專利名稱：鎮(zhèn)咳組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有式(III)的可可堿[3，7-二氫-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮]或其鹽或其復(fù)合物(complex)作為鎮(zhèn)咳劑的鎮(zhèn)咳制劑。
已知在茶葉(Thea sinensis)、可可豆(Theobroma cacao)和咖啡豆(Coffea arabica)中存在著三種天然的甲基黃嘌呤生物堿，即式(I)的茶堿、式(II)的咖啡因和式(III)的可可堿。這些植物與人類的飲食密切相關(guān)，因?yàn)樗鼈兪嵌喾N被廣泛消費(fèi)的商品和飲料的原料。
在茶葉中，除茶堿和可可堿外，咖啡因是主要的生物堿。在咖啡中，咖啡因是最主要的生物堿，而在可可粉和生產(chǎn)巧克力的基本原料巧克力液體中，可可堿是主要的生物堿，但同時(shí)也含有一些咖啡因。
這三種天然的甲基黃嘌呤(I、II、III)具有復(fù)雜的生物學(xué)作用，但盡管在化學(xué)結(jié)構(gòu)上非常相似，它們在效力的強(qiáng)度以及作用譜上均有明顯差異。
在文獻(xiàn)中普遍接受的觀點(diǎn)是，甲基黃嘌呤化合物的廣譜藥理學(xué)作用可以從兩種主要的分子機(jī)理推導(dǎo)出。一種是環(huán)狀核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的非特異性抑制作用，第二種是腺苷受體的拮抗作用。已對多種烷基黃嘌呤化合物進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)并且證實(shí)，作為一般的原則，如果在黃嘌呤部分的N1原子上沒有取代基或者如果N7原子含有取代基，則上述兩種作用均比相應(yīng)的1，3-二烷基黃嘌呤要弱。
可可堿的N1原子沒有被取代而N7原子被取代，因此，按照一般原則，可可堿的活性應(yīng)當(dāng)比咖啡因或茶堿都弱。的確，就PDE抑制作用和腺苷拮抗作用而言，三種天然甲基黃嘌呤化合物的活性順序?yàn)椴鑹A＞咖啡因＞可可堿。
甲基黃嘌呤化合物、特別是茶堿的一個(gè)非常重要并且與臨床密切相關(guān)的特點(diǎn)是，它們在體內(nèi)和體外均可以松弛不同種類的平滑肌。茶堿的支氣管平滑肌松弛作用以及其它優(yōu)良的治療特性被廣泛用于治療哮喘?？煽蓧A和咖啡因的類似作用要比茶堿弱得多。
已知并且受到廣大消費(fèi)茶和含咖啡因飲料的人群支持的是，咖啡因和茶堿均有很強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)刺激作用?？煽蓧A對CNS的作用比咖啡因或茶堿都弱(Mumford，G.K.等，精神藥理學(xué)(Psychopharmacology)，1994，1151)。
咖啡因和茶堿對心肌和心血管系統(tǒng)都有很強(qiáng)并且復(fù)雜的作用。已知這些化合物具有顯著的外周血管擴(kuò)張作用，但在較高劑量下，它們會(huì)造成心動(dòng)過速?？煽蓧A的心血管作用要弱得多。
利尿作用是這些甲基黃嘌呤化合物(I、II、III)、特別是茶堿的非常典型的特征。與茶堿或咖啡因相比，可可堿僅有很弱的利尿作用。
這些天然甲基黃嘌呤化合物除了在治療作用上存在差別外，在其毒副作用上也有不同。由于茶堿的治療劑量范圍窄，因此給藥過量的危險(xiǎn)性較高，而咖啡因則相對較弱。與茶堿或咖啡因相比，由可可堿引起的危險(xiǎn)副作用的可能性可以忽略不計(jì)(Stavric，B.，F(xiàn)d.Chem.Toxic.1988，26725)。
