專利名稱：包括穩(wěn)定的原硅酸的制劑和生物制劑的制作方法
硅是植物、動物和人體所必需微量元素。在有水環(huán)境中，硅最初以原硅酸形式存在，原硅酸通過縮聚作用被快速轉(zhuǎn)化成聚硅酸，它在轉(zhuǎn)換成膠體溶液和凝膠。最終形成不溶性的硅酸鹽。
與碳酸對于含碳化合物一樣，原硅酸是有機硅化合物的最重要的代謝物。水玻璃(原硅酸鈉)是原硅酸的常見來源，然而，它在施用于哺乳動物之后水解并通過縮聚作用形成不溶性和不可吸收的凝膠。
有機硅化合物如醇酯類，如原硅酸乙酯和原硅酸乙二醇酯，不能用于生物體系，因為差的溶解性和低的耐水解性，但最重要的是不可接受的毒性。
因而需要不具有上述缺點的包含硅的制劑，因為硅對指甲、頭發(fā)、皮膚、牙齒、膠原、結(jié)締組織、骨、激發(fā)細胞再生、刺激免疫系統(tǒng)抵抗感染和毒素和抑制衰退(老化)-過程有積極的生物作用。
本發(fā)明基于這樣一種理解如果在穩(wěn)定劑存在下形成了原硅酸，那么，能夠抑制甚至避免縮聚反應(yīng)，此外，基本上沒有有機硅化合物。
本發(fā)明的第一方面涉及包括原硅酸的制劑，原硅酸被穩(wěn)定劑穩(wěn)定并且基本上沒有有機硅化合物。
本發(fā)明的第二方面涉及制備根據(jù)權(quán)利要求1-7的制劑的方法，該方法包括i)提供一種含有穩(wěn)定劑的溶液；ii)將無機硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液；和iii)將硅化合物水解成原硅酸。
本發(fā)明的第三方面涉及含有根據(jù)權(quán)利要求1-7的制劑，和/或根據(jù)權(quán)利要求8-13制備的制劑，和藥理上可接受的稀釋劑的生物制劑。
根據(jù)本發(fā)明的生物制劑能夠用于粘膜破壞的慢性感染竇炎和潰瘍的形式；
結(jié)締組織的問題，動脈硬化，骨和腱的問題，婦科病(子宮肌瘤，多囊性腺病)；和孩子的生長淋巴系統(tǒng)負擔過重的復發(fā)感染的孩子。
使用穩(wěn)定劑的穩(wěn)定化作用優(yōu)選是用含有帶自由電子對的氮原子的穩(wěn)定劑實現(xiàn)的，穩(wěn)定劑與原硅酸的硅烷醇基形成配合物。優(yōu)選使用季銨化合物，例如四烷基化合物，其中每一烷基例如含有1-5個碳原子，尤其是甲基和乙基。極力推薦三烷基羥基烷基化合物，其中羥基優(yōu)選是甲醇或乙醇。已發(fā)現(xiàn)膽堿是非常合適的，它進一步被推薦它提供了穩(wěn)定劑也為原硅酸形成溶液的選擇，并因此省去惰性溶劑。
另一種或附加類型的穩(wěn)定劑是氨基酸，如脯氨酸和絲氨酸。絲氨酸增強了胃的吸收作用并提供了附加的穩(wěn)定性。
制備含原硅酸的制劑的出發(fā)點是含有穩(wěn)定劑的溶液，其中使用一種惰性溶劑。在這一溶液中引入的是無機硅化合物，它在水的作用下水解成原硅酸，原硅酸立即被早已存在的穩(wěn)定劑所穩(wěn)定。在添加無機硅化合物之后，含有穩(wěn)定劑的溶液能夠立即引發(fā)水解。通常優(yōu)選的是含有穩(wěn)定劑的溶液，其中不會發(fā)生水解作用，一直到添加水解劑如水之后才會水解。
如果把膽堿用作穩(wěn)定劑，它能夠通過使用干燥鹽酸被轉(zhuǎn)化成膽堿鹽酸化物。在這一液體穩(wěn)定劑中能夠引入無機硅化合物，如鹵化硅，尤其是四氯化硅。
在添加無機硅化合物的同時，或在添加水解劑之后，發(fā)生無機硅化合物水解至原硅酸的反應(yīng)。就地形成的硅酸隨后通過與穩(wěn)定劑形成配合物而被穩(wěn)定。此時重要的是穩(wěn)定劑僅僅與原硅酸形成配合物，而不介入反應(yīng)，尤其是酯化反應(yīng)。由此所達到的是沒有產(chǎn)生有機硅化合物，該化合物具有固有的毒性，被吸收在胃中并進入血液循環(huán)。
