專利名稱：含有鎮(zhèn)咳藥和芐達明的鎮(zhèn)咳組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)咳組合物。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種口服鎮(zhèn)咳組合物，其特征在于它含有一種中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學上可接受的鹽和芐達明或其藥學上可接受的酸加合鹽。
咳嗽是一種有助于從呼吸道消除異物和過量分泌物的生理動作。但有時咳嗽達不到有利的目的反而打攪病人或妨礙他或她休息或睡覺。這就導致需要服用減小咳嗽頻率和/或嚴重性的藥物。
在減咳的許多藥物中有些作用于中樞神經系統(tǒng)。這種鎮(zhèn)咳藥的實例有可待因、右美沙芬、二氫可待因、二甲啡烷、諾司咳平、萘磺酸左旋丙氧吩、咳必清、卡拉美芬、氯苯達諾、苯海拉明、海罌粟堿、苯佐那酯、氫可酮和二氫嗎啡酮。其中最常用的是可待因、右美沙芬、二氫可待因、二甲啡烷和諾司咳平。
右美沙芬是非麻醉中樞作用鎮(zhèn)咳藥的一個特別顯著的例子(TheMerck Index，9th ed.，1976，p 1289，No.8116)。右美沙芬氫溴酸鹽對成人的平均劑量是15-30mg，每日3-4次(Good man&Gilman-“Lebasi farmacologiche della terapia”-意大利文第8版，Zanichelli-Bologna)。有糖錠劑、片劑、糖漿和滴劑，單獨使用或與香脂-祛痰藥合用。
芐達明(The Merck Index，第9版，1976，p 147 No.1136)首次公開于US-3318905中，該專利涉及一組具有止痛、消炎和肌肉松馳作用的物質。芐達明以鹽酸鹽形式已廣泛用于人體治療。對全身性途徑給藥而言它主要用作消炎止痛藥，但對表皮途徑而言主要用于涉及局部炎癥的那些病癥，如肌痛、腱炎、外陰陰道炎、齦炎、胃炎、頰面洞的粘膜炎癥等。
現意外地發(fā)現芐達明和其藥學上可接受的酸加合鹽，與單用鎮(zhèn)咳藥相比，在特別的病理中能夠縮短中樞作用鎮(zhèn)咳藥對咳嗽外周刺激的起始作用時間。
這一意外效果已被人體臨床試驗所證實。
因此，本發(fā)明的第一個目的是提供一種口服鎮(zhèn)咳藥物組合物，其特征在于—它能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸，—含有一種中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學上可接受的鹽和芐達明或者藥學上可接受的酸如合鹽。
例如，右美沙芬單用時在20-30分鐘內起作用(H.Matthys，B.Bleieher et al.，J.Int.Med.Res.，11，92-100，1983)。
但是當右美沙芬在與芐達明或其藥學上可接受的酸加合鹽聯合、并以能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸的藥物劑型給藥時，它在很短的時間內就能減小咳嗽癥狀，即在數分鐘內。
能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸的合適的藥物劑型，其實例有錠劑、甜食、可嚼片劑和橡皮糖。
除芐達明或其酸加合鹽(如鹽酸鹽)和中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學上可接受的鹽以外，本發(fā)明組合物還含有固態(tài)或液態(tài)惰性賦形劑或載體，以及任選的其他適合藥用的添加劑，并按常規(guī)技術制備。
適合的添加劑例如是甜味劑、香料和染料。
本發(fā)明組合物中芐達明和中樞作用鎮(zhèn)咳藥的有效劑量取決于各種因素，這是本領域技術人員熟知的，例如所用鎮(zhèn)咳藥、個體反應、病人的年齡和總體健康狀況。
但一般而言，本發(fā)明組合物含有0.5-2倍于標準劑量的中樞作用鎮(zhèn)咳藥或相當量的其藥學上可接受的鹽。
“標準劑量”在本說明書中指每個個別中樞作用鎮(zhèn)咳藥通?？诜o藥時的有效劑量。
