專利名稱：2-雜芳基-5,11-二氫-6H-二吡啶并[3,2-b2’,3’-e][1,4]二氮雜及其在預防或治療 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于新穎的2-雜芳基-5，11-二氫-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜和其藥用鹽；制備這些化合物的方法；這些化合物其單獨或與其他抗病毒劑、免疫調節(jié)劑、抗生素、抗感染劑或疫苗結合，在HIV感染的預防或治療上的應用；并且本發(fā)明也涉及這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
后天免疫缺陷綜合癥(艾滋病AIDS)的人類疾病是由人體免疫缺陷病毒(HIV)，特別是由稱為HIV-1的品系所造成。
如其他病毒一樣，若不對其感染的宿主細胞的生物合成器官給出指令，則HIV-1無法復制。它使該器官產(chǎn)生構成該病毒子代的結構蛋白質。這些蛋白質是由含在感染病毒粒子或病毒粒子中的遺傳物質所編碼。然而作為逆轉錄病毒，HIV的遺傳物質是RNA，而不是如在宿主細胞基因組中的DNA。因此，病毒RNA必須先轉換成DNA，然后整合成宿主細胞的基因組，從而使該宿主細胞產(chǎn)生所要的病毒蛋白質。RNA向DNA的轉換是通過該酶的逆轉錄酶(RT)來完成的。該逆轉錄酶包括在與RNA一起感染的病毒粒子之中。逆轉錄酶具有三種已知的酶功能作為RNA-依賴性DNA聚合酶、作為核糖核酸酶及作為DNA-依賴性DNA聚合酶。首先作為RNA-依賴性DNA聚合酶的作用，RT制造病毒RNA的單股DNA拷貝。作為核糖核酸酶，RT游離剛從原始病毒RNA產(chǎn)生的DNA及破壞原始的RNA。最后，作為DNA-依賴性DNA聚合酶，RT使用第一DNA股作為模板，制造第二互補DNA股。該兩股形成雙鏈DNA，由稱為整合酶的另一種酶整合成為宿主細胞的基因組。
抑制HIV-1逆轉錄酶的酶功能的化合物，將抑制在感染細胞中HIV-1的復制。
已知許多的化合物它們會抑制HIV-1逆轉錄酶的酶功能。一類已知的HIV-1 RT抑制劑是核苷類似物。此類包括3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI)及2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)。另一類是非核苷類似物。此類特別包括內維拉派(nevirapine)，它是11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮。非核苷類的內維拉派及其他具體的相關化合物在美國專利第5,366,972；及由Hargrave等人，“HIV-1逆轉錄酶的新穎非核苷抑制劑，1.三環(huán)吡啶并苯并-及二吡啶并二氮雜酮”，J.Med.Chem.34，2231(1991)中作了描述。
發(fā)明目的如任何抗病毒療法一樣，在治療HIV-1的感染中使用RT抑制劑有助于產(chǎn)生對所給藥物較不敏感的病毒。對這些藥物的抗藥性(降低敏感性)是突變的結果，該突變在pol基團的逆轉錄酶節(jié)段上發(fā)生。
本發(fā)明的目的是提供HIV-1 RT的改進的非核苷抑制劑，這些抑制劑對抗HIV-1突變較此類的已知化合物更有效。
本發(fā)明化合物能達到此目的是在于它不僅對抗野生型(非突變)病毒RT酶是高度有效的，而且對抗許多突變病毒的逆轉錄酶也有效，這些已在用RT抑制劑治療的病人中觀察到。特別是，本發(fā)明的化合物能有效地抑制Y 181 C突變[其中在密碼子181上的酪氨酸(Y)已突變成半胱氨酸(C)殘基]，在臨床研究中用許多非核苷逆轉錄酶抑制劑的治療之后，最常觀察到這種突變。這類化合物對抗其他觀察到的突變酶也有效，包括單點突變如Y 188L、K 103N、V 106A、G 190A、Y 188C或P 236L。
發(fā)明概述本發(fā)明的第一個方面包括新穎的2-雜芳基-二吡啶并二氮雜。這些化合物具有抗野生型和突變HIV-1 RT的抑制活性。本發(fā)明的第二個方面包括制備這些新穎化合物的方法。本發(fā)明的第三個方面是在由HIV-1感染的人體宿主中抑制HIV-1復制的方法。本發(fā)明的第四個方面是預防或治療HIV-1感染的方法，該方法包括將一種預防或治療有效量的上述新穎化合物投施到受HIV-1感染的人體中，用該化合物單獨投藥或與其他抗病毒劑、免疫調節(jié)劑、抗生素、抗感染劑或疫苗相結合投藥。本發(fā)明的最后一個方面包括適合于預防或治療HIV-1感染的含上述化合物的藥物組合物。
發(fā)明描述在本發(fā)明的一種組合物中，含有式1的2-雜芳基-5，11-二氫-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜 其中，Z為氧或硫原子，＝NCN或式＝NOR10的基團，其中R10為1至3個碳原子的烷基；R1為氫原子、1至3個碳原子的烷基、1至3個碳原子和1至3個氟原子的氟烷基、環(huán)丙基、烯丙基、炔丙基、2-鹵-2-丙烯-1-基、單或二鹵乙烯基、2至3個碳原子的烷?；蛲榛?硫羰基)、1至2個碳原子的烷基磺?；?、其中烷基部分含1至2個碳原子的單或二烷基氨基羰基、氨基乙基、其中烷基部分含1至2個碳原子的單或二烷基氨基乙基、2至3個碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基、或其中烷基部分含1至2個碳原子的氰基烷基；R2為氫原子、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子和1至3個氟原子的氟烷基、3至6個碳原子的環(huán)烷基、氧丁環(huán)基、硫丁環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、3至4個碳原子的鏈烯基甲基或炔基甲基、2至3個碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基、2至5個碳原子的烷?；蛲榛?硫羰基)或2至3個碳原子的氰基烷基；R3為氫原子、甲基或鹵原子；R4為氫原子、羥基、氨基、羥基甲基或氨基甲基；及Ar為式I、II、III、IV或V的基團 其中，R5為氫、甲基、乙基、乙?；被驶?、(N-烷基)氨基羰基或(N，N-二烷基)氨基羰基，其中烷基部分各含1至2個碳原子；R6、R7和R8各為氫；或R6、R7和R8之一為甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲基、鹵素、乙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、單或二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、單或二甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基或乙基亞砜基、甲基或乙基磺?；?、氰基或硝基及剩余的兩個取代基均為氫；
A、B、D和E各為次甲基，其中之一可視情況被R9取代；或A、B、D和E之一為氮原子及A、B、D和E剩余的三個各為次甲基，其次甲基之一可視情況被R9取代；及R9為1至3個碳原子的烷基或烷氧基、氨基、單或二甲基氨基、羥基、甲基磺?；被⒁阴；被?、乙酰氧基、氨基羰基、單或二甲基氨基羰基或鹵素。
本發(fā)明的次屬化合物包括式I的如下化合物，其中Z為氧或硫原子，或式＝NOR10的基團，其中R10為甲基或乙基；R1為氫原子、1至3個碳原子的烷基或烯丙基；R2為1至3個碳原子的烷基或3至4個碳原子的環(huán)烷基；R3為氫原子、甲基、氯或溴；R4為氫原子；Ar為式I、II、III、IV或V的基團，其中，R5為氫、甲基或乙基；R6、R7和R8各為氫；或R6、R7和R8之一為甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲基、鹵素、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、單或二甲基氨基磺?；?、氨基磺酰基、單或二甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基或乙基亞砜基、甲基或乙基磺?；?、氰基或硝基及剩余的兩個取代基均為氫；A、B、D和E各為次甲基，其中之一可視情況被R9取代；或A、B、D和E之一為氮原子及A、B、D和E剩余的三各為次甲基，其次甲基之一可視情況被R9取代；及R9為1至3個碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羥基或鹵素。
本發(fā)明的特別次屬化合物包括式I的如下化合物，其中Z為氧或硫原子；R1為甲基；R2為2至3個碳原子的烷基或3至4個碳原子的環(huán)烷基；R3和R4各為氫原子；Ar為式I、II或III的基團，其中，R5為氫或甲基；R6、R7和R8各為氫；或R6、R7和R8之一為甲基、三氟甲基、乙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基及剩余的兩個取代基皆為氫；或Ar為式IV或V的基團，其中，R5為氫或甲基；R6、R7和R8各為氫，或R6、R7和R8之一為甲基及剩余的兩個取代基皆為氫；或