在形成配合物之后，如果需要，含有原硅酸的溶液能夠通過添加堿如堿液尤其氫氧化鈉而被部分地中和。一般中和至pH低于4，尤其低于3，一般在1-3的pH，從而基本上避免了原硅酸的縮聚反應(yīng)。
如果需要，制劑能夠進一步被提純，例如通過在活性炭上吸附污物，隨后任意性地進行過濾。
如果需要，通過除去水解劑，例如通過蒸餾，能夠減少水解劑(尤其水)的含量，從而，如果膽堿氫用作穩(wěn)定劑則能夠獲得恒定的粘度。
然后制劑的硅含量一般為1wt％，優(yōu)選約4wt％，如8wt％。最能接受的制劑含有3-5wt％的硅，70wt％膽堿氫氯化物和余量的水。這一制劑的pH是在1-3范圍內(nèi)。
為了施用給植物、動物和人，從這一所制備的制劑制造生物制劑，因而大大改進硅的生物利用率。以上所制備的溶液本身能夠作為生物制劑施用，例如作為指甲酊劑。在三星期內(nèi)每天使用0.5ml的2％Si-溶液引起真菌感染消失(3個病人)，而用酮唑類(ketonazols)的治療沒有任何改進。如果添加，例如，可食用的酸如蘋果酸，所得到的制劑非常適合于施用給馬。
如果添加固體載體，例如家畜喂料，能夠從它壓制家畜喂料的丸劑，丸劑含有穩(wěn)定形式的原硅酸以便將硅施給家畜。如果蔗糖/麥芽糖用作固體載體，能夠從它制備片劑和凝膠劑。
通過使用葡糖醛酸緩沖劑，能夠形成霜劑形式的制劑，其中pH低于4，該霜劑適合于局部皮膚施用。
很顯然，能夠使用所有類型的稀釋劑，為的是獲得供生物施用的制劑。這類稀釋劑含有低級鏈烷醇如乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甘油和多元醇。
制備實施例膽堿鹽酸化物(UCB)在真空下干燥(100℃/6小時)。膽堿鹽酸化物用干燥鹽酸處理。將硅鹽酸化物(1mol/mol)加入到所形成的溫度保持在40℃以下的膽堿溶液中。
為了水解，在冷卻下將水(冰/冰水)加入到溶液中，其中溫度保持在-20℃--30℃范圍內(nèi)。
含有原硅酸的溶液隨后通過添加氫氧化鈉而被中和，其中冷卻到0℃以下。pH中和至約1.3。
然后進行在活性炭上的提純操作，隨后過濾出所形成的沉淀物和活性炭。
在真空下蒸餾之后，獲得一種制劑，它含有3wt％的硅，70wt％膽堿鹽酸化物和余量的水。
有作為液體基質(zhì)的甘油的FAB/MS提供了一種譜，其中分子陽離子在M/Z104(C+)和MC+內(nèi)收(adduction)在M/Z243/245，一般對于氯化物各向同性。這一譜與膽堿的譜一樣。
顯示膽堿/醇基的制劑NMR譜元素分析得到24±2wt％的氯和9±1wt％的N。這對應(yīng)于氯化物∶氮比1∶1。
隨后進行中和至pH2.7-3.0。
當在室溫下貯存時，制劑穩(wěn)定兩年以上。
配制劑實例配制劑實例A生物制劑含有3wt％原硅酸形式的硅，70wt％膽堿鹽酸化物和余量的水，且pH為2.7-3.0。這一液體適合于口服和皮膚施用。
配制劑實例B以上所制備的生物制劑與家畜喂料混合，最終含有0.001-0.005wt％的原硅酸形式的硅。這一混合物能壓制成丸劑，施用給家畜。
配制劑實例C制劑A與蔗糖/麥芽糖混合，壓制成片劑，片劑含有原硅酸形式的濃度為0.1-0.2wt％Si的硅。
配制劑實例D按如下方法制備含硅的霜劑。脂肪相含有Imwitor960(Hüls)7％，Miglyol812 10％，Softigon701(Hüls)2％，Marlowet TA25(Hüls)2％，Lanette N(Henkel)4％，異丙基肉豆蔻酸酯3％；水相含有Inositol0.2％，葡糖酸鹽緩沖液0.05M，pH3.8ad100，甘油10％和制劑A，以及香料。
脂肪相在80℃下熔化，在此之后與也已加熱至80℃的水相混合，隨后冷卻。剛好在固化之前，添加制劑A和香料(4滴)。霜劑最終含有0.01-0.05wt％原硅酸形式的硅。
