專利名稱：N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型N-取代的氮雜環(huán)羧酸及其酯，其中一條有取代的烷基鏈形成該N-取代基及其鹽的組成部分，涉及其制備方法，涉及含有這類化合物的組合物，及其在臨床治療γ-氨基丁酸神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能異常方面的用途。
背景技術(shù)：
近年來，關(guān)于γ-氨基丁酸(以下簡稱GABA)這種哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)，已經(jīng)進(jìn)行了大量藥理學(xué)研究。
GABA攝取的抑制導(dǎo)致這種抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)在突觸裂中的可得性提高，從而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治療諸如焦慮、疼痛和癲癇，以及肌肉和運(yùn)動失調(diào)(例如，參閱P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
從突觸裂進(jìn)入前突觸神經(jīng)末稍和膠質(zhì)細(xì)胞的GABA攝取的一種眾所周知和強(qiáng)力抑制劑，是諸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一種相當(dāng)極性的化合物，因而不能穿越血-腦屏障，3-哌啶羧酸本身不能發(fā)揮作為藥物的實(shí)際效用。
在美國專利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP236342和EP231996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮雜環(huán)羧酸的一些衍生物作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。在EP342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分別構(gòu)成其N-取代基組成部分的N-取代雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。此外，在WO9107389和WO9220658中，提出了N-取代氮雜環(huán)羧酸作為GABA攝取抑制劑的專利權(quán)。EP221572聲稱1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA攝取抑制劑。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為SK&F 89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氫煙酸(取名為SK&F 100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-β-脯氨酸(取名為SK&F 100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名為SK&F 100604J)是經(jīng)口活性的GABA攝取抑制劑。這些資料已綜合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及新型N-取代氮雜環(huán)羧酸及其酯，其通式(I)為 式中A是一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)，任選地可被一個(gè)苯基、亞芐基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基取代，所述苯基或亞芐基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且所述飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)可以任選地與一個(gè)苯并環(huán)稠合；R1和R2代表氫，或可合在一起代表一個(gè)鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是2、3、4或5；或其藥物上可接受的鹽。
通式I的化合物可以作為幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體存在，所有異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。異構(gòu)體可借助于標(biāo)準(zhǔn)方法如色譜技術(shù)或適用鹽的分級結(jié)晶進(jìn)行分離。
按照本發(fā)明的化合物可從任選地以藥物上可接受的酸加成鹽形式存在，或當(dāng)羧酸基團(tuán)未被酯化時(shí)以藥物上可接受金屬鹽形式存在，或任選地被烷基化時(shí)以銨鹽形式存在。
這樣的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、酞酸鹽、富馬酸鹽、馬為酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽，或類似的藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽，并包括列為本文參考文獻(xiàn)的Tournal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)較好實(shí)施方案中，C1-4烷基是甲基或乙基，C2-4鏈烯基是亞乙基，C1-4烷氧基是甲氧基或乙氧基，X包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丙氧基，且n包括2或3。
通式I化合物比無N-取代基的母體化合物(即哌啶甲酸和四氫煙酸)有更大的親油性，因而對大腦有更大的有效性。
業(yè)已證明，對從突觸裂攝取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有有用的藥理學(xué)性質(zhì)，是因?yàn)樗鼈円餑ABA的能活性的選擇性增強(qiáng)。通式I化合物可以用來治療諸如疼痛、焦慮、嘧啶過多性運(yùn)動障礙、癲癇和某些肌肉與運(yùn)動失調(diào)。它們也可用作鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和抗抑郁藥。