涉及天然甲基黃嘌呤化合物、特別是茶堿和咖啡因的科學(xué)文獻(xiàn)的范圍非常廣泛。可以在涉及該論題的成千上萬篇科技文章、專利說明書、綜述和書籍中尋找到資料。這些研究認(rèn)為，由于可可堿生理學(xué)活性很弱，該化合物沒有治療意義。上述觀點(diǎn)受到了最為著名的藥理學(xué)書籍之一的支持“茶堿、咖啡因和可可堿具有一些共同的有治療意義的藥理學(xué)作用。它們可以松弛平滑肌、特別是支氣管肌肉，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、刺激心肌、作用于腎產(chǎn)生利尿作用。由于可可堿在這些藥理學(xué)作用中顯示出的強(qiáng)度很低，在治療中幾乎不使用該化合物。”(Rall，T.V.，Goodman and Gliman’s，治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，620頁，PergamonPress，New York，1990)。沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于可可堿鎮(zhèn)咳作用的文獻(xiàn)。
在以上事實(shí)的基礎(chǔ)上，我們非常出人意料地發(fā)現(xiàn)了可可堿(III)具有很強(qiáng)并且長效的鎮(zhèn)咳作用?？煽蓧A的鎮(zhèn)咳作用與最常用作鎮(zhèn)咳劑的嗎啡衍生物之一可待因相當(dāng)。
可可堿的這種出人意料并且優(yōu)良的鎮(zhèn)咳作用可以在治療中得到很好的應(yīng)用，因?yàn)榭煽蓧A的毒性低并且沒有危險(xiǎn)的副作用。需要強(qiáng)調(diào)的是，與嗎啡結(jié)構(gòu)的鎮(zhèn)咳化合物相反，可可堿沒有任何呼吸抑制作用，此外，除了其鎮(zhèn)咳作用外，可可堿還有某些有利的對支氣管肺的作用根據(jù)我們現(xiàn)有的資料，可可堿可以明顯地刺激粘液纖毛清除功能，該功能與溴己新(一種已知的祛痰藥)相似。
據(jù)文獻(xiàn)記載，茶堿對于檸檬酸噴霧引起的豚鼠咳嗽具有弱的鎮(zhèn)咳活性。這種弱的鎮(zhèn)咳活性不能通過增加茶堿的劑量得到改善，因?yàn)闀?huì)出現(xiàn)有害的副作用(Forsberg，K等，呼吸(Respiration)，1992，5972)。在同樣的試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，氨茶堿(茶堿乙二胺)在所有的試驗(yàn)劑量下均無效(Franzone，J.S.等，II Farmaco，Ed.Sc.1981，36201)。
未通過咖啡因或可可堿證實(shí)同樣的鎮(zhèn)咳作用。我們用鹽酸可待因作為參照化合物，在檸檬酸噴霧引起的咳嗽模型中對其鎮(zhèn)咳活性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。
急性鎮(zhèn)咳活性實(shí)驗(yàn)在雌雄均有、體重250-300g的Hartley白化豚鼠(Charles River)中進(jìn)行。對Tardos的方法進(jìn)行微小改變(Tardos，L.，Erdély，I.，藥物研究(Arzneim.Forsch.)(Drug Res.)1966，16617)。通過與透明的室(體積為6.7升)連接的噴霧器產(chǎn)生噴霧。用流量為0.16升/秒、壓力為0.5巴的壓縮空氣產(chǎn)生噴霧。通過恒定的氣流驅(qū)動(dòng)的短管將蒸氣通入室中。將動(dòng)物單獨(dú)放在透明室中并接觸檸檬酸(溶于蒸餾水的15w/v％檸檬酸溶液)氣溶膠3分鐘。由經(jīng)過訓(xùn)練的觀察者計(jì)數(shù)從接觸噴霧開始直至結(jié)束時(shí)的咳嗽次數(shù)。動(dòng)物的咳嗽被定義為腹部的強(qiáng)烈收縮，隨后通過動(dòng)物張開的嘴強(qiáng)迫呼氣。為了對物質(zhì)進(jìn)行測試，僅使用在第一次試驗(yàn)的3分鐘時(shí)間內(nèi)咳嗽的次數(shù)等于或大于6次的動(dòng)物。將所選動(dòng)物用所研究的黃嘌呤化合物或參照物可待因以在0.1％甲基纖維素中的混懸液的形式(處理組)或用0.1％甲基纖維素本身(對照組)口服給藥一次。載體的體積為0.1ml/100g體重。用試驗(yàn)物質(zhì)處理1小時(shí)后，進(jìn)行第二次檸檬酸刺激。鎮(zhèn)咳活性用第二次和第一次刺激之間咳嗽次數(shù)減少的百分比表示。將藥物處理組與載體處理的對照組進(jìn)行比較。
如

圖1所示，在單次口服給藥后，可可堿和參照物可待因劑量依賴性地減少咳嗽的次數(shù)。
圖1可可堿、咖啡因和參照物鹽酸可待因?qū)?5％檸檬酸噴霧引起的豚鼠咳嗽模型的鎮(zhèn)咳作用(結(jié)果調(diào)整至對照值)