A、B、D和E各為次甲基，其中之一可視情況被R9取代；或A、B、D和E之一為氮原子及A、B、D和E剩余的三各為次甲基，其次甲基之一可視情況被R9取代；及R9為氫、1至3個碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羥基或鹵素。
優(yōu)選的式I化合物為5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；11-環(huán)丙基-5，11-二氫-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；11-環(huán)丙基-5，11-二氫-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；及5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；式I化合物及其鹽的合成式I化合物及其鹽可根據(jù)如下所示的一般合成路線中已知方法或對其作明顯改進的方法制備。根據(jù)由此合成路線所提供的一個可選擇的方法，式2A、2B、2C或2D的化合物(其中Z分別為氧、硫、＝NCN或NOR10)經(jīng)過芳基-芳基偶合產(chǎn)生與本發(fā)明的式1A、1B、1C或1D相對應的2-芳基取代化合物。根據(jù)該路線所提供的其他可選擇方法，通式2A的化合物轉換成式1A的2-芳基化合物，然后根據(jù)需要，所生成的該化合物(其中Z為氧)可轉換成式1B、1C或1D的化合物，其中Z分別為硫、＝NCN或＝NOR10。進行芳基-芳基偶合的幾種方法說明于下。這些方法在現(xiàn)有技術中通常是已知的，例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25，508(1986)；A.M.Echavarren和L.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.，109，5478(1987)；V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.，113，9585(1991)；及R.F.Heck，Acc.Chem.Res.，12，146(1979)。雖然以下沒有說明，但另一種進行這種芳基-芳基偶合的一般方法，Suzuki反應，即在鈀基觸媒的存在下利用芳基硼酸來完成，并在例如N.M.Ali，A.Mckillop，M.B.Mitchell，R.A.Rebelo和P.J.Wallbank，Tetrahedron，48，8117(1992)中舉例說明。制備式2A、2B、2C和2D化合物的方法通常已知于公布的歐洲專利申請0 429 987和美國專利5,366,972中，在此將詳述于下。同樣地，下述的將式IA化合物轉換成式IB、IC或ID之一的一些方法是對前述歐洲專利申請0 429 987和美國專利5,366,972中已經(jīng)提出的方法作了明顯變更的方法。

方法A式IA或IB的化合物 其中Ar和R1到R4如上限定。該兩種化合物可由式2A或2B的化合物 (其中R1至R4如上限定，R11為離去基，例如氯、溴、碘或-OSO2CF3)，與式3的三丁基錫化合物進行縮合而制備 其中Ar如上所限定，在觸媒存在下，優(yōu)選鈀觸媒如四(三苯基膦)鈀(O)、四(三苯基胂)鈀(O)、四(三-2-呋喃基膦)鈀(O)或雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物。這些反應通常在惰性氣體氬或氮氣氛下及在惰性溶劑中，如1，4-二噁烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其類似物，通常在室溫至溶劑沸點之間溫度下進行。在某些情況下，可使用與式3三丁基錫相應的三甲基錫化合物。方法B
在另一種方法中，式1A或1B化合物，其中Ar和R1至R4如上所限定，可由式2A或2B化合物(其中R1至R4和R11如上所限定)，與式4的有機鋅化合物縮合制備 該式4化合物可由將氯化鋅加到式5的有機鋰化合物而獲得 其中Ar如上所限定，這些反應通常用與方法A類似的方式進行，即在如氬或氯的惰性氣氛下，及在鈀觸媒存在下，如四(三苯基膦)鈀(O)、四(三苯基胂)鈀(O)、四(三-2-呋喃基膦)鈀(O)或雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物。通常使用如1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙醚等的惰性溶劑，及反應溫度通常在室溫至溶劑沸點之間。方法C式1B化合物可由將式1A化合物與硫化劑反應獲得，該硫化劑如2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷丁環(huán)-2，4-二硫化物；雙(三環(huán)己基錫)硫化物；雙(三正丁基錫)硫化物；雙(三苯基錫)硫化物；雙(三甲基甲硅烷基)硫化物或五硫化磷。反應在如二硫化碳、苯或甲苯的惰性有機溶劑中，在室溫或更高溫下，優(yōu)選在高至反應混合物沸點溫度下及優(yōu)選在無水條件下進行。當使用上述錫或甲硅烷基的硫化物時，優(yōu)選的是在路易士酸和三氯化硼存在下進行硫化反應。方法D式1C化合物 其中R1為氫，Ar和R2至R4如上所限定，可在兩個步驟中獲得。在第一步驟中，式1A化合物，其中R1為氫，與三氟甲磺酸酐反應產(chǎn)生式6化合物。 該反應優(yōu)選在惰性溶劑中，使用1至2當量的三氟甲磺酸酐及在1至2當量堿存在下進行。該堿可以是例如，叔胺如三乙胺或二異丙基乙基胺，所用的惰性溶劑可包括，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃或甲苯。該反應劑通常在室溫或低于室溫下加入，然后使該混合液在近室溫下反應。該烷氧基胺原料可以購買或在文獻中已知或可由文獻中已知的方法獲得。在第二步驟中，式6的中間體與氨基氰反應。該反應在堿存在下，如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或二異丙基乙基胺及在惰性溶劑中，如二氯甲烷、1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙醚、氯仿或二甲基酰胺，在0℃至反應混合物沸點之間溫度下進行。
式1C化合物，其中R1不為氫，可先用如上所述方法產(chǎn)生式1C化合物，其中R1為氫，然后如在以下方法K中所述以另一個取代基置換氫而獲得。方法E式1D化合物 其中R1為氫，Ar和R2至R4如上所限定，可用與方法D中類似的方式，由將式6化合物，其中Ar的R2至R4系如上所限定，與適當?shù)耐檠趸?O-烷基羥基胺)或其鹽(例如甲氧基胺鹽酸鹽)反應獲得。該反應與所描述的用氨基氰處理式6化合物相類似的條件下進行。
式1D化合物，其中R1不為氫，可如上所述通過產(chǎn)生式1D化合物，其中R1為氫，然后如以下方法K中所述用另一個取代基置換氫而獲得。方法F式2A化合物可用與上述方法C中類似的方式通過硫化將其轉換成式2B化合物 生成的式2B化合物接著再經(jīng)與方法A或B中所述的類似方式進行芳基-芳基偶合可產(chǎn)生式B化合物。方法G在與方法D中所述的類似方式下，式2A化合物可通過將式2A化合物用三氟甲磺酸酐處理轉換成式7化合物 式7化合物接著再經(jīng)與氨基氰反應產(chǎn)生式1C終產(chǎn)物，其中R1為氫。
式1C化合物，其中R1不為氫，可如上所述通過產(chǎn)生式1C化合物，其中R1為氫，然后如以下方法K中所述用另一個取代基置換氫而獲得。方法H在與方法E中所述的類似方式下，式1D化合物，其中R1為氫，可由將式7化合物與適當?shù)耐檠趸?O-烷基羥基胺)或其鹽(例如甲氧基胺鹽酸鹽)反應獲得。
式1D化合物，其中R1不為氫，可如上所述由產(chǎn)生式1D化合物，其中R1為氫，然后如以下方法K中所述與另一個取代基置換氫而獲得。
式2A原料的制備如前述地，式2A化合物可由前述的EP-A-0 429 987或美國專利5,366,972中已知的方法或其明顯變更的方法獲得。下述方法I到L是說明制備這些化合物的方法。
方法I式2A化合物 其中R1、R2、R3和R4如上所限定及R11為氯、溴、碘或甲氧基，可將適當?shù)氖?羧酸酰胺進行環(huán)化而獲得 其中R1至R4和R11如上所限定及Hal代表氯、溴、氟或碘。
優(yōu)選的是用該方法的一種變換方法來制備式2A化合物，其中R4為吸電子基，該方法包括環(huán)化式9A的羧酸酰胺， 其中R1至R4，R11和Hal如上對式9化合物的限定。
進行該環(huán)化反應的方法是將式9或9A化合物轉換成它們的堿金屬鹽，及其后在0℃至反應混合物沸點之間溫度下進行縮合。若在式9或9A的起始化合物中，R1不為氫時，該金屬化反應需要至少1mol金屬化劑。另一方面，若R1為氫，必須使用至少2mol金屬化劑。對于金屬化反應劑，優(yōu)選使用氫化鋰、鈉和鉀或烷基鋰如正丁基鋰。
該環(huán)化反應經(jīng)常在惰性溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚、三乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、苯或甲氧基苯中進行。式9或9A羧酸酰胺在二極無質子溶劑中，優(yōu)選在環(huán)丁砜或二甲基砜中加熱也可發(fā)生環(huán)化反應。規(guī)定使用催化量的強酸，例如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、多磷酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。所需的反應溫度經(jīng)常在110至220℃之間。
