專利名稱：含有直接或間接與生色團連結(jié)的邁克受體，特別是馬來酰亞胺或馬來酸衍生物的化合物 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于防曬的新的化合物并涉及防水和長時間防曬的組合物。
哺乳動物的皮膚包括兩個主要層；外部細胞層被稱作表皮和內(nèi)部層，是主要的非細胞層，被稱作真皮。真皮含有結(jié)構(gòu)蛋白如膠原蛋白和彈性蛋白。表皮的外層是死的角蛋白層，被稱作膠質(zhì)層且由主要構(gòu)成表皮的角化細胞衍生。表皮中其它類型的細胞是合成黑素的黑素細胞和郎格爾漢斯細胞，它存在系統(tǒng)性免疫系統(tǒng)的抗原。
太陽紫外線照射(UVR)區(qū)域的波長為290-400nm。280-320nm的照射被稱作UVB而320-400nm的照射被稱作UVA。100-280nm波長的光被稱作UVC。
已知太陽UVR對皮膚具有各種光生物作用，這些作用包括急性作用如紅斑(曬斑)和曬成黑斑以及長期作用如皮膚癌和過早衰老。太陽光對皮膚反應(yīng)的準(zhǔn)確機制還不能完全了解但發(fā)生開始類似于光化學(xué)反應(yīng)似乎是清楚的，其中皮膚中的生色團在吸收UVR之后被修飾。皮膚中已知的生色團包括尿刊酸，它決定組氨酸的產(chǎn)生且大量存在于角質(zhì)層中、核酸、芳香氨基酸和黑素，它們是由黑素細胞產(chǎn)生的復(fù)合色素。
由于熟知太陽光對皮膚有傷害作用，防曬劑已經(jīng)使用了多年。防曬劑通過其對模擬太陽照射的太陽保護系數(shù)來分類，它由下列等式來決定SPF＝(使用2μl/cm2防曬劑的MED24h)/(不使用防曬劑的MED24h)直到最近，太陽光對皮膚大多數(shù)有害的作用以及曬成褐色都是由UVB的作用產(chǎn)生的但現(xiàn)在又有新的證據(jù)，提出UVA似乎引起太陽光的某些衰老和致癌作用。特別是，已經(jīng)提出UVA能引起人的惡性黑素瘤(Setlow et al，Proc.Natl.Acad.Sci.90，6666-6670)。出于這種原因，近來大多數(shù)防曬劑僅設(shè)計為防護UVB而很少或沒有防護UVA。顯然，這對于防曬劑的涂抹是危險的，因為防護由UVB促進長期暴露于太陽下引起的紅斑但防曬劑的涂抹未保護隨后UVA的作用。所以，需要既防護UVA又防護UVB的防曬制劑。
防曬劑的作用通常有兩種模式。第一種是防止UVA到達皮膚，可通過用散射UVA的色素來包裹皮膚。防曬劑中使用的色素包括無機物如二氧化鈦和氧化鋅且某些防曬劑也可包括黑素。其它提供防曬劑的策略是用具有生色團的物質(zhì)包裹皮膚，所述生色團吸收適宜波長的光。具有適宜生色團的物質(zhì)包括鄰氨基苯甲酸鹽、二苯甲酮、樟腦衍生物、肉桂酸鹽、二苯甲酰甲烷、對氨基苯甲酸(PABA)及其衍生物和水楊酸鹽。對UVR的廣譜防護可通過UVA和UVB吸收物質(zhì)的結(jié)合來完成，如2-乙基己基-4’-甲氧基肉桂酸酯(λmax＝308nm)和4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰甲烷(λmax＝355nm)。
然而，使用常規(guī)防曬劑有一些問題，其中最嚴(yán)重的問題之一是它們在皮膚上通常僅保持較短的時間。這對于未意識到的許多使用者來說是危險的，當(dāng)太陽光非常強時，其防曬劑它們的時間可能會比30-60分鐘更短。該問題對于游泳者和其它參與水上運動者來說是非常急迫的，因為許多最有效的防曬劑在水中是高度溶解的，而且作為水對濾出UVR是無效的，使用者可能在進入水中之后很快會變的完全無效。防水的防曬劑是可購得的但防水經(jīng)常是通過配入化合物而產(chǎn)生的，盡管也提出含有與聚合物骨架連結(jié)的UV吸收成分的防水防曬劑。然而，甚至對于這些被稱作防水防曬劑來說，也需要使用者經(jīng)常反復(fù)涂抹，這在許多水中運動中是不方便的。
產(chǎn)生長時間防護UVR的一種方法已被稱作“活性防曬劑”制劑，它包括低濃度的光敏感劑5-甲氧基補骨脂素(5-MOP)，它能夠誘導(dǎo)曬成褐色，以產(chǎn)生好的且持續(xù)的對抗DNA傷害的光保護作用。
因此，需要能對使用者產(chǎn)生長期保護作用(甚至在水中)的防曬劑。本發(fā)明通過提供一種全新的方法來產(chǎn)生防曬劑解決了這個問題。本發(fā)明的防曬化合物不僅僅是在皮膚上形成保護層，而是能夠與表皮進行化學(xué)相互作用并因此而會比現(xiàn)有技術(shù)所描述的霜劑和洗劑更具有持續(xù)的作用。角質(zhì)層的角化細胞通過脫落過程而連續(xù)脫落而且角質(zhì)層的自我更新一次大約需要四天，所以與其化學(xué)結(jié)合的的防曬劑會持續(xù)大約四天。
JP-A-59-204171公開了用作測定含SH化合物試劑的馬來酰亞胺衍生物。
所以，本發(fā)明的第一個目的是提供一種用作防曬劑的并含有與能夠和哺乳動物皮膚化學(xué)結(jié)合的基團相連結(jié)的UV生色團的化合物。
盡管本發(fā)明的目的是設(shè)計一種與皮膚化學(xué)結(jié)合的防曬劑，但重要的是它不充分地與被皮膚吸收以便與表皮的活細胞層相互作用。出于這種原因，非常優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物被設(shè)計為能夠與主要組成角質(zhì)層細胞的角蛋白相互作用的。也非常優(yōu)選的是，防曬劑與角蛋白的作用應(yīng)當(dāng)是較快速的，以便最大限度地減少未反應(yīng)的化合物滲透進入皮膚。
角蛋白的成分是具有半胱氨酸與其它氨基酸的比例較高的的蛋白質(zhì)。盡管表皮角蛋白中半胱氨酸的量稍低于頭發(fā)和指甲角蛋白中半胱氨酸的量，但仍有足夠的半胱氨酸殘基，即硫醇，以便用作吸附UVR吸收物質(zhì)的位點。
硫醇能夠在共軛加成反應(yīng)中與α，β-不飽和羰基化合物或類似的試劑進行反應(yīng)而且與皮膚的這種結(jié)合途徑已被發(fā)現(xiàn)是特別有用的。
所以，本發(fā)明的第二個目的是提供一種用作防曬劑的并包括直接或間接與邁克(michael)受體結(jié)合的生色團的化合物。
在本文中，短語“直接或間接結(jié)合”意指UV生色團可直接通過生色團本體的某些部分與邁克受體結(jié)合。另外，可間接結(jié)合，由此生色團與連結(jié)劑(如烷基或鏈烯基鏈)結(jié)合，接著該連結(jié)劑又被連結(jié)到邁克受體上。
在本文中，術(shù)語“邁克受體”指在共軛加成反應(yīng)中(如稱作邁克加成)，能夠與親核試劑反應(yīng)的任何α，β-不飽和化合物。嚴(yán)格地講6，術(shù)語邁克加成是指一種特定的共軛加成反應(yīng)，其中負(fù)碳離子與α，β-不飽和化合物的反應(yīng)，因此，本發(fā)明主要涉及親核試劑為硫醇的反應(yīng)。然而，會進行邁克反應(yīng)的相同基團也將與硫醇進行反應(yīng)，所以，它們屬于本說明書中所述的“邁克受體”。
邁克受體的例子是公知的，該類型的任何化合物都適于本發(fā)明使用。邁克受體包括α，β-不飽和酯、酰胺、羧酸、腈、醛和酮。具體的例子包括苯醌的衍生物
苯醌馬來酸和丙烯酸及其酯和其它衍生物 馬來酸 馬來酰亞胺 丙烯酸和其它電子缺乏的烯烴如丙烯腈 丙烯腈已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，馬來酸、馬來酰胺酸和馬來酰亞胺及其衍生物特別適于用作邁克受體，因為它們與硫醇基的反應(yīng)溫和而快速并當(dāng)用于皮膚時不會引起不良副作用。
