優(yōu)選約3到約7mol％的式III化合物(以原料計(jì))進(jìn)行式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物的氧化。
氧化體系包括緩沖劑，如碳酸氫鈉，醋酸鈉，磷酸氫二鈉等。
氧化反應(yīng)由溴化物離子所促進(jìn)，一般以溴化鈉或溴化鉀的形式引入，它的量相對(duì)于3-羥甲基頭孢菌烷衍生物為1-20mol％，除非使用含溴的氧化劑(此情形中加入溴化物是多余的)。
氧化反應(yīng)可在-15℃～50℃，優(yōu)選在0℃～5℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。它可以方便地在常壓下進(jìn)行。
除了氧化劑以外，所有的反應(yīng)物都很容易得到，氧化劑需定量添加。
可以用溶劑萃取的方法由粗產(chǎn)品制備3-甲酰基頭孢菌烷衍生物，溶劑可以用二氯甲烷，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚等。進(jìn)一步的純化可利用再結(jié)晶或再沉淀來(lái)完成。
按照本發(fā)明的方法，3-羥甲基頭孢菌烷衍生物轉(zhuǎn)化為3-甲?；^孢菌烷衍生物的產(chǎn)率高，而且通常幾乎是定量的。
這些3-甲?；^孢菌烷衍生物是合成頭孢菌素衍生物中有用的中間體。例如通式VI的頭孢菌素可以按EP-A-0620225所述的方法制備 式中R11表示一種?；?，它由頭孢菌素化學(xué)中常用的羧酸衍生而來(lái)。
R8表示氫、羥基、低級(jí)烷基-Qm，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳烷氧基或一種雜環(huán)；Qm表示-CO或者-SO2；m表示0或1；
n表示0，1或2。
下列實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但決不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1以二氯甲烷為溶劑，制備(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝CH3-C(CH3)2-O-CO，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕將3.0g(6mmol)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯溶解在24ml的二氯甲烷中，同時(shí)加熱到35℃。冷卻到22℃后，加入在24ml水中的90mg(0.76mmol)溴化鉀和240mg(2.86mmol)碳酸氫鈉的溶液。將溶液冷卻至0℃，同時(shí)不斷攪拌(大約600轉(zhuǎn)/分)，然后用60mg(0.38mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)處理。在0-2℃，1小時(shí)內(nèi)逐漸加入3.6ml(7.2mmol)，15％(重量/體積濃度)的次氯酸鈉水溶液。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后按照薄層分析結(jié)束反應(yīng)。以常用方法用二氯甲烷/水萃取反應(yīng)混和物，用稀釋的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相得到3.2g粗產(chǎn)物。其中(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量為94.4％(HPLC面積百分?jǐn)?shù))。粗產(chǎn)物再結(jié)晶得到2.49g白色晶體(理論產(chǎn)率的83％)，熔點(diǎn)為172-173℃，(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯含量為99.0％(HPLC面積百分?jǐn)?shù))。
實(shí)施例2用乙酸乙酯作溶劑，制備(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲酰基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝CH3-C(CH3)2-O-CO-，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕將9.0g(18mmol)的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解在74ml的乙酸乙酯中。加入66ml的水中的270mg(2.3mmol)溴化鉀和720mg(8.6mmol)碳酸氫鈉溶液中。將混和液冷卻至0℃，同時(shí)不斷攪拌，然后用1ml乙酸乙酯中的180mg(1.15mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)處理。將9.15ml(21.8mmol)，17.7％(重量/體積濃度)的次氯酸鈉水溶液在0～2℃，1小時(shí)內(nèi)逐漸加入混和液中。繼續(xù)攪拌15分鐘，再按照薄層分析結(jié)束反應(yīng)。按常用方法，用乙酸乙酯/水萃取反應(yīng)混和物，并用稀釋的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相干燥、蒸發(fā)，并對(duì)粗產(chǎn)物再結(jié)晶得到8.1g(理論產(chǎn)率的91％)白色晶體，含96.4％(HPLC面積百分?jǐn)?shù))的(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
