專利名稱：使難溶藥物活性物增溶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增加難溶藥物活性物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中的溶解度的方法。
背景技術(shù)：
液體、特別是濃縮的液體藥物組合物較之固體組合物有數(shù)項優(yōu)點(diǎn)。液體易于吞服，為藥物活性物的均勻釋放提供了優(yōu)良的載體。此外，液體可迅速產(chǎn)生藥理作用，因?yàn)榻M合物于胃腸道中不必首先崩解和溶解。同樣，濃縮的液體組合物也有某些獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。這些組合物理想地可摻入易于吞服的柔性的軟膠囊。即使僅需釋放較小的數(shù)量的藥物活性物，這種性質(zhì)的膠囊可使藥物活性物的單位劑量準(zhǔn)確并均勻地釋放。另外，軟明膠膠囊外形美觀(特別是在填充透明液體時)，可制成各種大小、形狀和色彩。
盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但常常難以用所需的藥物活性物制得這類組合物。許多藥物活性物溶解度不佳，因此需要較大體積的溶劑來溶解，得到不實(shí)用的大劑量。將這類大體積物質(zhì)封入易于吞服的明膠膠囊顯然也是很困難的，這提出了濃縮液體組合物的重要性。此外，當(dāng)使用多個藥物活性物，特別是難溶的藥物活性物與一種水溶性藥物活性物合用時，情況更為復(fù)雜。
目前解決該溶解度問題是通過包括加熱的多步方法促進(jìn)在小體積溶劑中的溶解。該多步方法包括加熱，使難溶的藥物活性物溶于聚乙二醇，然后加入任何其它的藥物活性物。另外可將聚乙烯吡咯烷酮溶于水和丙二醇得到獨(dú)立的混合物。最后，將吡咯烷酮溶液加入最初得到的溶液中完成該過程。由于所得的濃縮的液體(或填充物)是難溶藥物活性物的過飽和溶液，故要增加所得難溶活性物的組合物的濃度更為困難。
本發(fā)明者業(yè)已發(fā)現(xiàn)使用一種特殊的粘均分子量約為5,000-25,000的聚乙烯吡咯烷酮可使難溶藥物活性物的溶解度明顯提高。
因此，本發(fā)明的一個目的是揭示能增加難溶藥物活性物溶解度的方法。本發(fā)明的另一個目的是通過減少難溶藥物活性物從溶液中析出的傾向來增加所得組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明的這些和其它目的可由下列討論而明了發(fā)明綜述本發(fā)明涉及增加難溶藥物活性物的溶解度的方法，它包括通過合并和混合而使約1％-40％的至少一種難溶藥物活性物溶于包括下列物質(zhì)的溶液i)約20-70％聚乙二醇；ii)約4-20％聚乙烯吡咯烷酮，其粘均分子量約為5,000-25,000；和iii)約1-10％丙二醇。
該方法較好的是進(jìn)一步包括使上述溶液與在約1-50％的水相中的約0.5-20％的至少另外一種藥物活性物的獨(dú)立的混合物合并和混合。
除非另作說明，這里所用的所有的百分?jǐn)?shù)和比率都基于重量，所有的測量在25℃下進(jìn)行。發(fā)明詳述這里所用的術(shù)語“難溶的藥物活性物”是指在25℃的水中，溶解度低于或等于1％(重量)的活性物。該術(shù)語的定義也包括“略微溶解”、“微溶”、“極微溶”、“基本不溶或不溶”等說明性術(shù)語；它們在USP XXII，第8頁(1990)有定義，這里列出供參考全文。濃縮的液體藥物組合物本發(fā)明高濃度的液體藥物組合物包括下列必需組份和供選擇的組份。聚乙二醇本發(fā)明的一個必需組份是聚乙二醇。聚乙二醇一般是澄清的、粘稠的液體或白色固體，它可溶于水和許多有機(jī)溶劑。這些聚合物相應(yīng)于通式H(OCH2CH2)nOH其中n大于或等于4。聚乙二醇在G.M.Powell，III在Handbook of Water-Soluble Gums & Resins，R.L.Davidson Ed.(McGraw-Hill，紐約，1980)18/1-18/31頁中有描述，在此列出供參考全文。聚乙二醇也稱為“PEG”或“聚氧乙烯”，由它們的平均分子量范圍和上式中它們的平均“n”值來命名。例如，聚乙二醇400，也可由CTFA命名稱為PEG-8，它的平均分子量范圍為380-420，n的平均值為8.2-9.1。參見CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary，第3版(1982)，第201-203頁；和The Merck Index，第10版，條目7441，第1092頁(1983)；在此列出這兩篇文獻(xiàn)供參考全文。