為獲得式2A化合物，其中R11為-OSO2CF3(“三氟甲磺酸根”)，首先必須生產(chǎn)其中R11為甲氧基的化合物。生成中間產(chǎn)物后再用合適的酸如濃的HBr或BBr3處理以脫去甲基。然后將生成的羥基中間產(chǎn)物用三氟甲磺酸酐處理使其轉化成三氟甲磺酸酯，通常在弱堿如N，N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下進行。
作為原料的式9羧酸酰胺，是通過例如用式11的伯胺將式10的2-氯代煙酸酰胺進行胺化而獲得。 式10中的R1、R3、R4、R11和Hal如前所限定，H2N-R2(11)式(11)中的R2如前所限定。該反應亦能在無機或有機輔助堿，如三乙胺、N，N-二甲基苯胺或碳酸鈉或鉀的存在下進行。反應可在不使用溶劑的情況下進行，然而，比較有利的是使用惰性有機溶劑在0℃至175℃之間的溫度下，優(yōu)選在回流溫度下進行?？墒褂玫暮线m惰性溶劑包括過量的式11的伯胺、開鏈或環(huán)狀醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚；芳族烴如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或吡啶；醇如甲醇、乙醇、異丙醇；二極無質子溶劑如二甲基甲酰胺；1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1，3-二甲基四氫-2(1H)-嘧啶酮及環(huán)丁砜。
式9A羧酸酰胺可通過將適當取代的氯化2-氯代煙酸與適當取代的3-氨基-2-(烷基胺基)吡啶在已知的反應條件下縮合制備。
中間體式10，其中R1不為氫，可自式12的2-氯代煙酸酰胺 通過與式13烷基化劑反應制備R1X (13)其中R1如上所限定，X為合適的離去基，例如X代表反應性酯的基團、鹵原子、基團OSO2OR1、甲磺酰氧基或乙磺酰氧基或芳族酰氧基。該反應在質子受體存在下進行，質子受體例如胺如三乙胺、二氮雜雙環(huán)十一烯、4-(二甲基氨基)吡啶，或者堿金屬或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，或堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鉀。
式12的2-氯代煙酸酰胺可通過將適當取代的氯化2-氯代煙酸與適當取代的3-氨基-2-鹵代吡啶在已知的反應條件下縮合而獲得。
所有制備式2A化合物所必須的其他原料都在文獻中已知或可以購買或可用文獻中已知的方法獲得。
當制備其中R2為氫的化合物時，此方法并不是優(yōu)選的，因為它必然伴隨使用一種不利的反應物氨。下述的方法J當制備其中R2為氫的化合物時是優(yōu)選的。方法J式2A化合物其中R1、R3、R4和R11如上限定及R2為氫，可通過式14化合物中的芳基甲基的水解裂解制備 其中R1、R3、R4和R11如上所限定，Ar′CH2是容易除去的保護基，例如芐基或4-甲氧基芐基。水解反應由中強至強酸或路易酸在-20℃至+150℃之間溫度下進行。這些酸可以是例如，硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、磷酸或多磷酸。當使用磷酸或多磷酸時，加溶劑如苯、甲苯、酚、甲氧苯或鄰二甲氧苯，已證明是有利的。
若使用路易士酸如氯化或溴化鋁除去芳基甲基，合適的溶劑是芳族烴例如苯、甲苯、甲氧苯或它們與二氯甲烷的混合物。
本領域的技術人員明顯可知，此方法在某些情況下并不是優(yōu)選的，例如其中R1、R2或R4容易水解的情況，例如其中R1為烷酰基。在此情況下，最好選擇另一種合成方法。
式14中間產(chǎn)物可由適當取代的式9或9A化合物用與方法I中所述的類似方法進行縮合來制備。方法K式2A化合物，其中R1至R4和R11如上所限定(除R1不為氫)，可通過將式15化合物 (其中R2、R3、R4和R11如上所限定)轉換成相對應的5-堿金屬或堿土金屬化合物，然后將該堿金屬化合物與式13化合物反應而獲得R1X (13)其中R1如上限定，X為合適的離去基，例如X代表反應性酯的基團、鹵原子、基團OSO2OR1、甲磺酰氧基或乙磺醯氧基或芳族磺醯氧基。除將式15化合物在第一步驟中轉化成其對應的堿金屬外，式15化合物的烷基化反應亦可通過與式13化合物在胺如三乙胺、二氮雜雙環(huán)十一烯或4-(二甲基氨基)吡啶或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉和鉀或碳酸氫鈉存在下進行反應。
式15化合物向相對應的堿金屬或堿土金屬化合物的轉化作用，可以是式15化合物與堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或與堿金屬烷氧化物，如甲氧化鈉或叔丁氧化鉀，或與堿金屬酰胺，如酰胺鈉或酰胺鉀，或與堿金屬氫化物，如氫化鈉或氫化鉀，進行反應。該反應通常在合適的有機溶劑存在下，在-78℃至+60℃之間溫度下，優(yōu)選在室溫下進行。若使用堿金屬氫化物作為金屬化劑時，優(yōu)選惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚、甲苯或吡啶，然而若使用堿或堿土金屬氫氧化物時，亦可使用一種與有機溶劑的含水混合物如甲醇或四氫呋喃。為將如此所得的堿金屬或堿土金屬取代的5，11-二氫-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮轉化成式2A化合物，將堿金屬或堿土金屬化合物的溶液或懸浮液與式V化合物在-20℃或在升高的溫度，高至該溶劑或反應介質的沸點下(無論是較低沸點)直接反應，即不分離。取代作用幾乎只在二氫二吡啶并二氮雜的5-位置的氮原子上進行，即使式15原料上R2為氫原子也如此，其條件是要用1當量的堿和1當量的式13化合物。
本領域的技術人員明顯可知，在式2A化合物上親核取代基的存在，需要使用的式2A中間產(chǎn)物的取代基除11-位上氮之外都不是親核性的，但其可進行衍生而產(chǎn)生所要求的基團。例如，在R4上的氨基的得到方法優(yōu)選是將R4上有硝基的式2A中間產(chǎn)物烷基化或?；?，然后將該硝基還原以產(chǎn)生所需要的化合物。
式15中間產(chǎn)物可由適當取代的式9或9A化合物進行環(huán)化獲得。如果R1不為氫，環(huán)化就受到障礙，此情況下本方法是優(yōu)選的。方法L式ZA化合物，其中R1至R4和R11如上限定，R2不為氫，該化合物的制備方法是將R2為氫的式2A的5，11-二氫-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，轉化成相對應的式16A金屬鹽，或在R1為氫的情況下轉化成式16B化合物 其中M代表堿金屬如鋰、鈉、鉀、銣、銫，或M代表基團MaHal+，其中Hal為氯、溴或碘原子，然后用式17化合物將其烷基化R2X (17)
其中R2和X如上限定。
式2A中間化合物向式16A或16B的相對應的堿金屬化合物的轉化，可將R2為氫的式2A化合物與烷基鋰(例如正丁基鋰或叔丁基鋰)反應；該反應視情況可在四甲基乙二胺、二烷基酰胺鋰(例如二異丙基酰胺鋰、二環(huán)己基酰胺鋰和異丙基環(huán)己基酰胺鋰)、芳基鋰(例如苯基鋰)、堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、鈉或鉀)、堿金屬氫化物(例如氫化鈉或鉀)、堿金屬酰胺(例如酰胺鈉或鉀)或格林納(Grignard)試劑(例如碘化甲基鎂、溴化乙基鎂或溴苯基鎂)存在下進行。形成式16A化合物需要一當量堿，而形成式16B化合物需要二當量堿。該金屬化反應易在惰性有機溶劑中，在-78℃至上述的反應混合物沸點之間溫度下進行。若使用烷基鋰、芳基鋰、二烷基酰胺鋰或格林納試劑來進行金屬化反應，優(yōu)選的溶劑為醚如四氫呋喃、乙醚或二噁烷，視情況可在與脂族或芳族烴(如己烷或苯)的混合物中，并且該操作可在-20至+80℃之間的溫度下進行。當用堿金屬氫化合物或堿金屬酰胺進行金屬化反應時，除前述的溶劑外，亦能用二甲苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺及二甲基亞砜，然而若用堿金屬氫氧化物，則亦可使用醇如乙醇、甲醇和脂族酮如丙酮以及這些溶劑與水的混合物。
為將由此所得的堿金屬鹽轉化成R2不是氫的式2A化合物，應將堿金屬化合物溶液或懸浮直接與式17化合物在-20℃至反應混合物沸點之間的溫度下進行反應(優(yōu)選在室溫下反應)而不分離反應產(chǎn)物。鹽和其它衍生物的形成式1化合物在需要時可轉化成其無毒的藥用加成鹽。這種轉化是通過常規(guī)的方法，例如將式1化合物溶于合適的溶劑，并用一摩爾當量或多摩爾當量所需的酸或堿適當?shù)靥幚碓撊芤?。本發(fā)明亦包括這樣的一些鹽。
可與式1化合物形成無毒藥用的酸加成鹽的無機和有機酸實例如下鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、酒石酸、富馬酸、乙酸等。可與式1化合物形成無毒藥用的堿加成鹽的無機和有機堿實例如下氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氨、三甲胺等。在適當情況下，式1化合物可與一摩爾當量的酸或堿形成加成鹽。