通式I化合物是用如下方法制備的方法A 通式II的化合物，式中A的定義同上，可以與通式III的氮雜環(huán)化合物反應(yīng)，式中R1、R2、n和X的定義同上，且Z是一個(gè)適用離去基團(tuán)如鹵素、對甲苯磺酸根或甲磺酸根。這個(gè)烷基化反應(yīng)可以在一種溶劑如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氫呋喃、甲基異丁基酮或甲苯中，在一種堿如碳酸鉀的存在下，在可高達(dá)所用溶劑的回流溫度的溫度，進(jìn)行諸如1～120小時(shí)。如果已制備了其中X為烷氧基的酯，則其中X為OH的通式I化合物可以通過該酯基的水解來制備，較好在室溫下，在堿金屬氫氧化物水溶液和醇如甲醇或乙醇的混合物中進(jìn)行諸如約0.5～6小時(shí)。
通式II的化合物可以容易地用技術(shù)熟練人員所熟悉的方法制備。通式III的化合物可以按照EP374801中描述的步驟制備。
在某些情況下，可能有必要用適用的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)以上方法中使用的中間體，如通式III的化合物。例如，可以使該羧酸基團(tuán)酯化。這樣的基團(tuán)的引進(jìn)和脫除詳見“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
藥理學(xué)方法本發(fā)明化合物的[3H]-GABA攝取的離體抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)評價(jià)的。
雄性Wistar品系大鼠皮質(zhì)組織用一臺玻璃/PTFE勻化器，以10倍體積的0.32M蔗糖，用手徐徐勻化。用一種含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nMCaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl緩沖劑(30℃ pH7.5)在30℃培養(yǎng)60分鐘。
表1列出了一些代表性化合物的GABA攝取抑制值。
表1[3H]-GABA攝取抑制值實(shí)例號離體IC50(μM)1 3322 4173 95004 8195 1380對于以上指示值，劑量將因所采用的通式I化合物、給藥方式和所希望的治療而異。然而，一般來說，能得到令人滿意的結(jié)果的劑量是約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物，方便地每天給藥1～5次，任選地以緩釋形式。通常，適用于經(jīng)口給藥的劑量形式包含與藥物載體或稀釋劑摻合的約0.5mg～約1000mg、較好約1mg～約500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以藥物上可接受的酸加成鹽形式，或在可能的情況下以金屬鹽或低級烷基銨鹽形式給藥。
本發(fā)明也涉及含有通式I化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物，且通常這樣的組合物也含有藥物載體或稀釋劑。含有本發(fā)明化合物的組合物可以用常用技術(shù)制備，并呈常用形式，例如膠囊、片劑、溶液或懸浮液。
采用的藥物載體可以是常用固體載體或液體載體。固體載體的實(shí)例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實(shí)例是糖漿、花生油、橄欖油和水。
類似地，載體或稀釋劑可以包括任何一種技術(shù)上已知的延時(shí)材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，單獨(dú)或與蠟混合使用。
如果使用經(jīng)口給藥用的固體載體，則該制劑可制成片劑、以粉末或小丸形式放進(jìn)硬膠囊膠中，也可以將其制成含片或糖錠形式。固體載體的用量差異很大，但通常將是約25mg～約1g。如果使用液體載體，則該制劑可制成糖漿、乳液、軟膠囊或無菌可注射液體如水或非水液體懸浮液或溶液劑等形式。
一般來說，本發(fā)明的化合物是配制成單元?jiǎng)┝啃问降模繂卧獎(jiǎng)┝堪?0～200mg活性組分或同時(shí)含有藥物上可接受的載體。
按照本發(fā)明的化合物的劑量，當(dāng)以藥物形式對患者如人給藥時(shí)，是1～500mg/日，例如，每劑約100mg。
一種可通過常用壓片技術(shù)制備的典型片劑包含片芯活性化合物(游離化合物或其鹽)100mg膠體二氧化硅(Aerosil)1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg
硬脂酸鎂包衣HPMC大約9mg*Mywacett9-40T 大約0.9mg*酰化單甘油酯，用作薄膜包衣增塑劑。
給藥途徑可以是能有效地將該活性化合物輸送到適當(dāng)或預(yù)期作用部位的任何一種途徑，例如經(jīng)口或非經(jīng)腸，如經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)或經(jīng)鼻內(nèi)，較好是經(jīng)口途徑。
實(shí)例以下實(shí)例進(jìn)一步說明通式I化合物的制備方法，然而不要將其理解為限制。
下文中，TLC是薄層色譜法，THF是四氫呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亞砜。這些化合物的結(jié)構(gòu)或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)證實(shí)，在此情況下，只要適當(dāng)，就列出標(biāo)題化合物中特征質(zhì)子對應(yīng)的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔點(diǎn)，用℃表示。柱色譜法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技術(shù)(Art.9385)用Merck硅膠60進(jìn)行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制備的化合物。
實(shí)例1(R)-1-(2-(((2-苯基亞環(huán)己基)氨基)氧乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽往攪拌著的2-苯基環(huán)乙酮(5.0g，29mmol)和氯化羥胺(6.0g，86mmol)在乙醇(20ml)和水(10ml)的混合物中的懸浮液中加入碳酸鉀(11.9g，86mmol)的水(50ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，過濾分離出沉淀；然后用水洗滌。在空氣中干燥后得到5.1g固體狀2-苯基環(huán)乙酮肟，m.p.159-160℃。