這里所用的聚乙二醇是室溫下為液體或熔點(diǎn)稍超過室溫的聚乙二醇的混合物。較好的混合物包括分子量范圍約為300-1000、相應(yīng)的n值約為6-20的聚乙二醇混合物。更好的混合物是分子量范圍約為400-1000、相應(yīng)的n值約為8-20的聚乙二醇混合物。最好的混合物包括分子量范圍約為600-1000、相應(yīng)的n值約為12-20的聚乙二醇混合物。液體和低熔點(diǎn)的聚乙二醇由Union Car-bide(Danbury，CT)出售，商標(biāo)為Carbowax，參見“CarbowaxPolyethyleneGlycols”，Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD 11/86-20M，在此列出供參考全文。
平均分子量低于約300的聚乙二醇不能用于本發(fā)明，因?yàn)檫@樣的聚乙二醇會擴(kuò)散進(jìn)將本發(fā)明組合物封于其中的軟明膠膠囊殼，使其可塑，最終破裂。
本發(fā)明的高濃度液體組合物的制備方法包括加入約20-70％，較好的是約30-60％，更好的是約35-55％的聚乙二醇。聚乙烯吡咯烷酮本組合物的一個必需的組份是聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)，它是下式的N- 聚乙烯吡咯烷酮的L.Blecher等在Handbook of Water-Soluble Gums &Resins，R.L.Davidson Ed.(McGraw-Hill，紐約，1980)第21/1-21/21頁有描述，這里列出供參考全文。聚乙烯吡咯烷酮根據(jù)它的聚合物結(jié)構(gòu)有不同的溶解度特征。長鏈的聚乙烯吡咯烷酮，也稱為povidone，在水和許多有機(jī)溶劑中的溶解度良好。交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮也稱為crospovidone，實(shí)際上在所有常用的溶劑中不溶。聚乙烯吡咯烷酮的溶解和不溶形式都由GAF Chemicals Company(Wayne，NJ)(商標(biāo)各為Plasdone和Polyplasdone)和BASF Aktienge-sellschaft(Ludwigshafen，德國)(商品名為Kollidon)出售。聚乙烯吡咯烷酮的溶解形式包括PlasdoneK-25、PlasdoneK-26/28、PlasdoneK29/32、PlasdoneC-15、PlasdoneC-30、PlasdoneC-90、Kollidon12PF、Kolli-don17PF、Kollidon25、Kollidon30和Kollidon90。聚乙烯吡咯烷酮的不溶形式包括Polyplasdone XL、Polyplasdone XL10、KollidonCL和Kolli-donCL-M。參見“Tableting With Plasdone”，GAF Technical Bulletin 2302-110R1(1986)；“Polyplasdone XL、Polyplasdone XL10”，GAF TechnicalBulletin 2302-099R2(1984)；和“Kollidon級，醫(yī)藥工業(yè)用的聚乙烯吡咯烷酮”，BASF Technical Bulletin MEF 129e，Register 2，May 1986(Bn)；這里列出供參考全文。
聚乙烯吡咯烷酮的溶解形式可較好地用于本發(fā)明。較好的是使用粘均分子量范圍約為5000-25,000，更好的是約5000-15,000，最好的是約5,000-10,000的可溶解的聚乙烯吡咯烷酮。此外，可用平均分子量不同的兩種或多種可溶的聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
本發(fā)明的高濃度的液體組合物的制備方法包括加入約1-28％可溶的聚乙烯吡咯烷酮，更好的是約1-15％，最好的是約2-10％。