馬來酰亞胺衍生物與半胱氨酸乙基酯的反應(yīng)可用下列方程式來表示 其它邁克受體以類似方式與半胱氨酸的硫醇基團反應(yīng)。
上文所述的邁克受體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的，并且或者可以購得或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
生色團與邁克受體結(jié)合的優(yōu)點還在于邁克受體不僅能夠與半胱氨酸上游離的硫醇基結(jié)合，而且能夠與似乎存在于皮膚中的其它親核試劑結(jié)合。例如，它們能與存在于蛋白質(zhì)和肽的N-末端的和賴氨酸側(cè)鏈上的α-氨基酸反應(yīng)形成共價連結(jié)的琥珀酰亞胺衍生物。也已提出，組氨酸的咪唑基會與馬來酰亞胺反應(yīng)。UV生色團可選自各種公知生色團中的任何一種。當(dāng)然會進行選擇，以便根據(jù)所需的特定保護類型而使λmax在UVA或UVB波長范圍之內(nèi)。
實例包括UVB吸收劑的肉桂酸和亞卞基衍生物和UVA吸收劑的各種取代的二苯甲酮和二苯甲烷衍生物。
本發(fā)明第三個目的所涉及的是通式I的新的化合物X-R (I)其中X為邁克受體；R為Z、C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ；Y為O、NR4、S(O)n、C＝O或CH2且n為0-2的整數(shù)；其中R4為H、C1-C8烷基或C22-C8鏈烯基；且Z為生色團；條件是當(dāng)X代表 Z不是 優(yōu)選地，X代表下列基團之一 其中R4為H、C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；且Z優(yōu)選為生色團 其中R1和R2可相同或不同且代表-H、-OR5、-NR5R6、-SO3H、氯、氟、溴、碘、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、-C1-C8烷基苯基、-C2-C8鏈烯基苯基、-C2-C8炔基苯基、-COOR3、-COR3、-C1-C8烷基COR3、-C2-C8鏈烯基COR3、-C2-C8炔基COR3、-C1-C8烷基COOR3、-C2-C8鏈烯基COOR3或-C2-C8炔基COOR3；另外，R1和R2之一或均可被C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ基團取代，其中Y和Z定義同上；R3為H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C4-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烯基、C4-C10環(huán)烷酮或C4-C12環(huán)烷酮；R5和R6可相同或不同且代表H或C1-C8烷基。
可以看出，上述所有化合物都符合連結(jié)生色團或連結(jié)一對共軛生色團的邁克受體的通式。
本發(fā)明中，術(shù)語“C1-C8烷基”指具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。例如包括甲基、乙基、正丁基、叔丁基和正己基。
本發(fā)明中，術(shù)語“C2-C8鏈烯基”指具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。這些基團的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本發(fā)明中，術(shù)語“C4-C12環(huán)烷基”和“C4-C12環(huán)鏈烯基”分別指具有4-12個碳原子的取代或未取代的環(huán)烷基和環(huán)烯基。這些基團包括環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)己烯基和更復(fù)雜的環(huán)系統(tǒng)如降冰片基(norbornyl)和降冰片烯。
優(yōu)選地，基團X代表馬來酰亞胺基(maleimido)或馬來酸殘基，因為，基于這些邁克受體的化合物特別易于合成且容易且溫和地與硫醇反應(yīng)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基團R是取代的苯基、二苯甲酮或取代的二苯甲酮或者肉桂酸衍生物時，獲得好的結(jié)果。
通式I的下列化合物是特別有用的N-(4-羧基苯基)馬來酰胺酸；N-(4-羧基苯基)馬來酰亞胺；N-(4-苯甲酰基苯基)馬來酰胺酸；N-(4-苯甲?；交?馬來酰亞胺；N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕馬來酰胺酸；N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕馬來酰亞胺；N-〔4-(2-羧基-(Z)-乙烯基)苯基〕馬來酰胺酸；N-〔4-(2-羧基-(Z)-乙烯基)苯基〕馬來酰亞胺；N-(4-甲氧基羰基苯基)馬來酰胺酸；N-(4-甲氧基羰基苯基)馬來酰亞胺；N-(4-正丁氧基羰基苯基)馬來酰胺酸；和N-(4-正丁氧基羰基苯基)馬來酰亞胺。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物中使用的生色團在直接與邁克受體結(jié)合并繼而該產(chǎn)物與硫醇反應(yīng)之后，其UV特性略有改變?？偠灾?，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在與邁克結(jié)合之后，生色團的λmax略有下降，而該產(chǎn)物與半胱氨酸反應(yīng)之后，又有較大的下降。這有時是一個問題，因為如果λmax的變化太大，生色團不再吸收UVA或UVB波長范圍內(nèi)的光。
這種改變的一個例子是4-氨基二苯甲酮，它的λmax為318nm，是在UVB范圍內(nèi)。當(dāng)氨基被馬來酰胺酸基團取代時，生色團的λmax移到306nm，仍在UVB范圍之內(nèi)，但該氨基被馬來酰亞胺殘基取代之后，λmax降到258nm。盡管在用于皮膚時，馬來酰亞胺與半胱氨酸反應(yīng)而使UVB活性有所恢復(fù)，但仍落在UVB范圍之外(λmax＝293nm)。這種改變按照共軛效應(yīng)理論易于合理化，但邁克受體與各種可使用的生色團的結(jié)合效應(yīng)不總是那么容易預(yù)示的。這個問題可通過使用間隔基將生色團與邁克受體分開而簡單地增大其距離來克服。所以特別有用的化合物包括基團R為C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZR的那些化合物，尤其是Y為O的那些化合物。其中使用己氧基連結(jié)劑的化合物(即R為(CH2)6OZ)是特別優(yōu)選的。