如果需要還可以添加調(diào)味劑，例如通過稀釋(1∶3)在0.01M檸檬酸鹽緩沖液中(pH3.5-3.8)和通過添加調(diào)味劑(紅莓和類似物)。
權(quán)利要求
1.包括原硅酸的制劑，原硅酸被穩(wěn)定劑穩(wěn)定并且基本上沒有有機硅化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的制劑，其中原硅酸被含有氮的穩(wěn)定劑所穩(wěn)定。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的制劑，其中穩(wěn)定劑是季銨化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所要求的制劑，其中季銨化合物是四烷基銨化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所要求的制劑，其中季銨化合物是三烷基羥基烷基銨化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所要求的制劑，其中季銨化合物是膽堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所要求的制劑，其中穩(wěn)定劑是氨基酸，如脯氨酸和絲氨酸。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1-7所要求的制劑的方法，它包括i)提供一種含有穩(wěn)定劑的溶液；ii)將無機硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液；和iii)將硅化合物水解成原硅酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所要求的方法，其中硅化合物是鹵化硅。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所要求的方法，其中硅化合物是四氯化硅。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10所要求的方法，其中將含有已被穩(wěn)定的原硅酸的溶液調(diào)節(jié)至低于4的pH值，優(yōu)選低于2的pH，更優(yōu)選低于1.5的pH。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11所要求的方法，其中穩(wěn)定劑是氯化物/氫氯化物。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12所要求的方法，其中含有已被穩(wěn)定的原硅酸的溶液被濃縮至硅含量高于1wt％，優(yōu)選高于2wt％，更優(yōu)選高于4wt％。
14.含有權(quán)利要求1-7的制劑，和/或按權(quán)利要求8-13的方法制備的制劑，和藥理上可接受的稀釋劑的一種生物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包括原硅酸的制劑，原硅酸是用穩(wěn)定劑穩(wěn)定的并且基本上沒有有機硅化合物，優(yōu)選含氮穩(wěn)定劑如膽堿，涉及這一制劑的制備方法，該方法包括i)提供含有穩(wěn)定劑的溶液；ii)將無機硅化合物溶于含有穩(wěn)定劑的溶液中；和iii)將硅化合物水解成原硅酸，并涉及所獲得的生物制劑。
文檔編號A61K8/00GK1143354SQ95192009
公開日1997年2月19日 申請日期1995年2月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月7日
發(fā)明者S·R·伯洛德爾 申請人:生物制藥科學公司