較好的是，聚乙二醇總量與聚乙烯吡咯烷酮的比率應(yīng)至少約為2.5∶1。丙二醇由式CH3CHOHCH2OH代表的丙二醇是該技術(shù)領(lǐng)域中公知的溶劑和/或濕潤劑。系無色和粘稠液體，丙二醇與水、醇類和許多有機(jī)溶劑相混溶。丙二醇在Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，PP.970-971(Richard J.Lewis，Sr.修訂)(第12版，1993)有描述，這里列出供參考。適用于本發(fā)明的丙二醇可從許多供應(yīng)商得到，Dow Chemical是其中之一。難溶的藥物活性物本發(fā)明的組合物含有至少一種難溶的藥物活性物作為必需的組份。一般來說，在25℃下，這些活性物的溶解度少于或等于約1％(重量)?？蓳饺氡窘M合物的有用的藥物活性化合物的類別包括止痛劑、抗炎劑、解熱藥、鈣通道阻滯劑、β—阻滯劑、抗菌藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止摧吐藥、抗組胺藥、大腦刺激藥、鎮(zhèn)靜劑、抗寄生蟲藥、祛痰藥、利尿劑、減充血劑、止咳藥、肌肉松弛劑、抗帕金森氏病藥、支氣管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、抗生素、抗病毒劑、營養(yǎng)補(bǔ)充劑(如維生素、礦物質(zhì)、脂肪酸、氨基酸等)和它們的混合物。選自非麻醉性止痛藥、非甾體抗炎藥的難溶的藥物活性物特別用于本發(fā)明。這些藥物的例子如美國專利4,522,828(Sun-shine等，1985，6，11頒布)所揭示，這里列出供參考全文。
用于本發(fā)明的較好的難溶藥物活性物的例子包括，但不限于，撲熱息痛、乙酰水楊酸、布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比諾芬、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生，它們藥物學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。撲熱息痛尤其適用于本發(fā)明。
本發(fā)明的高濃度液體組合物的制備方法包括加入約1-40％，更好的是約15-35％，最好的是約25-35％的難溶藥物活性物。附加的藥物活性物本發(fā)明的組合物可任意地含一種或多種附加的、溶解度大于上述難溶藥物活性物的藥物活性物。一般來說，這些活性物在25℃水中的溶解度大于約1％(重量)。這類附加的藥物活性物也可選自前述的藥物類別。
用于本發(fā)明的附加的藥物活性物的特定例子包括，但不限于，偽麻黃堿和它的鹽，如鹽酸偽麻黃堿；右美沙芬和它的鹽，如氫溴酸右美沙芬；多西拉敏和它的鹽，如琥珀酸多西拉敏；苯茚胺和它的鹽，如酒石酸氫苯茚胺；非尼拉敏和它的鹽，如馬來酸非尼拉敏；氯苯那敏和它的鹽，如馬來酸氯苯那敏(撲爾敏)；麻黃堿和它的鹽，如硫酸麻黃堿；曲普利啶和它的鹽，如鹽酸曲普利啶；苯海拉敏和它的鹽，如鹽酸苯海拉敏、檸檬酸苯海拉敏和8-氯茶堿苯海拉敏；苯托沙敏和它的鹽；愈創(chuàng)甘油醚；鹽酸苯丙醇胺；和它們的混合物。較好的附加的藥物活性物是氫溴酸右美沙芬、琥珀酸多西拉敏、鹽酸偽麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、愈創(chuàng)甘油醚、鹽酸曲普利啶、鹽酸苯海拉敏和它們的混合物。
另一類任選的活性物包括促進(jìn)或保持皮膚健康的活性物。這類活性物的例子在美國專利5,073,371(Turner等1991年12月17日公布)中進(jìn)行揭示，這里列出該專利供參考全文。
本發(fā)明的高濃度液體組合物的制備方法包括加入一種或多種濃度約為0.5-20％的這類任選的附加的藥物活性物。清涼劑另外，本發(fā)明可任意地?fù)饺肭鍥鰟┗蚯鍥鰟┑幕旌衔?。合適的清涼劑在美國專利4,136,163(Watson等，1979，1，23)、美國專利4,230,668(Rowsell等，1980，10，28)和美國專利4,032,661(Rowsell等)有敘述，這里列出供參考。特別好的清涼劑是N-乙基對烷-3-羧酰胺(Sterling Organics供應(yīng)的WS-3)，由上述的美國專利4,136,163揭示。另一個特別好的清涼劑是3-1-氧基丙烷1，2-二醇(由日本東京Takasago Perfumery Co.，Ltd.供應(yīng)的TK-10)。該材料的細(xì)節(jié)如美國專利4,459,425(Amano等，1984，7，10)所述，這里列出供參考。其它任選的組份可摻入本發(fā)明組合物的其它組份包括清涼劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、潤滑劑、流動促進(jìn)劑、填充助劑、抗氧劑、香料和其它美化外觀的組份。使難溶藥物活性物增溶的方法用現(xiàn)有技術(shù)公認(rèn)的原理和方法混合各組份并選擇所用的混合設(shè)備來制備高濃度的液體藥物組合物。