在邁克受體和生色團之間有間隔基的通式I化合物的實例包括下列化合物N-〔6-(4-苯甲酰基苯氧基)己基〕-馬來酰胺酸；N-〔6-(4-苯甲酰基-3-羥基-苯氧基)-己基〕-馬來酰胺酸；N-{6-〔4-(2’，4’-二羥基-苯甲?；?-3-羥基-苯氧基〕-己基}-馬來酰胺酸；N-〔6-(4-苯甲酰基苯氧基)己基〕-馬來酰亞胺；N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基-苯氧基)-己基〕-馬來酰亞胺；N-{6-〔4-(2’，4’-二羥基-苯甲酰基)-3-羥基-苯氧基〕-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(Z)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(Z)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(E)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(E)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(Z)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(Z)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(E)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(E)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰亞胺；〔4-(2’，2’-二甲基乙基)-苯甲酰基〕-〔4-(乙二酸單酰胺-N-6-己氧基)-苯甲酰基〕-甲烷；〔4-(2’，2’-二甲基乙基)-苯甲?；?〔4-(6-馬來酰亞胺基己氧基)-苯甲酰基〕甲烷。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物(不象許多常規(guī)的防曬劑那樣)是不刺激皮膚的，并因此而會受到大部分人的歡迎，他們具有敏感的皮膚因而不能使用常規(guī)的未考慮不舒服程度的防曬劑。另外，在誘變性試驗中，驚奇地發(fā)現(xiàn)不象許多已知的N-烷基馬來酰亞胺，本發(fā)明的化合物似乎是不誘變的并且也具有很低的毒性。
其中X為馬來酰胺酸殘基的通式I的化合物 可通過馬來酐與通式II或III的化合物在惰性溶劑如二氯甲烷和在叔胺如三乙基胺存在下進行反應(yīng)來制備RNH2IIRNH2+III其中R定義同上。
其中X為馬來酰亞胺殘基的通式I的化合物 可通過相應(yīng)的通式I的馬來酰胺酸化合物與脫水劑如乙酸在乙酸鈉中進行反應(yīng)來制備。
通式II和III的化合物都可由通式IV的化合物來制備 其中R定義與通式I相同。
為了獲得通式II的化合物，可用肼來處理通式IV的化合物，與此同時，如果需要通式III的化合物，可在酸的存在下裂開苯鄰二甲酰亞胺殘基。
不管式I的化合物是通過式II的化合物合成的還是通過式III的化合物合成的，都將取決于基團R的性質(zhì)。如果它在酸中穩(wěn)定而在堿中不穩(wěn)定，那么通式IV的化合物將用酸轉(zhuǎn)化為通式III的化合物，然而如果基團R在酸中是不穩(wěn)定的，將使用通過通式II化合物的途徑。
通式IV的化合物可通過通式V的化合物R-BrV其中R定義與通式I定義相同與 (苯鄰二甲酰亞胺鉀)在極性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中反應(yīng)來制備。這種由通式V的化合物轉(zhuǎn)化為通式H的化合物的途徑是已知的，被稱作加布里埃耳合成法，優(yōu)選的反應(yīng)時間和條件與本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的相符。當(dāng)R為二苯甲酮或類似的衍生物時，加布里埃耳合成法是特別有用的。
制備通式III的化合物的另一種方法是通過通式VI的化合物反應(yīng)極性的R-N(Me3Si)2VI其中R定義與通式I相同。該反應(yīng)在水性酸存在下進行，并且當(dāng)基團R在一個位置上對親核襲擊敏感時而不與邁克受體結(jié)合時，在這種條件下反應(yīng)是特別有用的。
通式VI的化合物可通過通式V的化合物與Na+N-(SiMe3)2進行反應(yīng)來制備。
通式V的化合物在本領(lǐng)域中是公知的和/或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
第三種制備通式III的化合物的方法是通式VII的化合物R-NHCOOtBuVII其中R定義與通式I相同，與三氟乙酸反應(yīng)來除去叔丁氧基羰基(Boc)保護基。
通式VII的保護胺可按通式II的類似方法來產(chǎn)生。當(dāng)R為反應(yīng)性基團如肉桂酸衍生物時，該途徑是經(jīng)常使用的。例如，可將芳基引入保護胺來獲得通式VII的化合物，然后除去保護基而獲得通式III的化合物。
其中X是馬來酸酯殘基的通式I的化合物 可通過通式VIII的化合物R-OHVIII其中R定義與通式I定義相同，與馬來酐在酸催化的酯化反應(yīng)中進行反應(yīng)來制備。
通式VIII的醇衍生物是公知的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(如由通式V的溴化物)來制備。
其中X為苯醌衍生物且R為基團Z的通式I的化合物 可通過苯醌與通式IX的化合物ArN2+IX在Org.Synth.Coll.Vol.4，15(1963)所述的條件下進行反應(yīng)來制備。對于X為苯醌且R為取代的Z基如Z-O(CH2)n的通式I的化合物來說，合適的合成途徑是通式X的化合物Z-O(CH2)nCO2HX其中Z定義與通式I的定義相同，與苯醌在Org.Synth.，Coll.Vol.6，890(1988)中所述的條件下進行反應(yīng)。
通式IX和X的化合物在本領(lǐng)域中是已知的或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來制備。
其中X為丙烯酸殘基的通式I的化合物 可通過在水性酸中加熱通式XI的化合物來制備R-CH＝C(CO2Et)2XI通式XI的化合物可通過通式XII的化合物RCHO XII與二乙基丙二酸酯〔(EtO2C)2CH2〕在嘧啶存在下反應(yīng)來獲得。
通式XII的化合物在本領(lǐng)域中是已知的且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。
合成X為丙烯酸殘基的通式I的化合物的另一種方法是通過佩金芳醛脂酸縮合反應(yīng)的方法。在該方法中，通式XIII的化合物RCHO XIII在乙酸鈉存在下與乙酸酐反應(yīng)。當(dāng)R為芳基時，這是一種特別合適的方法。
再者，通式XIII的醛在本領(lǐng)域中是公知的。
制備通式I化合物的方法構(gòu)成本發(fā)明的一部分，因此，本發(fā)明的另一目的是提供一種通式I的化合物的制備方法，該方法包括a.當(dāng)X為馬來酰胺酸殘基時，馬來酐與通式II或通式III的化合物在惰性溶劑中且胺如三乙胺存在或不存在下反應(yīng)；b.當(dāng)X為馬來酰亞胺殘基時，步驟(a)中產(chǎn)生的通式I的化合物與脫水劑如乙酸和乙酸鈉反應(yīng)；c.當(dāng)X為馬來酸酯殘基時，通式VHI的化合物與馬來酐反應(yīng)；d.當(dāng)X為苯醌殘基時，苯醌與通式IX或通式X的化合物反應(yīng)；或e.當(dāng)X為丙烯酸殘基時，在水性酸條件下加熱通式XI的化合物或通式XIII的醛與乙酸酐反應(yīng)；其中通式II、III、VIII、IX、X、XI和XHI定義同上。
可將本發(fā)明化合物配制成局部給予皮膚的霜劑、洗劑或油劑。常規(guī)皮膚可接受的賦形劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的且包括脂肪、石蠟、潤膚劑等。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種防曬劑型，該劑型包括本發(fā)明化合物和皮膚可接受的賦形劑或載體。