為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用Mann-Whithney U試驗(yàn)；將處理組與對照組進(jìn)行比較。n.s.＝無顯著性；**p＜0.01；***p＜0.001在第二次咳嗽刺激前1小時(shí)對動(dòng)物口服給藥。
載體為0.1％甲基纖維素。
可可堿的鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)度與可待因相當(dāng)?？煽蓧A和可待因的鎮(zhèn)咳作用分別在4和8mg/kg的劑量下就已經(jīng)很明顯。當(dāng)可可堿的劑量為64mg/kg時(shí)，咳嗽次數(shù)大大減少(69.0±1.9％)。同樣劑量的可待因減少咳嗽次數(shù)的程度略低(54.2±5.7％)。計(jì)算出的可可堿和可待因的ED50分別為37mg/kg和49mg/kg。
相反，咖啡因在2-16mg/kg的劑量下沒有鎮(zhèn)咳作用。在更高的劑量(32和64mg/kg)下，咖啡因明顯減少咳嗽的次數(shù)(分別為17.5±3.7％和48.4±3.1％)，但這些劑量接近該化合物的毒性劑量，因此咖啡因的鎮(zhèn)咳作用不適用于治療。
這三種化合物在大鼠中的急性口服毒性為(LD50mg/kg)咖啡因192；可可堿1265；可待因427(Sigma-Aldrich化學(xué)安全數(shù)據(jù)庫(TheSigma-Aldrich Library of Chemical Safety Data)，ed.Lenga R.E.，第II版，Sigma-Aldrich Corporation，USA，1988)。
從給出的ED50和LD50值計(jì)算出可可堿的鎮(zhèn)咳治療指數(shù)(LD50/ED50)為34，可待因的為8.7?？煽蓧A的鎮(zhèn)咳治療指數(shù)比可待因高約4倍。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，可可堿的鎮(zhèn)咳作用可以持續(xù)數(shù)小時(shí)。按照1小時(shí)急性實(shí)驗(yàn)中的描述，測定對Hartley豚鼠口服給藥32mg/kg可可堿的鎮(zhèn)咳作用的時(shí)間依賴性。
圖2對豚鼠口服給藥32mg/kg可可堿后鎮(zhèn)咳作用和血漿濃度的時(shí)間依賴性
鎮(zhèn)咳實(shí)驗(yàn)n＝6-8；平均值±SEM血漿濃度n＝3；平均值載體0.1％甲基纖維素鎮(zhèn)咳結(jié)果調(diào)整至對照值。
如圖2所示，可可堿具有長效鎮(zhèn)咳活性。
口服給藥32mg/kg可可堿引起的鎮(zhèn)咳作用的時(shí)間過程大體與在口服給藥32mg/kg的豚鼠中測得的可可堿血漿濃度的時(shí)間過程相對應(yīng)(參見圖2)。證實(shí)這兩種時(shí)間過程之間的密切對應(yīng)關(guān)系是非常重要的，并且對于本發(fā)明的主題是非常有利的。口服給藥后能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到預(yù)期的治療效果是一個(gè)非常重要的特點(diǎn)。最近進(jìn)行的人類實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，與含純的可可堿的膠囊相比，基于巧克力的可可堿制劑可以明顯改善可可堿的小腸吸收速率和血漿濃度(在兩種制劑中使用相同劑量的可可堿)。膠囊給藥后3小時(shí)達(dá)到可可堿的最大血漿濃度，而當(dāng)使用基于巧克力的制劑時(shí)，吸收要快得多，在給藥后2小時(shí)達(dá)到最大血漿濃度(Mumford，G.K.等，歐洲臨床藥理學(xué)雜志(Eur.J.Clin.Pharmacol.)1996，51319)。必需強(qiáng)調(diào)的是，在豚鼠中，處理4小時(shí)后可可堿血漿濃度的降低相對較陡，而在人中，可可堿的血漿半衰期延長(t1/2＝6.1-10小時(shí)，Shively，C.A.等，臨床藥理學(xué)治療(Clin.Pharmacol.Ther.)1985，37415)。可待因在人血漿中的半衰期更短2-4小時(shí)(Raisine T.，Pasternak G.，Goodman and Gliman’s，治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)，第9版，Mc Graw-Hill，New York，1996，534頁)。