本領域技術人員顯而易見的是，在某些情況下，在與反應條件不匹配的反應中間體存在下，方法A至H中所述的反應是不能進行的。在這樣的情況下，必須先將反應的取代基用已知的方法衍生成含有合適的保護基，該保護基以后能除去。生物性質上述式1化合物具有抑制HIV-1逆轉錄酶的活性。通過抑制HIV-1逆轉錄酶，最終抑制或減弱該病毒將其基因組整合成有效宿主細胞基因組的能力，進而抑制或減弱病毒的復制。因此，當以適當劑量形式給藥時，單獨給藥或與其他抗毒劑、免疫調節(jié)劑、抗生素、抗感染劑或疫苗結合給藥，它們對HIV-1感染的預防或治療是有用的。因此，本發(fā)明的另一方面是一種預防或治療HIV-1感染的方法，該方法包括將預防或治療有效量的上述式1的新穎化合物投施給被HIV-1
侵害或感染的人體。
在此所用的術語中，被HIV-1感染是指HIV-1在人體宿主中復制。
在此所用的術語中，HIV-1感染的治療，包括HIV-1在人體宿主中該病毒已開始進行的復制受到了部分或全部抑制或削弱。
在此所用的術語中，HIV-1感染的預防，包括完全預防了人體宿主中所建立的病毒復制，該人體宿主已遭受到HIV-1但在其中該病毒的復制尚未開始進行。
本發(fā)明化合物是治療HIV-1感染的有效藥劑，這是由于這些化合物能部分或全部抑制或削弱HIV-1在受感染的人體宿主中的復制。
當用以治療HIV-1感染時，本發(fā)明化合物可在HIV-1感染(如ARC或AIDS)的臨床癥狀開始出現(xiàn)之前或之后施用。
本發(fā)明化合物對人體HIV-1感染的預防有效，這是由于該化合物能預防病毒在人宿主中復制，該人體宿主已遭受到HIV-1但該病毒的復制尚未開始進行。
式1化合物可以單劑量或分劑量給藥，可口服、腸胃外或局部給藥。式1化合物合適的口服劑量范圍為每天100毫克至3克。式1化合物優(yōu)選口服劑量的最大耐受劑量，典型的范圍為每天200毫克至2克。腸胃外的配制劑，合適的單位劑量可含自0.1至250毫克該化合物，優(yōu)選1毫克至200毫克，而局部給藥，含0.01至1％活性組分的配制劑是優(yōu)選的。然而，不同病人的投藥劑量當然是不同的，對任何具體的病人來說該劑量將隨醫(yī)生臨床診斷而定，其將以病人的體重和狀況以及病人對藥物的反應作為原則來選定適當劑量。
當本發(fā)明化合物由口服途徑給藥時，它們可以藥物制劑形式給藥，該制劑含該化合物與相容的藥物載體物質配合。這種載體物質可以是適于口服給藥的惰性有機或無機載體物質。該載體物質的實例為水、明膠、滑石、淀粉、硬脂酸鎂、阿拉伯膠、植物油、聚亞烷基二醇、石油凍等。
藥物制劑可以用常規(guī)方法制備，最終做成的劑量形式可以是固體劑型，例如片劑、糖衣片、膠囊等，或液體劑型，例如溶液、懸浮液、乳化液等。藥物制劑一般要經(jīng)過一些常規(guī)制藥操作步驟如殺菌。再者，藥物制劑可含一般的佐劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、香味改進劑、潤濕劑、緩沖劑、改變滲透壓的鹽等?？墒褂玫墓腆w載體物質包括，例如淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、微晶纖維素、滑石、矽石、磷酸二代鈣及高分子量聚合物(如聚乙二醇)。
對于腸胃外用藥，式1化合物可以水或非水溶液、懸浮液或乳化液(在藥用油中)或混合液體的形式給藥，它們可含抑菌劑、抗氧化劑、防腐劑、緩沖劑或能使該溶液與血等滲的其它溶質、增稠劑、懸浮劑或其它藥用添加劑。這類添加劑包括，例如酒石酸、檸檬酸和乙酸緩沖液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、復方形成劑(如EDTA)、抗氧化劑(如硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉及抗壞血酸)、高分子量聚合物(如液體聚氧化乙烯)以調節(jié)粘度、及山梨醇酐的聚乙烯衍生物。在需要時可添加防腐劑如苯甲酸、對羥苯甲酸甲酯或丙酯、氯芐烷銨及其他季銨化合物。
本發(fā)明化合物亦可以鼻用溶液的形式給藥，可含除本發(fā)明化合物外的合適緩沖液、滲透性調整劑、微生物防腐劑、抗氧化劑及在水介質中的增粘劑。增粘劑的實例為聚乙烯醇、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、吐溫或甘油。添加的微生物防腐劑可包括氯芐烷銨、硫柳汞、氯丁醇或苯基乙醇。
此外，本發(fā)明的化合物也可以是栓劑。
本發(fā)明化合物可單獨或與其他抗病毒劑、免疫調節(jié)劑、抗生素、抗感染劑或疫苗結合施用。例如本發(fā)明化合物可與一種或多種已知的類核苷HIV逆轉錄酶抑制劑如AZT、ddI和kkC，其他非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑結合施用。
如前所述，本發(fā)明化合物能抑制HIV-1 RT酶的活性。從如下述的對這些化合物的測試，已知它們能抑制HIV-1 RT的RNA-依賴性DNA聚合酶的活性。并已知(數(shù)據(jù)未表示出)也能抑制HIV-1 RT的DNA-依賴性DNA聚合酶的活性。
利用下述的逆轉錄酶(RT)分析方法，可測試這些化合物抑制HIV-1 RT的RNA-依賴性DNA聚合酶活性的能力。以下實施例中所述的某些特定化合物都是這樣測試的。此測試結果示于以下表I。逆轉錄酶(RT)分析分析理論在人體免疫缺陷病毒(HIV-1)編碼的酶中，逆轉錄酶(1)之所以這樣命名是因為它從RNA模板轉錄DNA拷貝。此活性在無細胞酶的分析中能定量地測定，并已經(jīng)在前面說明(2)，其根據(jù)是觀察到逆轉錄酶能用一種合成模板[低聚d(G)引發(fā)的聚r(C)]，利用3H-dGTP作為基質，來轉錄放射標記的酸沉淀DNA股。下述的分析是利用野生型(WT)酶，它是在HIV-1感染的病人中觀察到的特優(yōu)種的酶。利用突變RT酶(由定位誘變而生成的Y181C和Y181L，其中在密碼子181上的酪氨酸殘基已分別由半胱氨酸或白氨酸殘基置換)和類似的分析條件，可評估化合物在抑制這些突變酶中的有效性。材料a)野生型酶的制備來自(HIV-1)的LAV菌株的逆轉錄酶(1)是從表示DNA克隆pBRTprt1+(2)的細菌株JM109(3)中分離出來的，它受示性媒介pIBI21(4)中l(wèi)ac啟動基因的控制。在以100微克/毫升氨芐青微素作正選擇而補充的2XYT培養(yǎng)基(37℃，225rpm)(5)中過夜生長成的培養(yǎng)物，在以1∶40稀釋的M9培養(yǎng)介質(5)上接種，該介質用10微克/毫升噻胺、0.5％酪蛋白氨基酸和50微克/毫升氨芐青微素補充。該培養(yǎng)物培養(yǎng)(37℃，225rpm)至達到0.3-0.4的OD540。這時，加入阻遏物抑制劑1PTG(異丙基β-D-硫半乳吡喃糖苷)至0.5毫摩爾，并將該混合液再培養(yǎng)2小時。細菌經(jīng)成粒，再懸浮在50毫摩爾Tris、0.6毫摩爾EDTA、0.375毫摩爾NaCI緩沖液中，并加溶菌酶(1毫克/毫升)使其在冰中消化30分。該細胞加0.2％NP-40分解并加到1摩爾NaCl中。
在離心除去不溶性碎片后，加3倍體積的飽和硫酸銨水溶液使蛋白質沉淀。酶經(jīng)成粒，再懸浮在RT緩沖液(50毫摩爾Tris，pH7.5，1毫摩爾EDTA、5毫摩爾DTT、0.1％NP-40、0.1摩爾NaCl和50％甘油)中并在-70℃下儲存以備進一步使用。
b)2X濃縮的原反應混合物的組成原試劑2X混合液濃度1摩爾Tris pH7.4 100毫摩爾1摩爾DTT 40毫摩爾1摩爾NaCl 120毫摩爾1％Nonidet P-40 0.1％1摩爾MgCl 4毫摩爾[聚r(C)/低聚d(G)](5∶1) 2微克/毫升3H-dGTP(81微摩爾)0.6微摩爾分析方法2X濃縮的原反應混合物經(jīng)等分后在-20℃下儲存。混合液是穩(wěn)定的，在每次分析時經(jīng)解凍使用。這種酶的分析適用于96井微滴平板系統(tǒng)，并在前面已經(jīng)有描述(6)。將Tris緩沖液(50毫摩爾，pH7.4)、載體(配合化合物稀釋度的溶劑)或載體中化合物分至96井微滴平板中(10微升/井；3井/化合物)。將HIV-1 RT酶解凍，在50毫摩爾Tris pH7.4中稀釋，以使15微升的稀釋酶含0.001單位(1單位是在25℃下每分鐘轉移1微摩爾基質的酶量)，每井分15微升。加入20微升0.12-0.5摩爾EDTA至微滴板的最初三個井。EDTA螯合存在的Mg++并防止逆轉錄。此組作為背景聚合反應，將其從所有其他組中扣除。加入25微升該2X反應混合物至所有井中，使該試樣在室溫下培養(yǎng)60分。用50微升在焦磷酸鈉(1％w/v)中的10％三氯乙酸(TCA)(10％w/v)將各井中的DNA沉淀，由此來終止該分析。該微滴板在4℃下培養(yǎng)15分，該沉淀物用Skatron半自動采收器固定在#30玻璃纖維紙上(Schleicher和Schuell)。然后另外用含焦磷酸鈉(1％)的TCA(5％)清洗濾紙，用含水乙醇(70％)沖洗，干燥并轉至閃爍試藥瓶中(6)。每個藥瓶接受2毫升閃爍調合液，并在Beckmanβ計數(shù)器中計數(shù)。百分抑制量計算如下 參考文獻1、Benn，S.，等人，科學230949，19852、Farmerie，W.G.等人，科學236305，1987