本發(fā)明的另一方面是提供一種使皮膚防止太陽照曬的方法，該方法包括在皮膚上涂抹上文所述的防曬化合物。
因為其長時間防止太陽照曬皮膚的能力，本發(fā)明化合物將會有助于預(yù)防因暴露于太陽光之下而導(dǎo)致的皮膚疾病，如紅斑、過早衰老、皮膚癌和其它因長時間暴露于陽光下二引起的疾病。
所以，本發(fā)明的另一個方面是將本發(fā)明化合物用于預(yù)防與暴露陽光有關(guān)的皮膚疾病。
本發(fā)明也包括一種預(yù)防因暴露于陽光而產(chǎn)生皮膚疾病的方法，該方法包括給予病人有效量的上文所述化合物。
本發(fā)明的另一方面是將上文所述化合物用于制備預(yù)防因暴露于陽光而產(chǎn)生皮膚病的試劑的用途。
現(xiàn)在，將參照下列實施例和附圖更進一步說明本發(fā)明，其中附

圖1是顯示與N-苯基馬來酰亞胺反應(yīng)后頭發(fā)角蛋白吸收譜改變的圖；和附圖2是顯示與N-苯基馬來酰亞胺反應(yīng)后角蹄角蛋白吸收譜改變的圖。
實施例1N-(4-羧基苯基)馬來酰胺酸 將4-氨基苯甲酸(17.24g，0.1257mol)加到攪拌的馬來酐(12.33g，0.1257mol)的丙酮(300ml)溶液中。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。通過空吸過濾收集分出的黃色固體產(chǎn)物并在濾器上干燥mp217-219℃(RefK C Liu，J.Chin.Soc.，1973，20，163)。
實施例2N-(4-羧基苯基)馬來酰亞胺 將實施例1的產(chǎn)物(20.00g，0.0852mol)加到攪拌的無水乙酸鈉(4.00g)的乙酸酐(200ml)溶液中并在攪拌下在90-95℃溫度下加熱直到完全溶解。攪拌下使溶液冷卻到室溫，再放置2小時，緩慢傾入冰的5％碳酸氫鈉水溶液(2L)中。在泵上濾出沉淀用乙醚(3×30ml)洗滌并空氣干燥。通過閃式色譜層析，使用氯仿作洗脫劑來對產(chǎn)品進行純化，產(chǎn)生馬來酸(RefK C Liu，J.Chin.Chem.Soc.，1973，20，163)。實施例3N-(4-苯甲酰基苯基)馬來酰胺酸 將4-氨基二苯甲酮(10.00g，0.0507mol)加到攪拌的馬來酐(4.98g，0.0508mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。室溫下攪拌10分鐘之后，形成黃色沉淀。繼續(xù)攪拌3小時，然后收集沉淀，用二氯甲烷(3×30ml)和乙醚(2×30ml)洗滌，最后空氣干燥而獲得馬來酰胺酸。(實測值C，68.74；H，4.57；N，4.41％.C17H13NO4應(yīng)當(dāng)為C，69.15；H，4.44；N4.74％)。H.p.l.c(Kromazil C18，49.95％MeOH，49.95％ H2O，0.1％CF3CO2H)99.7％λmax306nm；ε20560.1H-n.m.r(DMSO)δ10.62(1H，s，NH)；7.8-7.5(9H，m，phenyl)；6.45(1H，d；CH＝CH)；6.31(1M，d，CH＝CH)；3.38(1H，S，CO2H).
實施例4N-(4-苯甲?；交?馬來酰亞胺 采用實施例2的方法，但用實施例3的馬來酰胺酸(3.00g，0.0508mol)代替實施例1的產(chǎn)物并加入在乙酸酐(150ml)中的無水乙酸鈉(3.00g)。得到馬來酰亞胺。
1H-n.m.r(DMSO)δ7.91(4H，m，N-Ph)；7.52(5H，m，Ph)；6.89(2H，s，CH＝CH)，H.p.l.c.
100％.實施例5N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕馬來酰胺酸 采用實施例1的方法，使用4-氨基肉桂酸氫氯化物(10.0g，0.0501mol)和馬來酐(5.00g，0.0509mol)。加入三乙基胺(7.00ml，0.0502mol)的二氯甲烷(100ml)溶液以產(chǎn)生游離胺。獲得黃色馬來酰胺酸。 H.p.l.c.100％.1H-n.m.r.(DMSO)δ10.51(1H，s，NH)；7.65(4H，bs，ar H＇s)；7.55(1H，d，pH-CH)；6.44(2H，t，HO2C CH＝CH；CO，PhCH＝CH)；6.30(1H，d，HO2C CH＝CH CO).實施例6N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕馬來酰亞胺
按實施例2的方法，使用實施例5的產(chǎn)物(10.0g，0.038mol)來進行制備。通過閃式柱層析，用10％甲醇-90％的氯仿作溶劑。獲得馬來酰亞胺。
H.p.l.c.99.81％.1H-n.m.r.(CDCl3)δ7.80(2H，d，2，6Hon phenyl)；7.61(1H，d，CH＝CHCO2H)；7.38(2H，d，3，5-Hon phenyl)；7.20(2H，s，CH＝CH)；6.57(1H，d，CH＝CHCO2H).實施例7N-(4-甲氧基羰基苯基)馬來酰胺酸 采用實施例5的方法，使用甲基4-氨基苯甲酸酯氫氯化物(10.0g，0.053mol)。獲得馬來酰胺酸。(實測值C，57.60；H，4.55；N，5.52％.C12H11NO5應(yīng)為C，57.83；H，4.45；N，5.62％)。
1H-n.m.r.(DMSO)δ10.65(1H，s，NH)；7.91(2H，d，2，6-H of phenyl)；7.75(2H，d，3，5-H of phenyl)；6.51(1H，d，CH＝CH)；6.32(1H，d，CH＝CH)；3.82(3H，s，CH3).H.p.l.c.99.31％.λmax294nmε16013.實施例8N-(4-甲氧基羰基苯基)馬來酰亞胺 采用實施例2的方法，使用實施例7的產(chǎn)物(10.0g，0.04mol)。獲得金黃色固體的馬來酰亞胺。(實測值C，61.77；H，4.06；N，5.89％.C12H9NO40.1H2O應(yīng)當(dāng)為C，61.86；H，3.98；N，6.01％)。
H.p.l.c.99.73％.1H-n.m.r.(CDCl3)
8.06(2H，d，2，6-H on phenyl)；7.42(2H，d，3，5-H onphenyl)；6.81(2H，s，CH＝CH)3.85(3H，s，CH3).λmax245nm.ε15844.實施例9N-(4-正丁氧基羰基苯基)馬來酰胺酸 使用實施例7所述方法制備該馬來酰胺酸，但用丁基酯(12.20g，0.053mol)代替甲基酯。獲得灰白色固體的產(chǎn)物。(實測值C，61.71；H，5.74；N，4.67％.C15H17NO5應(yīng)當(dāng)為C，61.85；H，5.88；N，4.81％)。
H.p.l.c.99.90％.1H-n.m.r.(DMSO)δ10.61(1H，s，NH)；7.85(2H，d，2，6-H of phenyl)；7.73(2H，d，3，5Hof phenyl)；6.45(1H，d，CH＝CH)；6.32(1H，d，CH＝CH)；4.21(2H，m，CH2)；1.62(2H，m，CH2).λmax294nm，ε15806.實施例10N-(4-正丁基氧基羰基苯基)馬來酰亞胺 按實施例8所述方法，使用實施例8的產(chǎn)物(10.0g，0.034mol)代替甲酯，來制備該馬來酰亞胺。獲得灰白色固體產(chǎn)物。(實測值C，65.70；H，5.69；N，5.05％.C15H15NO4應(yīng)當(dāng)為C，65.93；H，5.53；N，5.13％)。
H.p.l.c.