將上面的肟(2.0g，11mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(3.7g，11mmol，EP374801)、碳酸鉀(4.6g，33mmol)和丙酮(50ml)的混合物在室溫下攪拌6天。將混合物過濾，溶劑進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法在硅膠上提純兩次(環(huán)己烷/乙酸乙酯，梯度3/1-1/1)得到0.65g(R)-1-2-(((2-苯基亞環(huán)己基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(0.6g，1.6mmol)溶解在乙醇(5ml)中，加入4N氫氧化鈉(1.6ml)。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)，放在冰浴上，然后加入過量的濃鹽酸。將混合物進(jìn)行真空濃縮，然后加入二氯甲烷(300ml)。將各相分離，有機(jī)相用水(5ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)。經(jīng)真空蒸發(fā)掉溶劑后得到0.52g無定形固體標(biāo)題化合物。M.p.43-45℃.計(jì)算值C20H28N2O3·HCl·1/4H2OC，62.3％；H，7.7％；N，7.3％；實(shí)測值C，62.4％；H，7.8％；N，7.2％。
實(shí)例2(R)-1-(2-(((2-苯基亞環(huán)己-2-烯基)氨基)氧)乙基-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將2-苯基-2-環(huán)乙烯-1-酮(0.6g，3.5mmol，Tetrahedron1972，28，2369)、氯化羥銨(0.5g，7mmol)和無水吡啶(15ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。主反應(yīng)混合物冷卻，溶劑進(jìn)行真空蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。加入10％檸檬酸溶液直至顯酸性pH為止，然后分離兩相。有機(jī)相用10％檸檬酸溶液萃取，然后干燥(MgSO4)。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后得到0.55g 2-苯基-2-環(huán)己烯-1-酮肟。m.p.144-146℃。
將上面的肟(0.55g，2.9mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(1.0g，2.9mmol，EP374801A)、碳酸鉀(1.0g，7.3mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室溫下攪拌14天。將混合物過濾，溶劑進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法在硅膠125g，(庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提純得到0.4g(R)-1-(2-(((2-苯基亞環(huán)己2-烯基)氨基)氧)乙基-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(0.4g，1.1mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(1ml)。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入過量的濃鹽酸，接著加入二氯甲烷(400ml)。該懸浮液用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。殘留物與丙酮一起再蒸發(fā)，將其溶于丙酮(10ml)中，進(jìn)行重結(jié)晶，得到1.7g固體標(biāo)題化合物。M.p.171-172℃.計(jì)算值C20H25N2O3·HCl·1/4H2OC，62.7％；H，7.2％；N，7.3％；實(shí)測值C，63.0％；H，7.4％N，6.9％。
實(shí)例3(R)-1-(2-(((2-(亞芐基)亞環(huán)己基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將2-亞芐基環(huán)己酮(3.5g，18.8mmol，J.Chem.Soc.1949，2957)、氯化羥銨(3.9g，56mmol)和乙醇(50ml)的混合物在室溫下攪拌3天，在真空下蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)的混合物中。將兩相分離，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取物用水洗滌，用MgSO4干燥。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后得到3.7g固體狀2-亞芐基環(huán)己酮肟。m.p.114-115℃。
將上面的肟(3.7g，18.4mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(7.0g，20.2mmol，EP374801)、碳酸鉀(10.2g，73.5mmol)和丙酮(150ml)的混合物在室溫下攪拌11天。將混合物過濾，溶劑進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法在硅膠(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提純得到2.5g(R)-1-(2-(((2-(亞芐基)亞環(huán)己基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(2.5g，6.5mmol)溶解在乙醇(20ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(4.9ml)。該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入過量的濃鹽酸，接著加入二氯甲烷(300ml)和水(15ml)。將兩相分離，有機(jī)相用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。殘留物與丙酮一起再蒸發(fā)，然后用丙酮(180ml)重結(jié)晶，得到1.5g固體標(biāo)題化合物。M.p.116℃分解.計(jì)算值C21H30N2O3·HClC，63.9％；H，7.9％；N，7.1％；實(shí)測值C，63.9％H，7.6％；N，6.9％。