3、Yanisch-Perron，C.，Viera，J.，和Messing，J.，基因33103，19854、國際生物技術公司，New Haven，CT 065355、Maniatis T.，F(xiàn)ritsch，E.F.，和J.Sambrook，編者，分子克隆實驗室手冊，冷泉港實驗室，19826、Spira，T.，等人，J.Clinical Microbiogy，2597，1987為證實在RT分析中的活性化合物也有抑制生命體系中HIV復制的能力，將本發(fā)明化合物也在下述的人體T-細胞培養(yǎng)液(合胞體)分析中作了測試。此測試結果示于表I。合胞體(人的T-細胞培養(yǎng)物)分析分析理論合胞體的形成是受HIV-1感染的CD4+T-細胞體外培養(yǎng)物的特征。在此分析中，T-細胞用-種抑制推斷性復制的化合物進行處理，然后用HIV-1感染。在培養(yǎng)后，檢查該培養(yǎng)物合胞體的形成。沒有合胞體或合胞體數(shù)目減少作為該測試化合物抑制HIV復制能力的測定值。
分析方法定名為C8186的目標細胞是T-細胞本源的人淋巴瘤細胞的一種次克隆，在96井平底盤的RPMI 1640(+10％牛胎兒血清)培養(yǎng)基中以每100微升5×104個的最初密度建立該目標細胞。其中包含溶于DMSO的選定量被測化合物。在24小時后，將50-100 TCID50(該劑量是在50％被測培養(yǎng)物中產(chǎn)生誘導效應的劑量)的HIV-1的HTLV-IIIB株(2)接種到每個培養(yǎng)物中。對照培養(yǎng)物僅接受化合物或病毒。在病毒激惹后4天，培養(yǎng)物經(jīng)目視檢查病毒誘導的巨細胞合胞體的頻率和分布。受測試化合物的百分抑制是通過與對照組值比較來確定的。是否有病毒復制的確認方法是從所有的實驗組采收無細胞培養(yǎng)液，經(jīng)3天后在人的次級T-細胞培養(yǎng)液中誘導產(chǎn)生合胞體來測定感染性子代是否存在。參考文獻(1)M.Somasundaran和H.L.Robinson，科學242，1554(1988)。(2)G.M.Shaw，R.H.Hahn，S.K.Arya，J.E.Groopman，R.C.Gallo和F.Wong-Staal，科學，226，1165(1984)。
為評估本發(fā)明化合物的酶抑制活性的特性，使用已知的分析方法，對本發(fā)明化合物抑制貓白血病病毒衍生的逆轉錄酶和小牛胸腺衍生的DNAα-聚合酶的能力作了一些測試。所測試的化合物均沒有觀察到對這些酶有任何抑制活性。這些結果表明，本發(fā)明化合物的酶抑制活性，更確切地說是專指抗HIV-1 RT。
為粗略地評估本發(fā)明化合物的細胞毒性，在下述的MTT分析中對幾種化合物作了測試。此測試的結果報導于以下表I。有相當高CC50化合物是優(yōu)選的。MTT分析分析理論
MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物]分析是基于溴化四唑由代謝活性細胞的裂解，得到高定量的藍色。此分析已經(jīng)在前面作了介紹(1)，在此根據(jù)所述的測試目的作了優(yōu)化。
分析方法H9細胞系(2)，是在以10％牛胎兒血清補充的RPMI 1640中生長而成的一種人淋巴瘤懸浮細胞系，在此分析中用它作為目標細胞系。將細胞(100微升)以每毫升105個細胞的濃度，在不同濃度抑制劑的存在下，涂在微滴盤的井中。該細胞在加濕CO2培養(yǎng)箱中在37℃下培養(yǎng)。5天后，將20微升MTT(5毫克/毫升于RPMI1640，超聲波處理，0.2微米濾過，并在4℃下儲存)加至每一井中。在37℃下再培養(yǎng)4小時后，加入60微升Triton-X至每一井中并充分混合使晶體溶介。加入無水乙醇(5微升)至每個井中將生成的混合液在60℃下培養(yǎng)3分鐘并立即讀取平板讀數(shù)機(Dynatech)上570毫微米波長下的讀數(shù)。
由此分析的數(shù)據(jù)用來產(chǎn)生CC50的非線性回歸分析。參考文獻1、Mosmann，Tim，J.Immunol.Methods，6555，1983。2、Jacobs，J.P.，J.Natl.Cancer Inst.，34231，1965。
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實施例以下實施例進一步說明本發(fā)明并使本領域技術人員能更全面地了解本發(fā)明。然而應當指出，本發(fā)明不限于以下給出的具體實施例。以下沒有說明的制備原料方法可參見共同待審的在1993年7月13日申請的美國專利申請序號08/091,418，或歐洲專利申請?zhí)?0 121 954.3(公布號0429 987)。
實施例15，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮a)4-(三丁基甲錫烷基)吡唑向4-碘吡唑(0.964克)在THF(20毫升)的溶液中，在氮氣和冷至-60℃下加叔丁基鋰(1.7摩爾濃度在戊烷中，9毫升)，加的速度是要使溫度維持在低于-55℃。然后加入氯化三丁基錫(1.2毫升)并使混合液溫熱至室溫。該反應用水中止，用乙酸乙酯烯釋，水洗，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘渣用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷)得到4-(三丁基甲錫烷基)吡唑(0.288克)，油狀。
b)5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮4-(三丁基甲錫烷基)吡唑(0.270克)、5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.292克)、LiCl(0.157克)和pd(pph3)2Cl2(0.034克)在DMF(2毫升)中的混合物在密封管中在130℃下加熱15.5小時。將該混合物冷至室溫并與含水氟化鉀攪拌2小時?；旌弦河靡宜嵋阴ハ♂?，用水清洗，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘渣在硅膠中分配(乙酸乙酯/己烷梯度)得到標題化合物，從乙酸乙酯/異丙基醚結晶，mp194-196℃。
實施例25，11-二氫-11-乙基-2-(1-乙基吡唑-4-基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮從5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和N-乙基-4-碘吡唑，用實施例1中所述的類似方法制備該標題化合物(泡沫，mp 60-62℃)。
實施例35，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮從5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和N-甲基-4-碘吡唑，用實施例1中所述的類似方法制備該標題化合物(mp 65-67℃)。
實施例45，11-二氫-11-正丙基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮從5，11-二氫-11-正丙基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和4-(三丁基甲錫烷基)吡唑，用實施例1中所述的類似方法制備該標題化合物(mp 291-292℃)。
實施例55，11-二氫-5-甲基-11-正丙基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 206-207℃)是從5，11-二氫-5-甲基-11-正丙基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和4-(三丁基甲錫烷基)吡唑，用實施例1中所述的類似方法制備。
實施例65，11-二氫-5-甲基-11-c-丙基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 233-235℃)是從5，11-二氫-5-甲基-11-c-丙基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和4-(三丁基甲錫烷基)吡唑，用實施例1中所述的類似方法制備。
實施例72-(1-氨基甲?；吝?3-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮向5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.054克)在氯仿(5毫升)的溶液中，加三光氣(0.050克)和二異丙基乙基胺(0.2克)。混合液在室溫下攪拌4天。然后加入濃氫氧化銨(10滴)，將該混合液攪拌10分鐘。該混合液用氯仿稀釋，用水清洗，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘渣用硅膠色譜(乙酸乙酯/乙醇)得到標題化合物，從乙酸乙酯/異丙基醚結晶，mp 175-180℃。