99.89％.1H-n.m.r.(CDCl3)8.11(2H，d，2，6H of phenyl)；7.46(2H，d，3，5H of phenyl)；6.83(2H，s，CH＝CH)；4.29(2H，t，CH2CH2O)；1.71(2H，m，CH2CH2O)；1.44(3H，m，CH3，CH2)；0.94(3H，t，CH3).λmax245，ε15563.實施例l1N-〔6-(4-苯基酰基苯氧基)-己基〕-馬來酰胺酸 制備該化合物的步驟如下A、制備4-(6-溴代己氧基)-二苯甲酮將1-苯甲?；?4-羥基-苯(10g，0.05mol)緩慢加到通過在無水乙醇(150ml)中溶解鈉(1.30g，0.055mol)制備的乙醇鈉溶液中。將所得溶液滴加到攪拌的加熱回流的1，6-二溴己烷(36.6g，0.15mol)乙醇溶液中。形成溴化鈉結(jié)晶沉淀期間繼續(xù)攪拌和加熱8小時。過濾除去溴化鈉沉淀并在真空中蒸發(fā)濾液，獲得白色固體，用乙醇(30ml)洗滌該固體。乙醇洗滌液被濃縮到10ml并通過閃式柱層析用氯仿作溶劑來分離產(chǎn)物而獲得白色結(jié)晶的溴代己基衍生物。(實測值C，63.12；H，6.18％.C19H21BrO2應(yīng)當(dāng)為C，63.17；H，5.86％)。
FAB ms362 and 360(MH+).
1H-n.m.r.(DMSO)δ7.8-6.9(9H，m，aromatic)；4.02(2H，t，CH2)；3.41(2H，m，CH2)；1.99-1.80(2×CH2)；1.50(2×CH2).
B、制備N-〔6-(4-苯甲酰基苯基氧基)-己基〕-苯鄰二甲酰亞胺將苯鄰二甲酰亞胺鉀(5.75g，0.031mol)加到A產(chǎn)物(10.2g，0.028mol)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液中。在60℃溫度下將反應(yīng)混合物加熱16小時。加入氯仿(300ml)并將混合物傾入蒸餾水(1.4L)中。分出氯仿層并用氯仿提取水層(2×75ml)。用0.2M氫氧化鈉(150ml)和水(150ml)連續(xù)洗滌合并的氯仿層，無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)而獲得膠體，用乙醚研制，該膠體產(chǎn)生所需的苯鄰二甲酰亞胺衍生物及其水合物。(實測值C，74.37；H，6.00；N，3.21％.C27H25NO40.5H2O應(yīng)當(dāng)為C，74.29；H，6.00；N，3.21％)。
FAB ms 428(MH+).1H-n.m.r.(CDCl3)δ7.8-7.6(6H，m，aromatic)；7.5(2H，m，aromatic)；7.4(3H，m，aromatic)；6.7(2H，m，aromatic)；4.0(2H，t，CH2N)；3.7(2H，t，CH2O)；1.8-1.4(8H，m，4×CH2).13C-n.m.r.(CDCl3)δ168.49(C＝O)；168.38(CON)；162.68-113.91(aromatic)；67.96(CH2)；37.79(CH2)；28.86(CH2)；28.44(CH2)；26.48(CH2)；25.55(CH2).
C、4-(6-氨溶的己氧基)-二苯甲酮氯化物將B(上文)中獲得的產(chǎn)物(9.00g，0.021mol)加到乙酸(200ml)和濃鹽酸(200ml)中，并將該混合物加熱回流36小時，在此期間，于4和24小時再加入1∶1的乙酸和鹽酸(100ml)。用木炭處理所得溶液，過濾并用氯仿將濾液洗入蒸發(fā)瓶中。蒸發(fā)并用乙醚研制而產(chǎn)生灰白色固體的氫氯化物。(實測值C，60.33；H，6.67；N，3.74％.C19H24NClO20.45CHCL3應(yīng)當(dāng)為C，60.28；H，6.36；N，3.61％)。
1H-n.m.r.(CDCl3)δ7.9(3H，bs，N+H3)；7.6-7.5(9H，m，aromatic)；4.2(2H，t，CH2N)；2.8(2H，t，CH2O)；1.8-1.4(4H，m，2×CH2)；1.4-1.2(4H，m，2×CH2).
D、1-苯甲?；?4-(乙二酸單酰胺-N-己基-6-氧)-苯(實施例11)將C(上文)的產(chǎn)物(5.00g，0.015mol)按實施例5的方法用馬來酰胺酸(1.47g，0.015mol)處理。用10％MeOH，90％氯仿在硅膠上進行柱色譜層析而產(chǎn)生純的水合物形式的標(biāo)題化合物mp114-60C。(實測值C，68.97；H，6.31；N，3.39％.C23H25NO50.4H2O應(yīng)當(dāng)為C，68.61；H，6.46；N，3.48％).