在較好的方法中，經(jīng)加熱使難溶的藥物活性物、聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮混合直到溶解形成均勻的溶液。在難溶藥物活性物溶解時，然后可向該溶液中加入附加的藥物活性物，或?qū)⒏郊拥乃幬锘钚晕飭为?dú)溶于水相。不論直接加至最初的溶液和/或間接地將獨(dú)立形成的混合物轉(zhuǎn)移到原來的溶液內(nèi)，一旦所有附加的藥物活性物加入之后該方法即告完成。軟明膠囊預(yù)定量的本發(fā)明的高濃度液體藥物組合物也可充填于軟明膠膠囊殼中?？蛇x擇軟明膠膠囊殼基本透明以增加膠囊的美觀。軟明膠膠囊殼包括下列必需組份以及任選的組份。明膠明膠是本發(fā)明軟膠囊殼必不可少的組份。用來制備軟膠囊的明膠起始材料系通過使膠原材料，如動物的皮膚、白色結(jié)締組織或骨部分水解而得。明膠材料可分為A型明膠(它由豬皮經(jīng)酸加工而得，等電點(diǎn)在pH7和9之間)和B型明膠(它從骨和動物(牛)皮膚經(jīng)堿加工而得，其等電點(diǎn)在pH4.7和5.2之間)。A型和B型明膠的混合物可用來制得具有制備膠囊所需的粘度和起霜強(qiáng)度特點(diǎn)的明膠。適于制造膠囊的明膠由Sigma Chemical Company出售。明膠和基于明膠的膠囊的一般說明可參見Remingtons’Pharmaceutical Sciences，第16版，Mack Publishing Company，Easton，Pa(1980)，1245頁和1576-1582頁；和美國專利4,935,243(Borkan等，1990，6，19授權(quán))；這里列出供參考全文。
本發(fā)明如前制備的軟明膠膠囊殼包括約20-60％明膠，更好地包括約25-50％明膠，最好包括約40-50％明膠。明膠可為A型、B型或它們的混合物，其起霜值的范圍約為60-300。增塑劑增塑劑是本發(fā)明軟明膠膠囊殼的另一個必不可少的組份。可混入一種或多種增塑劑生產(chǎn)軟明膠膠囊殼。這樣所得的軟明膠具有適于用作膠囊的材料所需的撓性特征。本發(fā)明有用的增塑劑包括甘油、脫水山梨糖醇、山梨糖醇或相似的低分子量的多元醇，和它們的混合物。
如前制得的本發(fā)明的膠囊殼包括約10-35％增塑劑，較好的是約10-25％增塑劑，最好的是約10-20％增塑劑。本發(fā)明中使用的較好的增塑劑是甘油。水本發(fā)明的軟明膠膠囊殼也包括作為必需組份的水。理論上雖無的限制，但據(jù)信水有助于軟明膠囊殼與體內(nèi)胃腸液接觸時迅速溶出或崩解。
如前制得的本發(fā)明的膠囊殼包括約15-50％，較好約為25-40％，最好約為30-40％的水。其它供選擇的組份可摻入軟明膠膠囊殼的其它可選擇的組份包括著色劑、調(diào)味劑、防腐劑、抗氧劑、香料和其它外觀美化組份。軟明膠囊殼的制備和膠囊的封裝本發(fā)明增溶的藥物組合物可封裝入任何常規(guī)的軟明膠囊殼，它能在一段合理的時間里牢固地包含組合物。本發(fā)明的軟明膠膠囊殼可這樣制得將合適量的明膠、水、增塑劑和任擇的任何組份在合適的容器中混合并攪拌，同時加熱到約65℃直至得到均勻的溶液。該軟明膠膠囊殼然后可用標(biāo)準(zhǔn)的封裝方法來封裝所需數(shù)量的增溶的填充組合物，得到封裝好的氣密的軟明膠膠囊。該明膠膠囊有所需的形狀和大小以便于吞服。本發(fā)明的軟明膠膠囊有適于吞服的適當(dāng)大小，典型地含約100-2000毫克增溶的藥物活性組合物。軟明膠膠囊和它的封裝方法在P.K.Wilkinson等的“SoftgelsManfacturing Considerations”，Drug and thePharmaceutical Sciences，41(Specialized Drug Delivery Systems).，P.Tyle編輯(Marcel Dekker，Inc.，紐約，1990)409-449頁；F.S.Hom等的“Capsules，Soft，”Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan編輯(Marcel Dekker，Inc.，紐約，1990)269-284頁；M.S.Patel等，“Advances in Softgel Formulation Technology”，Manufacturing Chemist，第60卷，第7號，26-28頁(1989，7)；M.S.Patel等，“Softgel Technology”，Man-ufacturing Chemist，第60卷，第8號，47-49頁(1989，8)；R.F.Jimerson，“Softgel(Soft Gelatin Capsule)Update”，Drug Development and IndustrialPharmacy(Interphex’86 Conference)，第12卷，第8和第9號，1133-1144(1986)；和W.R.Ebert的“Soft Elastic Gelatin CapsulesA Unique DosageForm”，Pharmaceutical Technology，第1卷，第5號，44-50頁(1977)有描述；在此列出這些以供參考全文。