實(shí)施例3生產(chǎn)(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯〔R1＝(C6H5)-CH2-CO-，R2＝H，R3＝(C6H5)2-CH-〕將9.3g(18mmol)的(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯部分溶解于24ml二氯甲烷和12ml四氫呋喃的混和物中。加入66ml水中的270mg(2.3mmol)溴化鉀和720mg(8.6mmol)碳酸氫鈉的溶液。將混和液冷卻至0℃，同時(shí)不斷攪拌，再用105mg(0.67mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)處理。0-2℃下，在1小時(shí)內(nèi)，將9ml(21.6mmol)17.9％(重量/體積百分比)的次氯酸鈉水溶液逐步加入混和液中。繼續(xù)攪拌15分鐘，然后按照薄層分析結(jié)束反應(yīng)。以常用方式，用二氯甲烷/水萃取反應(yīng)混和物。干燥、蒸發(fā)有機(jī)相，并再沉淀粗產(chǎn)物，得到8.9g(理論產(chǎn)率的96％)白色粉末，熔點(diǎn)為130-132℃，內(nèi)含98.7％(HPLC面積百分比)的(6R，7R)-7-苯甲基羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
實(shí)施例4-12在通式III的其它催化劑存在下氧化(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。
按實(shí)施例1所述方法，用1.2摩爾當(dāng)量的次氯酸鈉溶液把(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯(每批0.5～3g)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的3-甲?；^孢菌烷衍生物，(6R，7R)-7-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基〕-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)〔4.2.0〕八-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯。與實(shí)施例1相對(duì)照，用通式III的其它催化劑代替TEMPO，除另有說(shuō)明之外，用量為原料的6.4mol％。
所用的催化劑和所得的3-甲酰基頭孢菌烷衍生物的產(chǎn)率列于表1和2。
表1
1)4.7摩爾百分?jǐn)?shù)表2
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)通式I的3-甲酰基頭孢菌烷衍生物的方法 式中R1表示氫或一種氨基保護(hù)基團(tuán)；R2表示氫或一種氨基保護(hù)基團(tuán)；以及R3表示一種羧酸保護(hù)基團(tuán)；該方法包括，在通式III的化合物存在下， 式中R4表示相同或不同的低級(jí)烷基；R5和R6或者都表示氫或低級(jí)烷氧基，或者一個(gè)表示氫，另一個(gè)表示羥基、低級(jí)烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基或NH-CO-低級(jí)烷基；或者R5和R6共同表示通式IVa-IVc的縮酮基團(tuán) R7表示相同或不同的低級(jí)烷基；Y表示通式Va-Vc的基團(tuán) 以及X-表示一種陰離子；用一種無(wú)機(jī)次石鹽或石鹽氧化通式II的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物 式中R1、R2和R3的意義如前所述。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通式III的化合物是2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物或4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中式III化合物的用量為1-10mol％，特別是3-7mol％。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1-3任一權(quán)項(xiàng)的方法，其中用作氧化劑的次氯酸鈉的用量為1-2摩爾當(dāng)量。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4任一權(quán)項(xiàng)的方法，其中氧化反應(yīng)在KBr和NaHCO3存在下進(jìn)行。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一權(quán)項(xiàng)的方法，其中氧化反應(yīng)在二氯甲烷存在下進(jìn)行。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1-5任一權(quán)項(xiàng)的方法，其中氧化反應(yīng)在乙酸乙酯存在下進(jìn)行。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1-7任一權(quán)項(xiàng)的方法，其中氧化反應(yīng)在-15℃到+5℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃到+5℃下進(jìn)行。
9.在通式VI化合物的生產(chǎn)中采用根據(jù)權(quán)利要求1-8任一權(quán)項(xiàng)的方法 式中R11表示一種酰基，它由頭孢菌素化學(xué)中常用的羧酸衍生而來(lái)，R8表示氫，羥基，低級(jí)烷基-Qm，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳基烷氧基或一種雜環(huán)；Qm表示-CO-或-SO2；m表示0或1；以及n表示0，1或2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)通式I的3-甲?；^孢菌烷衍生物的新方法。式中RRR方法是在通式Ⅲ化合物存在下，用無(wú)機(jī)次石鹽或石鹽氧化相應(yīng)的3-羥甲基頭孢菌烷衍生物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1134939SQ9610085
公開(kāi)日1996年11月6日 申請(qǐng)日期1996年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月12日
發(fā)明者B·洛利, P·沃格特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司