同樣值得一提的是，可可堿在人血漿中濃度的降低比茶堿或咖啡因慢(Birkett，D.J.，甲基黃嘌呤在人體內(nèi)的代謝?？瓜S嘌呤化合物和腺苷，235頁，Andersson K.E.and Persson C.G.A.編，ExcerptaMedica，Amsterdam，1985)。
在豚鼠中可可堿的血漿濃度和其鎮(zhèn)咳作用之間的密切聯(lián)系清楚地表明了在人類中的長效鎮(zhèn)咳作用。
考慮到可可堿在豚鼠中的劑量-效應(yīng)曲線、其優(yōu)良的毒理學(xué)特性和極小的副作用，可可堿的推薦成人鎮(zhèn)咳劑量在200-500mg之間，每天2或3次。
如前所述，與膠囊制劑相比，基于巧克力的可可堿制劑有助于在人體內(nèi)達(dá)到更高的血漿濃度(Mumford，G.K.等，歐洲臨床藥理學(xué)雜志1996，51319)，于是我們實(shí)驗(yàn)了是否可以通過食用普通的巧克力來達(dá)到所需的鎮(zhèn)咳效果。
已知不同類型的普通巧克力，從牛奶巧克力到黑巧克力，含有不同含量的可可堿。黑巧克力的可可堿含量約為牛奶巧克力的3倍以上。一種特制的黑巧克力條(41g)(Hershey’s Special Dark，New andImproved)含有185mg可可堿和36mg咖啡因(Mumford，G.K.等，歐洲臨床藥理學(xué)雜志1996，51319)。這意味著為了達(dá)到所需的鎮(zhèn)咳作用，必需食用至少1-3條這種特制的黑巧克力(41-123g)，每天2-3次。當(dāng)然，對于可可堿含量較少的巧克力，則需要食用更多條。由于健康的原因，長時(shí)間(慢性給藥)食用如此多的巧克力顯然是不允許的。巧克力中的咖啡因成分由于能引起特征性的CNS刺激和其它藥理學(xué)作用，會(huì)產(chǎn)生更重要的問題(Mumford，G.K.等，精神藥理學(xué)，1994，1151)。
基于可可堿和咖啡因在不同可可制品中的含量，如果想要通過普通的可可制品(可可飲料和含可可的食品)來施用鎮(zhèn)咳劑量的可可堿，其情況與巧克力類似(Zoumas，B.L.，甲基黃嘌呤組合物和可可及巧克力制品的消費(fèi)模式，咖啡因(CAFFEINE)，Spiller，G.編，CRCPress，USA，1997)。
可可堿的強(qiáng)鎮(zhèn)咳作用(比咖啡因和茶堿的鎮(zhèn)咳作用都強(qiáng))的分子機(jī)理尚不清楚。如前所述，該作用確實(shí)是令人驚奇的，因?yàn)榭煽蓧A的所有其它作用均比另外兩種天然的黃嘌呤衍生物弱。
我們認(rèn)為，甲基黃嘌呤化合物的多種復(fù)雜的作用在鎮(zhèn)咳作用中起作用?？煽蓧A極佳的鎮(zhèn)咳活性可能是由于在復(fù)雜和多級(jí)的作用中，腺苷受體(主要是A1)的拮抗作用明顯弱于茶堿或咖啡因。
已進(jìn)行了一些實(shí)驗(yàn)了來研究成癮性。
這些實(shí)驗(yàn)的目的是檢查在重復(fù)(慢性)給藥后，可可堿的鎮(zhèn)咳活性是否能保持恒定。按照以上的描述對同樣的方法進(jìn)行修改。將選定的Hartley白化豚鼠用32mg/kg可可堿以在0.1％甲基纖維素中的混懸液形式(處理組)或用0.1％甲基纖維素本身(對照組)每日給藥一次，共進(jìn)行14天。在第1天-第7天-第14天測試鎮(zhèn)咳作用。在指定的天數(shù)，在臨給藥前和給藥1小時(shí)后計(jì)數(shù)咳嗽的次數(shù)。對照組(n＝12)進(jìn)行與可可堿處理組(n＝13)相同的實(shí)驗(yàn)方案。
將鎮(zhèn)咳作用調(diào)整至對照值，在第1天、第7天和第14天，分別為46.1±2.3％、54.1±3.4％和49.0±4.9％。在用高(32mg/kg)口服劑量連續(xù)處理14天后，可可堿的鎮(zhèn)咳活性沒有因成癮性的形成而降低。
注意，在人中，以黑巧克力的形式施用相對高的每日劑量(6mg/kg/天)一周，既不會(huì)改變可可堿的代謝，也不會(huì)改變其清除率(Shively，C.A.等，臨床藥理學(xué)治療，1985，37415)。