實施例82-(1-乙?；吝?4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 186-188℃)。是從5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，通過在乙酸酐中在乙酸鉀存在下加熱回流1小時而制備。
實施例95，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e]]1，4]二氮雜-6-酮5，11-二氫-[1(N，N-甲基氨基磺?；?吡唑-5-]基-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.051克)和水合肼(0.41克)在乙醇(0.5毫升)中的混合液在回流下攪拌3天。冷卻的混合液用乙酸乙酯稀釋，水洗，干燥(無水Na25O4)，過濾及蒸發(fā)。殘渣由制備塔板色譜法分配(乙酸乙酯/己烷)得到如泡沫的0.020克標題化合物。
實施例105，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-甲基吡唑-4-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 113-115℃)是從5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和3-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)吡唑，用實施例1中所述的類似方法制備。
實施例115，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡唑-2-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮a)(1-甲基吡咯-2-基)三丁基錫將1-甲基吡咯(0.065克)加入至冷卻并攪拌的丁基鋰(2.5摩爾濃度，0.32毫升)在無水THF(5毫升)中的溶液。然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.090克)并將混合液在-10至-15℃下攪拌90分。然后緩慢加入氯化三丁基錫(0.26克)使混合液溫熱至室溫，攪拌15分。溶劑經(jīng)蒸發(fā)后得到適合于下一反應所用的(1-甲基吡咯-2-基)三丁基錫。b)5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡咯-2-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮將以上所得的(1-甲基吡咯-2-基)三丁基錫、5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.20克)、pb(PPh3)2Cl2(0.010克)、LiCl(0.100克)和無水DMF(5毫升)的混合液在90℃下攪拌15分。在冷卻至室溫后，用水稀釋，用CH2Cl2萃取，干燥(無水MgSO4)，過濾及濃縮。殘留物在硅膠柱中先用乙酸乙酯/己烷(1∶4)色譜，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶1)得到兩種產(chǎn)物的混合物。最后用制備塔板色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶1)純化得到如泡沫狀的0.025克標題化合物。
實施例125，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮a)3-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯將NBS(6.4克)一次加至1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯(8.00克)在無水THF(80毫升)中-78℃下的攪拌溶液中。該混合液在此溫度攪拌2小時，然后溫熱至室溫過夜。除去溶劑，在該殘留物加入水，產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜(己烷)并濃縮得到如無色油的10.00克3-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯。b)[1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯-3-基]三丁基錫是用實施例16中所述的類似方法制備。c)5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯-3-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮是用實施例16中所述的類似方法制備。d)5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮將在THF中的氟化四丁基銨(1摩爾濃度，0.36毫升)加到5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-[1-(三異丙基甲硅烷基)吡咯-3-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.17克)在無水THF(10毫升)中的溶液。在攪拌反應混合液1小時后，用乙醚稀釋，用水清洗，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷，1∶1)然后從氯仿/己烷結晶得到0.083克標題化合物，mp 173-174℃。
實施例135，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮a)(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基)三丁基錫將在無水THF中LDA的(1.2摩爾濃度，0.83毫升)緩慢加到1-(叔丁氧基羰基)吡咯(0.67克)在無水THF(5毫升)中冷卻(-78℃)的溶液。在攪拌3小時后，緩慢加入氯化三丁基錫(0.65克)，并使該混合液溫熱至室溫過夜。除去溶劑得到適合于在下一反應中用的(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基)三丁基錫。b)將5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.2克)、以上所得的(1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-基)三丁基錫、pb(pph3)4(0.065克)、LiCl(0.127克)和無水二噁烷(8毫升)的混合液回流4小時。然后經(jīng)溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶于CH3Cl2，用水清洗，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(乙酯乙酯/己烷，1∶1)，然后從乙酸乙酯/己烷結晶。用HCl/乙醚將縮合產(chǎn)物攪拌30分除去保護基團。蒸去溶劑并將該殘留物用制備塔板色譜法純化(乙酸乙酯/己烷，1∶4)得到如泡沫狀的0.022克標題化合物，mp＞60℃。
實施例142-(1-乙酰基吡咯-2-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮將氫化鈉(0.013克，60％在油中)加到5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.100克)在無水DMF(3毫升)的溶液并攪拌30分。在冷至0℃后，加入乙酰氯(0.025克)并使反應混合液溫熱至室溫過夜。加入水后將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物用制備塔板色譜法純化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)。從乙酸乙酯/石油醚結晶得到0.018克標題化合物，mp 106-108℃。
實施例152-(2-乙?；量?3-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，mp＞80℃。
將磷酰氯(0.054克)加到冷卻(10℃)的無水N，N-二甲基乙酰胺(0.031克)，將該混合液在除去冷浴后攪拌15分鐘。加入二氯乙烷(2毫升)并將生成的混合液冷至5℃。5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.10克)在二氯乙烷(5毫升)的溶液在10分內加入，及移去冷浴，將該混合液加熱回流3小時。在冷至室溫后，將該混合液倒入過量的含水乙酸鈉并攪拌2小時。產(chǎn)物用H2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物用制備塔板色譜法純化(乙醚)得到如泡沫狀的0.014克標題化合物，mp＞80℃。也分離得到0.038克2-(2-乙酰基吡咯-4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(實施例22)，mp 219-220℃。