FAB ms 396(MH+).1H-n.m.r.(CDCl3)δ8.2(1H，bs，NH)，7.8-7.4(7H，m，aromatic)，6.9(2H，d，aromatic)，6.4(1H，d，CH＝C)，6.2(1H，d，CH＝C)，3.8(2H，m，CH2N)，3.3(2H，m，CH2O)，1.8-1.3(8H，m，4×CH2).λmax(CH2Cl2)285nm，ε16047.H.p.l.c.99.7％.實施例12N-〔6-(4-苯甲?；交趸?-己基〕-馬來酰亞胺 此化合物可由實施例11的N-〔6-(4-苯基?；窖趸?-己基〕-馬來酰胺酸按照實施例2所述方法通過與乙酸和乙酸鈉反應(yīng)來制備。通過閃式柱層析分離所需馬來酰亞胺的單水合物。Mp84-6℃。(實測值C，72.78；H，6.28；N，3.58％.C23H23NO3，H2O應(yīng)當(dāng)為C，73.19；H，6.65；N3.69％)。
H.p.l.c.100％.FAB ms 378(MH+).1H-n.m.r.
(CDCl3)δ6.9(2H，m，aromatic)，6.6(2H，d，CH＝CH)，3.9(2H，m，CH2)，3.5(2H，m，CH2)，1.8(2H，m，CH2)，1.6(2H，m，CH2)，1.5(2H，m，CH2)，1.3(2H，m，CH2).λmax(CH2Cl2)286nm，ε16590.實施例13N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基-苯基氧基)-己基〕-馬來酰胺酸 該化合物可按下列方法來制備A、4-(6-溴代己基氧基)-2-羥基-二苯甲酮采用的制備方法類似于實施例10的方法，用2，4-二羥基二苯甲酮(20.00g，0.088mol)代替二苯甲酮。分出灰白色結(jié)晶產(chǎn)物且無需進行B(下文)的進一步純化即可使用。
B、N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基-苯基氧基)-己基〕-苯鄰二甲酰亞胺以類似于實施例10B(上文)所述方法來處理A產(chǎn)物，通過柱層析(SiO2凝膠-10％的乙酸乙酯的己烷液)分離產(chǎn)生42.5％的產(chǎn)物。
C、4-(6-氨溶的己基氧基)-2-羥基-二苯甲酮氫氯化物按實施例10C(上文)處理B的產(chǎn)物(3.00g，0.00676mol)。獲得褐色固體氫氯化物。
D、N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基-苯基氧基)-己基〕-馬來酰胺酸按實施例13D所述方法，將C產(chǎn)物(1.00g，0.00286mol)與馬來酐反應(yīng)并分出褐色固體的純的標(biāo)題化合物的一水合物形式。
(FoundC，64.66；H，6.04；N，3.34％.C23H25NO5H2O requires C，64.32；H，6.34；N，3.26)H.p.l.c.99.3％.FAB ms 412(MH+).1H-n.m.r.(CDCl3)δ12.8(1H，bs，NH)，7.8-7.2(8H，m，aromatic)，6.5-6.1(3H，d+s，CH＝CH，OH)，4.1(2H，m，CH2)，3.3(2H，m，CH2)，1.9-1.2(9H，m，4×CH2+OH).實施例14N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基苯基氧基)-己基〕-馬來酰亞胺 采用實施例2的方法，由實施例13的產(chǎn)物制備該化合物。
為了證明本發(fā)明化合物能夠與角蛋白結(jié)合，進行下列實驗實施例15N-{6-[4-(2’，4’-二羥基苯甲?；?-3-羥基苯基氧基]己基}-馬來酰胺酸 A、4-〔6-(N叔丁基氧基羰基)氨基己基氧基〕-2，2’，4’-三羥基二苯甲酮將鈉(3.48g，152mmole)溶于無水乙醇(500ml)中。用氮氣沖洗該混合物并加入2，2’，4，4’-四羥基二苯甲酮(37.5g，152mmole)。甲磺酸6-(N-叔丁基氧基羰基)氨基己基酯(15g，50mmole)。將混合物回流27小時，然后過濾。將濾液濃縮至干并重新溶解在氯仿中。分出固化的油并經(jīng)過濾除去。將濾液濃縮至干并將此過程重復(fù)兩次。最后將濾液濃縮至干并用氯仿/甲醇9∶1在硅膠上進行色譜層析來獲得產(chǎn)物(20.14g，89％)NMR(d6-DMSO)δ11.48(1H，s，OH)，11.1(1H，s，OH)，10.3(1H，s，OH)，7.25-7.15(2H，m，ArCH)，6.44-6.48(2H，m，ArCH)，6.29-6.36(2H，m，ArCH)，3.93-4.0(2H，m，OCH2)，2.83-2.89(2H，m，NCH2)，1.34-1.69(17H，m，t-butyl，4×CH2).m/e446(M++1；6％)，346(30％)，137(100％).
B、4-(6-氨溶的己基氧基)-4’，2，2’-三羥基二苯甲酮氯化物將4-(6-(N-叔丁基氧基羰基)氨基己基氧基)-2，2’，4’-三羥基二苯甲酮(18g)溶于甲醇(250ml)中并在冰上冷卻。滴加濃鹽酸(50ml)。15分鐘后，加入濃鹽酸(25ml)并將混合物在室溫下攪拌過夜。除去溶劑并用乙醇/乙醚將殘渣結(jié)晶而獲得標(biāo)題化合物(7.9g，56.6％)。
NMR(d6-DMSO)δ7.15-7.26(2H，m，ArCH)，6.44-6.49(2H，m，ArCH)，6.28-6.33(2H，m，ArCH)，3.95-4.03(2H，m，OCH2)，2.71-2.79(2H，m，NCH2)，1.33-1.73(8H，m，4×CH2).m/e346(M++1；86％253(100％).