例如，右美沙芬的有效劑量范圍根據治療對象是兒童或成人，為每次給藥5-30mg(每日1-6次)。但有時單劑給予60mg(Goodmen&Gilman，意大利文第7版，p 486)。
對于芐達明，使用已證明能夠縮短中樞作用鎮(zhèn)咳藥對咳嗽外周刺激的起始作用時間的量，這根據具體鎮(zhèn)咳藥和藥物劑型而不同。
對芐達明而言典型情況是，本發(fā)明藥物組合物含有(a)中樞作用鎮(zhèn)咳藥重量1/200到2倍的量，或(b)相當量的其藥學上可接受的酸加合鹽。
本發(fā)明第一種優(yōu)選組合物含有0.15-10mg芐達明和5-30mg右美沙芬或相當量的其藥學上可接受的鹽。
最后，本發(fā)明藥物組合物還可以含有已知與中樞作用鎮(zhèn)咳藥合用的其他活性成分。
所述活性成分的典型實例是抗組胺藥和香脂藥劑。
下列實施例用于說明本發(fā)明但不限制其范圍。實施例1可嚼片劑每個1.37g片劑含鹽酸芐達明3.0mg水合右美沙芬氫溴酸鹽 7.5mg甘露醇1121.5mg麥芽酚200.0mg三硅酸鎂 67.5mg硬脂酸鎂 15.5mg甘草酸銨 15.0mg阿司帕坦 15.0mg香脂香料 15.0mg甘油棕櫚酸硬脂酸酯 10.0mg按直接壓制法制備該片劑；將活性成分預混合以保證在最終產品中含量均一。
將麥芽酚和部分甘露醇置于一ZanchettaTM混合器中。
將吸附在10％三硅酸鎂上的鹽酸芐達明和單水右美沙芬氫溴酸鹽置于一較小的混合器中，然后加入香脂香料、阿司帕坦、甘草酸銨和其余的甘露醇。
將此混合物混合約15分鐘，然后轉移到含甘露醇和麥芽酚的混合器中。
然后加入硬脂酸鎂和甘油棕櫚酸硬脂酸酯，混合約30分鐘至均勻。
用裝有沖頭(20.5×11.5mm)的旋轉機壓制此混合物。實施例2甜食每5g甜食含有鹽酸芐達明3.0mg右美沙芬氫溴酸鹽 7.5mgLycasin 80/554165.0mg阿拉伯膠 79.0mg甘露醇725.0mg天然香料 20.3mg天然染料 0.2mg實施例3甜食每5g甜食含有鹽酸芐達明3.0mg右美沙芬氫溴酸鹽 7.5mg蔗糖 3052.5mg葡萄糖1920.0mg薄荷 12.0mg薄荷醇4.8mg天然染料 0.2mg
權利要求
1.一種口服鎮(zhèn)咳藥物組合物，其特征在于它—使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸，—含有一種中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學上可接受的鹽和芐達明或其藥學上可接受的酸加合鹽。
2.權利要求1的組合物，其特征在于它呈錠劑、甜食、可嚼片劑或橡皮糖形式。
3.權利要求1或2的組合物，其特征在于其含有0.5-2倍于標準劑量的、選自下組的中樞作用鎮(zhèn)咳藥可待因、右美沙芬、二氫可待因、二甲啡烷、諾司咳平、萘磺酸左旋丙氧吩、咳必清、卡拉美吩、氯苯達諾、苯海拉明、海罌粟堿、苯佐那酯、氫可酮和二氫嗎啡酮及其藥學上可接受的鹽。
4.權利要求1-3中任一項的組合物，其特征在于它含有1/200到2倍于中樞作用鎮(zhèn)咳藥重量的芐達明或相當量的其藥學上可接受的加合鹽。
5.權利要求1的組合物，其特征在于它含有0.15-10mg芐達明和5-30mg右美沙芬或相當量的其藥學上可接受的鹽。
6.權利要求5的組合物，其特征在于芐達明的藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
7.權利要求5或6的組合物，其特征在于右美沙芬的藥學上可接受的鹽是氫溴酸鹽。
8.權利要求5或6的組合物，其特征在于右美沙芬的藥學上可接受的鹽是水合氫溴酸鹽。
全文摘要
一種鎮(zhèn)咳藥物組合物，它能使其成分與頰面洞的粘膜有效接觸，并含有中樞作用鎮(zhèn)咳藥或其藥學上可接受的鹽和芐達明或其藥學上可接受的酸加合鹽。
文檔編號A61K31/245GK1143909SQ95191917
公開日1997年2月26日 申請日期1995年2月22日 優(yōu)先權日1994年3月1日
發(fā)明者D·加里·安杰利 申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司