實施例165，11-二氫-2-[2-(乙氧基羰基)吡咯-4-基]-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，a)將三氯乙酰氯(0.114克)加到5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.052克)在二甘醇二甲醚(2.5毫升)的溶液中，將生成的混合液在100℃下攪拌2小時。然后反應混合物倒在冰上，該產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化(乙酸乙酯/二氯甲烷，1∶9)得到0.070克5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-[2-(三氯乙?；?吡咯-4-基]-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮。b)將從實施例16a的產(chǎn)物(0.065克)加到無水乙醇(6毫升)和三乙胺(0.035克)，生成的混合液在90℃下攪拌10小時，如實施例21a中的純化，接著從乙酸乙酯/己烷結晶得到0.048克標題化合物，mp 209-210℃。
實施例172-(2-乙酰基吡咯-4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b 2，3′-e][ 1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 219-220℃)是從如實施例20所述的反應混合物中分離得到的。
實施例182-(2-氰基吡咯-3-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮將5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.093克)在DMF(1毫升)和CH3CN(1毫升)中的溶液冷至-50℃，一次加入氯磺酰基異氰酸酯(0.041克)。使生成的混合物溫熱至室溫及攪拌2小時，然后倒入水中，用CH2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物用制備塔板色譜法純化(乙醚)得到兩個純化合物。這些純化合物的每一種從乙酸乙酯/石油醚結晶，得到0.038克標題化合物，mp 262-263℃及0.038克2-(2-氰基吡咯-4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮mp 268-269℃。
實施例192-(2-氰基吡咯-4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 268-269℃)。是從如在實施例23中所述的反應混合物中分離得到。
實施例205，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(1-甲基吡咯-3-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮將氫化鈉(0.008克，60％于油中)加到5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.065克)在無水DMF(3毫升)中的溶液，攪拌30分鐘。加入甲基碘(0.2毫升)，將該反應混合物再攪拌2小時。加入水，用CH2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘渣用硅膠色譜(乙酯乙酸/己烷，1∶1)并進一步用制備塔板色譜純化(乙酸乙酯/己烷，1∶1)，得到0.040克標題化合物，mp 187-188℃。
實施例212-(2-羧基吡咯-4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮0.092克-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-[2-(三氯乙?；?吡咯-4-基]-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(實施例21a)、K2CO3(0.55克)和水(25毫升)在95℃下攪拌1.5小時?；旌弦航?jīng)冷卻，酸化及用CH2Cl2清洗。水層經(jīng)過濾得到0.016克標題化合物，將其從乙酸/己烷再結晶，mp256-257℃。
實施例222-(2-氨基甲?；量?4-基)-5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮將0.100克5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-[2-(三氯乙?；?吡咯-4-基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(實施例21a)在無水THF(15毫升)的溶液冷至-15℃并通氨氣鼓泡15分。然后將該混合液緊緊塞住并在室溫下攪拌3小時。在溶劑蒸發(fā)后加入水并用CH2Cl2萃取。將產(chǎn)物從水層過濾，干燥及從DMF/乙醇再結晶，得到0.056克標題化合物，mp 284-285℃。
實施例235，11-二氫-5-乙基-11-甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮2-氯-5，11-二氫-5-乙基-11-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮(0.21克)、(叔丁氧基羰基)吡咯(0.25克)、乙酸鉀(0.20克)、pd(pph3)2Cl2(0.030克)和1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5毫升)的混合液在密封管中在140℃下加熱14小時。在除去溶劑后，加入水，將該產(chǎn)物用CH2Cl2萃取，干燥(無水Na2SO4)，過濾及蒸發(fā)。殘留物產(chǎn)物用硅膠色譜純化(乙酸乙酯/二氯甲烷，1∶9)，進一步用制備塔板色譜純化(乙酸乙酯/二氯甲烷，1∶9)，從乙酸乙酯/己烷再結晶后，得到0.020克標題化合物，mp 161-162℃。
實施例245，11-二氫-5，11-二甲基-2-(2-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 158-160℃)是從2-氯-5，11-二氫-5，11-二甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和(叔丁氧基羰基)吡咯，用實施例28中所述類似方法制備。
實施例2511-環(huán)丙基-5，11-二氫-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮該標題化合物(mp 254-255℃)是從11-環(huán)丙基-5，11-二氫-5-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮和[1-三異丙基甲硅烷基)吡咯-3-基]三丁基錫，用實施例17和16中所述類似方法制備。
以下實施例的化合物是用與上述類似的方法或將其進行顯而易見的改變而制成的。
實施例265，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，mp 213-214℃。
實施例275，11-二氫-11-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-2-基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，mp 234.5-235.5℃。
實施例285，11-二氫-11-乙基-2-(吲哚-3-基)-5-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮，mp 241-241.5℃。
實施例A膠囊或片劑A-1 A-2組分 數(shù)量 組分 數(shù)量實施例12化合物 250毫克實施例12化合物250毫克淀粉 160毫克磷酸二鈣 160毫克微晶纖維素 90毫克 微晶纖維素90毫克淀粉甘醇酸鈉 10毫克 硬脂酸5毫克硬脂酸鎂 2毫克 淀粉甘醇酸鈉 10毫克烘制的膠體硅石 1毫克 烘制的膠體硅石1毫克將實施例12化合物與以上所示的經(jīng)預混的輔料(除潤滑劑外)一起共混成粉狀混合物。然后拌入潤滑劑并將生成的共混物壓成片或注入硬明膠的膠囊。
實施例B腸胃外的溶液組分 數(shù)量實施例12化合物 500毫克酒石酸 1.5克苯甲醇 0.1重量％注射用水 調至100毫升將輔料物質與水混合，其后加入實施例12化合物。不斷混合直至溶液澄清。將此溶液pH調至3.0，然后過濾入合適的小瓶或安瓶中并用高壓蒸氣殺菌。
實施例C鼻用液組分 數(shù)量實施例12化合物 100毫克檸檬酸 1.92克氯芐烷銨 0.025重量％EDTA 0.1重量％聚乙烯醇 10重量％水 調至100毫升將輔料物質與水混合，然后加入實施例12化合物。并繼續(xù)混合直至溶液澄清。將此溶液pH調至4.0，然后過濾注入合適的小瓶或安瓶。
權利要求