關(guān)于可可堿的代謝還應(yīng)當(dāng)注意的是，根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)，可可堿的主要代謝物3-甲基黃嘌呤在窄的劑量范圍內(nèi)具有一定的鎮(zhèn)咳作用。但是，在更高的劑量下，劑量-活性曲線變形。
粘液纖毛清除，呼吸氣管的主要防御機(jī)制，會(huì)被慢性支氣管炎明顯損傷(Dirksen，H.等，歐洲呼吸疾病雜志(Eur.J.Respir.Dis.)1987，71(153補(bǔ)編(Suppl.153))145)?；加兄夤苎椎幕颊呤亲罱?jīng)常使用鎮(zhèn)咳藥物的人群。傳統(tǒng)的類阿片鎮(zhèn)咳劑如可待因，不僅破壞呼吸參數(shù)，而且還對粘液纖毛清除有抑制作用(Melville，G.N.，Iravani，J.，加拿大生理藥理學(xué)雜志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)1975，531122)。注意，在人和體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，茶堿具有明顯的粘液纖毛清除改善活性(Wanner，A.，美國藥物雜志(Am.J.Med.)1985，79(6A補(bǔ)編)16；Wagner，U.等，歐洲藥理學(xué)雜志，1996，298265)。我們研究的目的是研究可可堿(其與茶堿的不同之處是具有強(qiáng)的鎮(zhèn)咳活性，其強(qiáng)度與可待因相當(dāng))是否會(huì)影響兔子呼吸氣道的粘液纖毛清除。為了研究可可堿對粘液纖毛清除活性的影響，采用Achterrath-Tuckerman的方法(Achterrath-Tuckerman，U.等，肺(Lung)，1992，170201)。使用鹽酸溴己新(一種已知的祛痰劑)作為參照物。
該模型涉及通過吸入給藥99m锝標(biāo)記的同源紅細(xì)胞懸浮液。在吸入標(biāo)記的紅細(xì)胞前30分鐘靜脈內(nèi)給藥可可堿和參照物溴己新。在最后吸入霧化的細(xì)胞懸浮液后，用γ-照相機(jī)在封閉的胸腔上方測定放射性60分鐘。繪制時(shí)間-活性曲線并與測定的點(diǎn)擬合。粘液纖毛清除的數(shù)值表示為單位時(shí)間(小時(shí))內(nèi)放射性標(biāo)記物的量消除的百分?jǐn)?shù)。粘液纖毛清除數(shù)值的增加定量地表明了以前的藥物處理增強(qiáng)了粘液纖毛活性。為了進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評估，將藥物處理組與載體處理組用Student’s t試驗(yàn)進(jìn)行比較。以2、4和8mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥可可堿劑量依賴性地增加粘液纖毛清除。最高的可可堿注射劑量(8mg/kg)使清除增加60％(p＜0.05)。20mg/kg的溴己新可以產(chǎn)生相同的清除率。
在上述研究中所確定的鎮(zhèn)咳劑量范圍內(nèi)，可可堿可明顯增強(qiáng)兔子的粘液纖毛清除功能。
鎮(zhèn)咳劑通常用來阻斷有害的刺激性咳嗽，這種咳嗽可導(dǎo)致咳嗽-刺激-咳嗽的惡性循環(huán)。
必需強(qiáng)調(diào)的是，完全或者太強(qiáng)地抑制咳嗽是不利的，因?yàn)檫@會(huì)抑制排痰性咳嗽。
理想的鎮(zhèn)咳藥應(yīng)能減少咳嗽的頻率并減少痛苦，但不會(huì)使咳嗽反射受到損害，也就是說，理想的鎮(zhèn)咳藥能夠抑制有害的咳嗽但不會(huì)損害有益的咳嗽。此外，理想的鎮(zhèn)咳劑還具有支氣管擴(kuò)張活性，刺激粘液纖毛清除功能，并且沒有毒副作用。
可可堿似乎能夠滿足以上的所有要求。
根據(jù)本發(fā)明，可可堿可作為鎮(zhèn)咳藥用于治療各種疾病?？紤]到其祛痰的作用，可可堿特別適于單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)用來治療導(dǎo)氣管疾病(支氣管炎、流感等)。