制備軟明膠膠囊的方法如美國專利5,200,191(Steele等)所述，這里列出供參考。所得的軟明膠膠囊溶于水和胃腸液。吞服膠囊時，明膠殼在胃腸道中迅速溶解或崩解，從而使藥物活性物進(jìn)入生理系統(tǒng)。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步揭示了本發(fā)明范圍里的技術(shù)方案。實(shí)施例只用來作闡述，它并不限制本發(fā)明，根據(jù)本發(fā)明的精神和范圍還可作出許多改動。實(shí)施例I增溶的藥物組合物從下列組份制得含撲熱息痛及其它藥物活性物的高濃度溶液組份 重量％撲熱息痛 31.25鹽酸偽麻黃堿 2.88右美沙芬HBr1.44琥珀酸多西拉敏 0.60聚乙二醇60024.38聚乙二醇1000 22.14丙二醇 4.33聚乙烯吡咯烷酮18.17純水 4.811BASF Chem Co.出售的Kollidon K-17 PF(粘均分子量≈10,000)通過混合并溫?zé)岬?0℃來制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮?dú)獾拇嬖谙聰嚢璨⒓訜岬?20℃將撲熱息痛溶于該溶液。一旦撲熱息痛溶于溶液則馬上停止加熱。在另一容器中，于室溫和攪拌下將偽麻黃堿HCl、右美沙芬HBr和琥珀酸多西拉敏溶于水。最后將該分開的溶液與最初的一批溶液合并并混合至均勻。
實(shí)施例II-III是含撲熱息痛與其它藥物活性物的濃縮溶液的其它實(shí)施例，其制備方法基本上相似于實(shí)施例1。實(shí)施例II增溶的藥物組合物組份 重量％撲熱息痛 31.25鹽酸偽麻黃堿 2.88右美沙芬HBr1.44琥珀酸多西拉敏 0.60聚乙二醇60024.38聚乙二醇1000 22.14丙二醇 4.33聚乙烯吡咯烷酮18.17純水 4.811BASF Chem Co.出售的Kollidon K-12 PF(粘均分子量≈5,000)實(shí)施例III增溶的藥物組合物組份 重量％撲熱息痛 31.25鹽酸偽麻黃堿 2.88右美沙芬HBr1.44馬來酸氯非尼拉敏 0.19聚乙二醇60024.52聚乙二醇1000 22.40丙二醇 4.33聚乙烯吡咯烷酮18.17
純水 4.821BASF Chem Co.出售的Kollidon K-17 PF(粘均分子量≈10,000)。實(shí)施例IV增溶的藥物組合物從下列組份制得含撲熱息痛和愈創(chuàng)甘油醚及其它藥物活性物的高濃度溶液組份 重量％撲熱息痛 31.25鹽酸偽麻黃堿 2.88右美沙芬HBr0.96愈創(chuàng)甘油醚 9.62聚乙二醇60021.12聚乙二醇1000 19.26丙二醇 2.88聚乙烯吡咯烷酮18.17純水 3.861BASF Chem.Co.出售的Kollidon K-17 PF(粘均分子量≈10,000)通過混合并溫?zé)岬?0℃來制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮?dú)獾拇嬖谙聰嚢璨⒓訜岬?20℃將撲熱息痛溶于該溶液。一旦撲熱息痛溶于溶液則馬上停止加熱。接著再加入愈創(chuàng)甘油醚，使之溶解。在另一容器中，于室溫和攪拌下將偽麻黃堿HCl、右美沙芬HBr和琥珀酸多西拉敏溶于水。最后將該分開的溶液與最初的一批溶液合并，并混合至均勻。實(shí)施例V實(shí)施例V是含撲熱息痛和愈創(chuàng)甘油醚與其它藥物活性物的濃縮溶液的另一實(shí)施例，其制備方法基本上相似于實(shí)施例IV。溶解的藥物組合物組份 重量％撲熱息痛 31.25鹽酸偽麻黃堿 2.88