C、N-{6-[4-(2’，4’-二羥基苯甲?；?-3-羥基苯基氧基]己基}-馬來酰胺酸將4-(6-氨基結(jié)晶氧基)-4’，2，2’-三羥基二苯甲酮(1g，2.6mmole)和馬來酐(255mg，2.6mmole)混懸在二氯甲烷(50ml)中并加入三乙基胺(265mg，2.6mmole)。將混合物在室溫下攪拌2.5天。加入三乙基胺(265mg，2.6mmole)且再攪拌18小時。過濾，濃縮濾液并將殘渣再溶于氯仿(50ml)。用HCl水溶液(25ml，1.2M)處理該溶液，形成沉淀。過濾并干燥(440mg，38％)NMR(d6-DMSO)-δ11.49(1H，s，OH)，11.14(1H，s，OH)，10.35(1H，s，OH)，7.17-7.24(2H，m，ArCH)，6.21-6.48(6H，m，4×ArCH，2×CH of acid)，3.97-
4.03(2H，t，CH2O)，3.15-3.20(2H，m，NCH2)，1.69-1.72(2H，m，CH2)，1.31-1.51(6H，m，3×CH2)m/e444(M++1，40％)，176(100％).實施例16N-{6-[(4’-乙基氧基羰基-(Z)-乙烯基)苯基氧基]己基}-馬來酰胺酸A、4-〔6-(叔丁基氧基羰基)-氨基己基氧基〕苯基乙酸乙酯將4-羥基肉桂酸乙酯(2.0g)溶于無水THF(20ml)中，加入氫氧化鉀(1.17g)并將混合物攪拌1小時。滴加6-(叔丁基氧基羰基)氨基-己醇甲磺酸酯(3.07g)的THF溶液30分鐘并在由氯化鈣套管保護的容器中攪拌混合物3小時。該溶液回流加熱1.25小時，冷卻并過濾除去類似凝膠的沉淀。濃縮濾液獲得淺黃色油狀的仍在結(jié)晶的標(biāo)題化合物(4.47g，110％as solvate)1H nmr(CDCl3)δ7.62(1H，d，ArCH＝CH)，7.44(2H，d，Ar-m-H)6.86(2H，d，Ar-o-H)，6.28(1H，d，＝CHCO)，4.5(1H，br，NH)，4.23(2H，q，CH2CH3)，3.9(2H，t，CH2O)，3.7(2H，t，CH2CH2O)，3.1(4H，m，2×CH2)，1.7-1.9(4H，m，2×CH2)，1.42(9H，s，(CH3)3C)，1.27(3H，t，CH3).
B、乙基6-(氨溶的己基氧基)苯基乙酸氯化物將A產(chǎn)物(2.0g)溶于乙醇(27.5ml)中并將溶液冷卻到0℃。滴加濃鹽酸(5.5ml)10分鐘并在攪拌下使溶液溫?zé)岬绞覝亍?小時后，再加濃鹽酸(2.7ml)。真空蒸發(fā)產(chǎn)生白色結(jié)晶，用乙醇(15ml)共同蒸發(fā)來干燥。乙醇重結(jié)晶獲得白色片狀的標(biāo)題化合物(1.4g，84％)。M.s(FB)M+292.
C、N-{6-[(4’-乙基氧基羰基-(Z)-乙烯基)苯基氧基]己基}-馬來酰胺酸將馬來酐(1.5g)溶于乙腈(15ml)中并加入上文B產(chǎn)物(1g)的乙腈(15ml)混懸液。攪拌混懸液并滴加三乙基胺。將所得清澈溶液攪拌1小時，加入1.2M鹽酸(25ml)，再攪拌1.5小時。收集形成的沉淀，用1.2M鹽酸(3ml)洗滌并通過在濾器上空吸來干燥而產(chǎn)生白色粉末狀的標(biāo)題化合物(0.33g，28％)mp135.5-136.5℃.Hplc(8020MeOHH2O)，m.s(FAB)MH*390.NMR(d6-DMSO)δ9.13-9.14(1H，bm，NH)，7.58-7.67(3H，m，2×ArCH，alkenyl CH)，6.94-6.97(2H，d，2×ArCH)，6.23-6.49(3H，m，alkenyl CH)，4.14-4.20(2H，q，CH3CH2)，3.99-4.03(2H，t，CH2CH2O)，3.16-3.22(2H，q，CH2N)，1.70-1.75(2H，m，CH2)，1.32-1.54(6H，m，3×CH2)，1.23-1.27(3H，t，CH3).實施例17馬來酰亞胺衍生物與L-半胱氨酸乙基酯的反應(yīng)為了落實馬來酰亞胺基(maleimido)衍生物與半胱氨酸硫醇基的反應(yīng)原則，研究了兩種反應(yīng)模式。因此，進行了L-半胱氨酸乙基酯和N-苯基馬來酰亞胺和N-(4-苯甲?；交?馬來酰亞胺之間的反應(yīng)。在各種情況下，室溫下反應(yīng)產(chǎn)生合情合理的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物。所有起始馬來酰亞胺在30分鐘內(nèi)反應(yīng)(tlc)。將兩種產(chǎn)物分開并定性。
這些溫和和快速的反應(yīng)表明馬來酰亞胺基符合與角蛋白親核基反應(yīng)的能力。實施例18與角蛋白的直接性試驗為了證明馬來酰亞胺能夠與角蛋白結(jié)合，用N-苯基馬來酰亞胺作為模擬化合物來進行下列試驗。
用特別干凈且制成盡可能差不多的標(biāo)準(zhǔn)物的人頭發(fā)來進行初始試驗。合適的方法是利用當(dāng)試驗化合物被吸入頭發(fā)表面時與頭發(fā)接觸的混懸溶液中的超聲吸收性的減少作用。采用標(biāo)準(zhǔn)和對照溶液。發(fā)現(xiàn)，與難以操縱易帶靜電的材料一樣，標(biāo)準(zhǔn)的頭發(fā)不可能完成。然而，所有結(jié)果顯示直接性是用作模擬化合物的N-苯基馬來酰亞胺的一個特征，觀察到吸收性明顯減少。類似的頭發(fā)試驗已經(jīng)作為證據(jù)引用在專利文獻中，并作為標(biāo)準(zhǔn)試驗，用于防曬劑和其它化妝品的直接性試驗。
由各種動物的角和蹄制備的角蛋白是可購得的，并被用于對頭發(fā)的類似試驗中(上文所述)。角蛋白被研成細粉并用馬來酰亞胺基化合物的溶液攪拌，并通過UV吸收性測量來估計直接性(substantivity)。獲得結(jié)果來與用頭發(fā)獲得的結(jié)果比較(表2和圖3和4)。
表1用頭發(fā)和角樣品角蛋白對N-比較馬來酰亞胺進行的直接性試驗結(jié)果
所得結(jié)果表明，結(jié)合的馬來酰亞胺殘基導(dǎo)致與頭發(fā)的角蛋白和表皮的硬組織化學(xué)-物理相互作用。該方法廣泛用于確立直接性，并且該測量間接表明保持頭發(fā)或皮膚分子。實施例19生物結(jié)果誘變性和毒性研究局部使用防曬劑的重要原則中，使用的安全性是最重要的。因此必須研究防曬劑馬來酰亞胺和馬來酰胺酸衍生物的誘變性。選擇6個本發(fā)明的化合物作為主要防曬劑類的代表并進行Ames試驗。結(jié)果概述于表2中。該試驗表明在大鼠肝代謝激活系統(tǒng)S9存在或不存在下，化合物沒有誘變性和低的毒性，馬來酸衍生物僅顯示輕微的毒性且馬來酰亞胺為溫和的毒性。
表2毒性和誘變性試驗結(jié)果實施例結(jié)構(gòu)式毒性/ug板誘變性+S9 -S9 25002500陰性 100 40 50005000 500 500 50005000200 200 25002500 500 200 50 25幾乎無統(tǒng)計意義
權(quán)利要求
1.一種用作防曬劑且包含與能夠和哺乳動物皮膚化學(xué)結(jié)合的基團結(jié)合的UV生色團的化合物。
2.一種用作防曬劑且包含直接或間接與邁克受體結(jié)合的UV生色團的化合物。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中邁克受體為馬來酸、馬來酰氨酸或馬來酰亞胺或這些化合物之一的衍生物。