因此，本發(fā)明涉及適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的式(III)的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物，其任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合。
另一方面，本發(fā)明涉及任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物在生產(chǎn)用于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的另一目的是對需要緩解咳嗽的人或動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，該方法包括，施用有效量的任選地與其它已知活性成分和適宜的惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物的步驟。
為了生產(chǎn)含有可可堿的藥物或輔助藥物(paramedicine)，可以采用各種制劑，例如，注射液、糖漿、糖衣丸、片劑、錠劑、栓劑、膠囊和其各種緩釋形式如脂質(zhì)體?；谌梭w的吸收資料，巧克力形式的錠劑和糖衣丸制劑、特別是富含可可堿的巧克力制品和脂質(zhì)體也可以使用。優(yōu)選將可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物部分或完全作為可可粉、速溶可可粉或巧克力的成分來生產(chǎn)適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物。下列本發(fā)明的制劑是采用常規(guī)的制藥和食品技術(shù)制備的。本發(fā)明藥物制劑中的可可堿含量為0.1-99.9w/w％，優(yōu)選1-30w/w％。根據(jù)患者的年齡和給藥途徑，每日劑量為10-3000mg。
本發(fā)明由如下制劑實(shí)施例支持，但可可堿作為鎮(zhèn)咳劑的用途并不僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1片劑可可堿 500g玉米淀粉 130g磷酸鈣 209g硬脂酸鎂 1.0g840g將混合的化合物通過已知方法造粒，壓制成1000片840mg的片劑，每片含有500mg活性成分。
實(shí)施例2長效糖衣丸可可堿 450g羧甲基纖維素 300g
硬脂酸 20g乙酸鄰苯二甲酸纖維素 30g800g將活性成分、羧甲基纖維素和硬脂酸混合并用乙酸鄰苯二甲酸纖維素的200cm3乙酸乙酯-乙醇溶液造粒，壓制成800mg的片劑并用含糖的5％聚乙烯吡咯烷酮的水溶液通過已知方法包衣。所有的糖衣丸均含有450mg活性成分。
實(shí)施例3膠囊可可堿350g聚乙烯吡咯烷酮200g滑 60g硬脂酸鎂 60g淀粉乙醇酸鈉 100g770g將所有成分混合并通過已知方法造粒。用該顆粒填充1000粒膠囊得到含有350mg活性成分的膠囊。
實(shí)施例4栓劑可可堿 50g固體豚脂(Adeps solidus) 150g200g將固體豚脂熔化并攪拌加入活性成分。將該混懸液倒入100粒冷的栓劑模具中得到含有500mg活性成分的栓劑。
實(shí)施例5糖漿可可堿 25g羧甲基纖維素1g蔗糖 30g
香料 0.1g著色劑0.01g防腐劑0.01g蒸餾水 加至100g將40g蒸餾水和蔗糖煮沸。冷卻，混入香料、著色劑和懸浮在溶脹的羧甲基纖維素(10cm3蒸餾水+1g羧甲基纖維素)中的可可堿并用蒸餾水將糖漿調(diào)至100g。1g該糖漿含有250mg活性成分。
實(shí)施例6巧克力錠劑可可堿約50g可可粉 20g蔗糖20g奶粉 5g乙基香草醛0.01g可可脂 加至250g稱取活性成分，考慮可可粉中的可可堿含量，使每250g巧克力組合物含有50g可可堿。將150g可可脂熔融至剛好在熔點(diǎn)以上并混入可可粉、蔗糖、奶粉、乙基香草醛和活性成分。將該懸浮液用熔融的可可脂加至250g。將該混合物倒入冷的模具中。得到100粒巧克力錠劑，每粒含500mg可可堿。