右美沙芬HBr0.96愈創(chuàng)甘油醚 9.62聚乙二醇60021.12聚乙二醇1000 19.26丙二醇 2.88聚乙烯吡咯烷酮18.17純水 3.861BASF Chem.Co.出售的Kollidon K-12 PF(粘均分子量≈5,000)實(shí)施例VI增溶的藥物組合物從下列組份制得含撲熱息痛的高濃度溶液組份 重量％撲熱息痛 31.25聚乙二醇60026.96聚乙二醇1000 24.48丙二醇 4.33聚乙烯吡咯烷酮18.17純水 4.811BASF Chem Co.出售的Kollidon K-30(粘均分子量≈38,000)通過混合并將下列組份溫?zé)岬?0℃來制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮?dú)獾拇嬖谙聰嚢璨⒓訜岬?20℃，將撲熱息痛溶于該溶液。一旦撲熱息痛溶于溶液則馬上停止加熱。最后將定量的水相與最初的一批溶液合并并混合至均勻。實(shí)施例VII增溶的藥物組合物從下列組份制得含撲熱息痛和偽麻黃堿HCl的高濃度溶液組份 重量％撲熱息痛 31.25鹽酸偽麻黃堿 2.88聚乙二醇60025.45
聚乙二醇1000 23.12丙二醇 4.33聚乙烯吡咯烷酮18.17純水 4.811BASF Chem.Co.出售的Kollidon K-30(粘均分子量≈38,000)通過混合并溫?zé)嵯铝薪M份到70℃來制得聚乙二醇、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的溶液。然后在氮?dú)獾拇嬖谙聰嚢璨⒓訜岬?20℃，將撲熱息痛溶于該溶液。一旦撲熱息痛溶于溶液則馬上停止加熱。在另一容器中，于室溫和攪拌下將偽麻黃堿HCl溶于水。最后將該分開的溶液與最初的一批溶液合并并混合均勻。實(shí)施例VIII含增溶的藥物組合物的軟膠囊從下列組份首先制得軟膠囊組份 重量％明膠 47.00甘油 5.00純水 加到100在合適的容器中合并上述組份，并在約65℃下加熱混和形成均勻的溶液。用標(biāo)準(zhǔn)的封裝方法將所得的溶液用于制備封裝含約1040毫克的實(shí)施例I-VII的組合物的軟明膠膠囊。所得的軟明膠膠囊適于口服。
權(quán)利要求
1.一種增加難溶藥物活性物的溶解度的方法，它包括通過合并和混合而使1％-40％，較好的是20-40％，更好的是25-35％的至少一種難溶藥物活性物溶于包括下列物質(zhì)的溶液i)20-70％，較好的是30-65％更好的是40-60％的聚乙二醇；ii)4-20％聚乙烯吡咯烷酮，其粘均分子量約5,000-25,000，較好的為5,000-15,000，更好的是5,000-10,000；和iii)1-10％丙二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，該方法進(jìn)一步包括使權(quán)利要求1所述的組合物與1-50％的水相，較好的是水，合并和混合直到溶解。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中聚乙二醇與所述的難溶藥物活性物以及與所述的聚乙烯吡咯烷酮的比率依次為1∶0.3-1∶0.9和1∶0.09-1∶0.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的方法，其中所述的難溶藥物活性物選自撲熱息痛、乙酰水楊酸、布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、萘普生和它們的混合物，較好的是撲熱息痛。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一所述的方法，其中所述的聚乙二醇選自PEG-6、PEG-8、PEG-9、PEG-10、PEG-12、PEG-14、PEG-16、PEG-18、PEG-20和它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一所述的方法，其中所述的聚乙二醇是PEG-12和PEG-20的混合物，較好的比率為1∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的方法，其中一種或多種附加的藥物活性物被加至所述的水相中，且所述的活性物選自右美沙芬HBr、琥珀酸多西拉敏、偽麻黃堿HCl、馬來酸氯苯那敏、愈創(chuàng)甘油醚、曲普利啶HCl、苯海拉敏HCl和它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及改善難溶藥物活性物在聚乙二醇和丙二醇的混合物內(nèi)的溶解度的方法，該方法通過使用具有特定的約為5,000-25,000的粘均分子量的聚乙烯吡咯烷酮來實(shí)現(xiàn)。
文檔編號A61K9/48GK1138827SQ95191303
公開日1996年12月25日 申請日期1995年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1994年1月24日
發(fā)明者D·J·達(dá)伯哈 申請人:普羅克特和甘保爾公司