1.一式1化合物或其制藥可接受的鹽 其中，Z為氧或硫原子，＝NCN或式＝NOR10的基團，其中R10為1至3個碳原子的烷基；R1為氫原子、1至3個碳原子的烷基、1至3個碳原子和1至3個氟原子的氟代烷基、環(huán)丙基、烯丙基、炔丙基、2-鹵-2-丙烯-1-基、單或二鹵乙烯基、2至3個碳原子的烷?；蛲榛?硫羰基)、1至2個碳原子的烷基磺?；位蚨榛被驶渲型榛糠趾?至2個碳原子、氨基乙基、其中烷基部分含1至2個碳原子的單或二烷基氨基乙基、2至3個碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基、或其中烷基部分含1至2個碳原子的氰基烷基；R2為氫原子、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子和1至3個氟原子的氟代烷基、3至6個碳原子的環(huán)烷基、氧丁環(huán)基、硫丁環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、3至4個碳原子的鏈烯基甲基或炔基甲基、2至3個碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基、2至5個碳原子的烷?；蛲榛?硫羰基)，或2至3個碳原子的烷氰基烷基；R3為氫原子、甲基或鹵原子；R4為氫原子、羥基、氨基、羥基甲基或氨基甲基；及Ar為式I、II、III、IV或V的基團 其中，R5為氫、甲基、乙基、乙?；?、氨基羰基、(N-烷基)氨基羰基、或(N，N-二烷基)氨基羰基，其中烷基部分各含1至2個碳原子；R6、R7和R8每一均為氫；或R6、R7和R8之一為甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲基、鹵素、乙?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、羧基、單或二甲基氨基磺?；?、氨基磺酰基、單或二甲基氨基羰基、氨基羰基、甲基或乙基亞砜基、甲基或乙基磺酰基、氰基或硝基，剩余的兩個取代基皆為氫；A、B、D和E各為次甲基，其中之一可視情況用R9取代；或A、B、D和E之一為氮原子而A、B、D和E中剩余的三個各為次甲基，該次甲基之一可視情況用R9取代；及R9為1至3個碳原子的烷基或烷氧基、氨基、單或二甲基氨基、羥基、甲基磺?；被?、乙?；被?、乙酰氧基、氨基羰基、單或二甲基氨基羰基或鹵素。
2.根據(jù)權利要求1的式1化合物或其制藥可接受的鹽，其中，Z為氧或硫原子或式＝NOR10的基團，其中R10為甲基或乙基；R1為氫原子、1至3個碳原子的烷基、或烯丙基；R2為1至3個碳原子的烷基或3至4個碳原子的環(huán)烷基；R3為氫原子、甲基、氯或溴；R4為氫原子；Ar為式I、II、III、IV或V的基團，其中，R5為氫、甲基或乙基；R6、R7和R8每一個均為氫；或R6、R7和R8之一為甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、三氟甲基、鹵素、乙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、單或二甲基氨基磺酰基、氨基磺?；位蚨谆被驶被驶⒓谆蛞一鶃喕酋；?、甲基或乙基磺?；?、氰基、或硝基，剩余的兩個取代基均為氫；A、B、D和E各為次甲基，該次甲基中之一可視情況用R9取代；或A、B、D和E之一為氮原子，A、B、D和E中剩余的三者各為次甲基，其次甲基中之一可視情況用R9取代；及R9為1至3個碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羥基或鹵素。
3.根據(jù)權利要求1的式1化合物，或其制藥可接受的鹽，其中，Z為氧或硫原子；R1為甲基；R2為2至3個碳原子的烷基或3至4個碳原子的環(huán)烷基；R3和R4各為氫原子；Ar為式I、II或III的基團，其中，R5為氫或甲基；R6、R7和R8各為氫；或R6、R7和R8之一為甲基、三氟甲基、乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基，及剩余的兩個取代基均為氫；或Ar為式IV或V的基團，其中，R5為氫或甲基；R6、R7和R8各為氫，或R6、R7和R8之一為甲基，及剩余的兩個取代基均為氫；A、B、D和E各為次甲基，其中之一可視情況用R9取代；或A、B、D和E之一為氮原子，及A、B、D和E中剩余的三者各為次甲基，其次甲基中之一可視情況用R9取代；及R9為氫、1至3個碳原子的烷基或烷氧基、氨基、羥基或鹵素。
4.一種選自以下這組的化合物及其制藥可接受的鹽，包括5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；11-環(huán)丙基-5，11-二氫-5-甲基-2-(3-吡咯基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；11-環(huán)丙基-5，11-二氫-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；及5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-2-(4-吡唑基)-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮；
5.用權利要求1、2、3或4的式1化合物或其制藥可接受的鹽，制備一種抑制HIV-1在受其感染的人體宿主中進行復制的藥劑。
6.一種預防或治療HIV-1感染的藥劑的制備方法，包括使用預防或治療有效量的權利要求1、2、3或4的式1的化合物或其制藥可接受的鹽。
7.一種用以預防或冶療HIV-1感染的醫(yī)藥組合物，其包括預防或治療有效量的根據(jù)權利要求1、2、3或4的式1的化合物或其制藥可接受的鹽及藥用載體。
8.一種制備根據(jù)權利要求1至4項中任一項的化合物的方法，其特征是(A)為制備其中Ar和R2至R4是權利要求1至4所限定的及Z為氧或硫的式I化合物，將式2A或2B的相應化合物 其中R1至R4是權利要求1至4所限定的及R11為離去基，與式3的三丁基錫化合物在觸媒的存在下縮合， 其中Ar如權利要求1至4所限定，或(B)為制備其中Ar和R1至R4如權利要求1至4所限定及Z為氧或硫的式I化合物，將式2A或2B的相應化合物，其中R1至R4如1至4項所限定及R11為離去基，與式4的有機鋅化合物在觸媒存在下縮合 其中Ar如權利要求1至4所限定，或(C)為制備其中Ar和R1至R4如權利要求1至4所限定及Z為硫的式I化合物，將其中Z為氧的式I的相應化合物與硫化劑反應，或(D)為制備其中R1為氫，Ar和R2至R4如權利要求1至4所限定及Z為＝NCN的式I化合物，將其中R1為氫及Z為氧的式I相應化合物與三氟甲磺酸酐反應，產(chǎn)生式6的相應化合物 其后，使式6中間體與氨基氰反應，生成式1的相應化合物，或(E)為制備其中R1為氫，Ar和R2至R4如權利要求1至4所限定及Z為＝NOR10的式1化合物，將其中R1為氫及Z為氧的式1的相應化合物與三氟甲磺酸酐反應，生成式6的相應化合物，其后，使式6的中間體與適當?shù)耐檠趸坊?O-烷基羥基胺基)或其鹽反應，或(F)為制備其中Ar和R1至R4如權利要求1至4所限定及Z為硫的式1化合物，使式2A的化合物，其中R1至R4如權利要求1至4所限定及R11為離去基，先用硫化劑處理轉化成相應硫酮，再使生成的硫酮與式3的三丁基錫化合物或式4的有機鋅化合物在觸媒存在下縮合，在式3或4中的Ar如權利要求第1至4所限定，或(G)為制備其中R1為氫，Ar和R2至R4如權利要求1至4所限定及Z為＝NCN的式1化合物，使式2A的相應化合物，其中R1為氫，R2至R4如權利要求1至4限定及R11為離去基，先用三氟甲磺酸酐處理轉化成式7的相應化合物 其后使式7化合物與氨基氰反應，生成式2C的相應產(chǎn)物 其中R1為氫，然后將其與式3或4的任一化合物，其中Ar如權利要求1至4所限定，在觸媒存在下反應，轉換成R1為氫的式1的相應化合物，或(H)為制備其中R1為氫，Ar和R2至R4如權利要求1至4所限定及Z為NOR10的式1化合物，使式2A的化合物，其中R1為氫，R2至R4如權利要求1至4所限定及R11為離去基，先用三氟甲磺酸酐處理轉換成式7的相應化合物，其后再使式7化合物與適當?shù)耐檠趸坊?O-烷基羥基胺基)反應，生成R1為氫的式2D的相應化合物， 其后與式3或4的任一化合物，其中Ar如權利要求1至4所限定，在觸媒存在下反應，轉換成R1為氫的式1的相應化合物，或(K)為制備其中R1如權利要求1至4所限定但不是氫，Ar和R2至R4如權利要求1至4所限定及Z為＝NCN或NCR10的式1化合物，使對應式1的化合物，其中R1為氫，經(jīng)轉換成相應的5-堿金屬或堿土金屬化合物，隨即與式13化合物反應R1X(13)其中R1如權利要求1至4所限定但不是氫及X為離去基，及若需要時，使所得的式1化合物轉化成無毒的、制藥可接受的加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明所公開的是新穎的2雜芳基-5，11-二氫-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜。這些化合物用于HIV感染的預防或治療。
文檔編號A61K31/5513GK1138861SQ95191228
公開日1996年12月25日 申請日期1995年2月17日 優(yōu)先權日1994年2月18日
發(fā)明者卡爾·D·哈格雷夫, 特倫斯·A·凱利, 蘇雷什·R·卡帕迪爾, 約翰·R·普勞德富特, 丹尼爾·W·麥克內爾, 厄沙·R·帕特爾, 馬里奧·G·卡多左 申請人:貝林格爾·英格海姆藥物公司