實(shí)施例7脂質(zhì)體可可堿水楊酸鹽 15g磷脂(Phospholipon)90H 30g乙醇 22.5g純凈水，USP 82.5g將成分按照配方的順序混合。將液相的溫度升至磷脂的轉(zhuǎn)變溫度并加入相同溫度的水。將該混合物以約50RPM在45℃攪拌20分鐘，停止加熱并繼續(xù)攪拌至制劑達(dá)到25℃。
權(quán)利要求
1.適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物，該組合物含有治療有效量的任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的式(III)的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，含有可可堿作為活性成分。
3.權(quán)利要求1的組合物，含有可可堿的鹽或復(fù)合物作為活性成分。
4.權(quán)利要求1的組合物，含有部分或完全作為可可粉、速溶可可粉和/或巧克力的成分的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的組合物，為注射液、糖漿、糖衣丸、片劑、錠劑、栓劑、膠囊和它們的緩釋形式，優(yōu)選脂質(zhì)體的形式。
6.任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物在生產(chǎn)用于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物中的用途。
7.權(quán)利要求6所述的可可堿的用途，用于生產(chǎn)適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物。
8.權(quán)利要求6所述的可可堿的鹽和/或復(fù)合物的用途，用于生產(chǎn)適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物。
9.權(quán)利要求6所述的、任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物的用途，部分或完全作為可可粉、速溶可可粉和/或巧克力的成分用于生產(chǎn)緩解咳嗽癥狀的藥物組合物。
10.權(quán)利要求6-9中任意一項(xiàng)所述的、任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物的用途，用于生產(chǎn)適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物為注射液、糖漿、糖衣丸、片劑、錠劑、栓劑、膠囊和它們的緩釋形式，優(yōu)選脂質(zhì)體的形式。
11.對需要緩解咳嗽的人或動(dòng)物進(jìn)行治療的方法，該方法包括，施用有效量的任選地與其它已知活性成分和適宜的惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物的步驟。
12.權(quán)利要求11所述的方法，使用部分或完全作為可可粉、速溶可可粉或巧克力的成分的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物。
13.權(quán)利要求11或12所述的治療方法，以注射液、糖漿、糖衣丸、片劑、錠劑、栓劑、膠囊和它們的緩釋形式、優(yōu)選脂質(zhì)體的形式使用可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物在生產(chǎn)適于緩解咳嗽癥狀的藥物組合物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)目的是對需要緩解咳嗽的人或動(dòng)物進(jìn)行治療的方法,該方法包括施用有效量的任選地與其它已知活性成分和惰性固體或液體載體、添加劑和輔劑混合的可可堿和/或其鹽和/或其復(fù)合物。
文檔編號(hào)A61P11/14GK1251039SQ9880369
公開日2000年4月19日 申請日期1998年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月26日
發(fā)明者代熱·科爾博尼茲, 彼得·奧勞尼, 伊什特萬·耶利內(nèi)克, 安德烈·米庫斯 申請人:代熱·科爾博尼茲, 彼得·奧勞尼, 伊什特萬·耶利內(nèi)克, 安德烈·米庫斯