4.通式I的化合物X-R (I)其中X為邁克受體；R為Z、C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ；Y為O、NR4、S(O)n、C＝O或CH2且n為0-2的整數(shù)；其中R4為H、C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；且Z為生色團；條件是當(dāng)X代表 Z不是
5.權(quán)利要求4的化合物，其中X代表下列基團之一 其中R4為H、C1-C8烷基或C2-C8鏈烯基；R為Z、C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ；Y為O、NR4、S(O)n、C＝O或CH2且n為0-2的整數(shù)；且Z為基團 其中R1和R2可相同或不同且代表-H、-OR5、-NR5R6、-SO3H、氯、氟、溴、碘、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、C2-C8炔基、苯基、-C1-C8烷基苯基、-C2-C8鏈烯基苯基、-C2-C8炔基苯基、-COOR3、-COR3、-C1-C8烷基COR3、-C2-C8鏈烯基COR3、-C2-C8炔基COR3、-C1-C8烷基COOR3、-C2-C8鏈烯基COOR3或-C2-C8炔基COOR3；另外，R1和R2之一或均可被C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ基團取代，其中Y和Z定義同上；R3為H、C1-C8烷基、C2-C8鏈烯基、苯基、C4-C12環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烯基、C4-C10環(huán)烷酮或C4-C12環(huán)烷酮；R5和R6可相同或不同且代表H或C1-C8烷基。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R是取代的苯基、二苯甲酮或取代的二苯甲酮或肉桂酸衍生物。
7.N-(4-羧基苯基)馬來酰胺酸；N-(4-羧基苯基)馬來酰亞胺；N-(4-苯甲?；交?馬來酰胺酸；N-(4-苯甲?；交?馬來酰亞胺；N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕馬來酰胺酸；N-〔4-(2-羧基-(E)-乙烯基)苯基〕馬來酰亞胺；N-〔4-(2-羧基-(Z)-乙烯基)苯基〕馬來酰胺酸；N-〔4-(2-羧基-(Z)-乙烯基)苯基〕馬來酰亞胺；N-(4-甲氧基羰基苯基)馬來酰胺酸；N-(4-甲氧基羰基苯基)馬來酰亞胺；N-(4-正丁氧基羰基苯基)馬來酰胺酸；和N-(4-正丁氧基羰基苯基)馬來酰亞胺。
8.權(quán)利要求1-3的任一化合物，其中邁克受體通過間隔基與生色團分開。
9.權(quán)利要求4-6的任一化合物，其中R是C1-C8烷基-YZ、C2-C8鏈烯基-YZ或C2-C8炔基-YZ。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中基團R為(CH2)6OZ。
11.N-〔6-(4-苯甲?；窖趸?己基〕-馬來酰胺酸；N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基-苯氧基)-己基〕-馬來酰胺酸；N-{6-〔4-(2’，4’-二羥基-苯甲?；?-3-羥基-苯氧基〕-己基}-馬來酰胺酸；N-〔6-(4-苯甲?；窖趸?己基〕-馬來酰亞胺；N-〔6-(4-苯甲?；?3-羥基-苯氧基)-己基〕-馬來酰亞胺；N-{6-〔4-(2’，4’-二羥基-苯甲?；?-3-羥基-苯氧基〕-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(Z)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(Z)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(E)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-{〔4’-(2”-乙基己氧基)-羰基-(E)-乙烯基〕-苯氧基}-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(Z)-乙烯基) -苯氧基〕-己基}-馬來酰胺酸；N-{6- (4’-乙氧基羰基-(Z)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰亞胺；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(E)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰胺酸；N-{6-〔(4’-乙氧基羰基-(E)-乙烯基)-苯氧基〕-己基}-馬來酰亞胺；〔4-(2’，2’-二甲基乙基)-苯甲?；?〔4-(乙二酸單酰胺-N-6-己氧基)-苯甲?；?甲烷；〔4-(2’，2’-二甲基乙基)-苯甲酰基〕-〔4-(6-馬來酰亞胺基己氧基)-苯甲?；臣淄?。
12.制備通式I化合物的方法，該方法包括a.當(dāng)X為馬來酰胺酸殘基時，馬來酐與通式II或通式III的化合物RNH2IIRNH3+III在惰性溶劑如二氯甲烷中且胺如三乙胺存在或不存在下反應(yīng)；b.當(dāng)X為馬來酰亞胺殘基時，步驟(a)中產(chǎn)生的通式I的化合物與脫水劑如乙酸和乙酸鈉反應(yīng)；c.當(dāng)X為馬來酸酯殘基時，通式VIII的化合物R-OHVIII與馬來酐反應(yīng)；d.當(dāng)X為苯醌殘基時，苯醌與通式IXArN2+IX或通式X的化合物Z-O(CH2)nCO2X反應(yīng)；或e.當(dāng)X為丙烯酸殘基時，在水性酸條件下加熱通式XI的化合物R-CH＝C(CO2Et)2XI或通式XIII的醛RCHOXIII與乙酸酐反應(yīng)。
13.一種防曬制劑，它含有權(quán)利要求4定義的通式I的化合物或權(quán)利要求1-3或5-11的任一化合物和皮膚可接受的賦形劑或載體。
14.一種防止皮膚受太陽照曬的方法，它包括在皮膚上涂抹權(quán)利要求4定義的通式I的防曬劑化合物或權(quán)利要求1-3或5-11的任一化合物。
15.用于預(yù)防與暴露于太陽光下有關(guān)的皮膚病的權(quán)利要求4定義的通式I的化合物或權(quán)利要求1-3或5-11的任一化合物。
16.一種預(yù)防因暴露于太陽光而產(chǎn)生的皮膚病的方法，該方法包括給予病人有效量的權(quán)利要求4定義的化合物或權(quán)利要求1-3或5-11的任一化合物。
17.權(quán)利要求4定義的化合物或權(quán)利要求1-3或5-11的任一化合物在制備預(yù)防與暴露太陽光有關(guān)的皮膚病制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作防曬劑的化合物。該化合物在皮膚上保持比常規(guī)防曬劑長的多的時間，這是因為它們含有直接或間接與生色團連結(jié)的邁克受體。這種邁克受體能夠與存在于角蛋白半胱氨酸殘基中的硫醇基團進行共軛加成反應(yīng)并因此而將化合物化學(xué)結(jié)合到皮膚上而不會因浸沒在水中而被沖去。
文檔編號A61K31/40GK1149866SQ9519347
公開日1997年5月14日 申請日期1995年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月6日
發(fā)明者B·E·達維森, B·C·N·M·瓊斯, C·R·加耐林, P·B·比紹普, D·扎克 申請人:前衛(wèi)醫(yī)藥有限公司