實(shí)例4(R)-1-(2-(((2-苯基-1，2，3，4-四氫-1-亞萘基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將2-苯基-1-四氫萘酮(1.1g，5mmol，J.Am.Chem.Soc.1949，71，1092)、氯化羥銨(0.7g，10mmol)和無水吡啶(30ml)的混合物加熱回流4小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后將殘留物在乙酸乙酯(50ml)和10％檸檬酸(50ml)的混合物中攪拌。將兩相分離，有機(jī)相用水洗滌，然后用MgSO4干燥。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后得到1.2g固體狀2-苯基-1-四氫萘酮肟。m.p.156-157℃。
將上面的肟(1.0g，4.2mmol)、(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(2.2g，6.3mmol，EP374801)、碳酸鉀(1.5g，11mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室溫下攪拌10天。將混合物過濾，溶劑進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘留物用柱色譜在硅膠(150g，庚烷/乙酸乙酯＝7/3)上提純得到0.6g(R)-1-(2-(((2-苯基-1，2，3，4-四氫-1-亞萘基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(0.6g，1.51mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(1.1ml)。該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加入過量的濃鹽酸，接著加入二氯甲烷(300ml)。混合物用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。得到的殘留物與丙酮一起再蒸發(fā)，然后用丙酮重結(jié)晶，得到0.5g固體標(biāo)題化合物。M.p.160-162℃.計(jì)算值C24H28N2O3·HCl·H2OC，66.5％；H，6.9％；N，6.5％；實(shí)測值C，66.4％；H，6.8％；N，6.1％。
實(shí)例5(R)-1-(2-(((3-苯基-1-(2，3-二氫化亞茚基))氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸鹽酸鹽將3-苯基-1-(2，3-二氫茚酮)(4.2g，20mmol，J.Chem.Soc.1949，2957)、氯化羥銨(2.8g，40mmol)和吡啶(30ml)的混合物加熱回流加夜。讓反應(yīng)混合物冷卻，在真空中蒸發(fā)掉溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，然后用過量的10％檸檬酸溶液洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥。在真空中蒸發(fā)掉溶劑后得到的固體物用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物研制。過濾分離出固體物，在空氣中干燥后得到2.8g3-苯基-1-(2，3-二氫茚酮肟)。m.p.123-125℃。
將上面的肟(1.1g，5mmol)(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氫溴酸鹽(1.7g，5mmol，EP374801)、碳酸鉀(1.7g，13mmol)和丙酮(25ml)的混合物在室溫下攪拌11天。將混合物過濾，溶劑進(jìn)行真空蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法在硅膠(100g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提純得到1.1g(R)-1-(2-(((3-苯基-1-(2，3-二氫化亞茚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油狀物。
將上面的酯(0.6g，1.5mmol)溶解在乙醇(15ml)中，然后加入4N氫氧化鈉(1.1ml)。該混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后加入過量的濃鹽酸，接著加入二氯甲烷(300ml)。將兩相分離，有機(jī)相用MgSO4干燥，溶劑經(jīng)真空蒸發(fā)。將殘留物溶于丙酮(15ml)中，進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.6g固體標(biāo)題化合物。M.p.204-205℃，計(jì)算值C23H26N2O3·HClC，66.6％；H，6.6％；N，6.8％；實(shí)測值C，66.3％；H，6.6％N，6.4％。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥物上可接受的鹽 式中A是一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)，任選地可被一個(gè)苯基、亞芐基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4鏈烯基取代，所述苯基或亞芐基可任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且所述飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)可以任選地與一個(gè)苯并環(huán)稠合；R1和R2代表氫，或可合在一起代表一個(gè)鍵；X是羥基或C1-4烷氧基；n是2、3、4或5。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(R)-1-(2-(((2-苯基亞環(huán)己基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((2-苯基亞環(huán)己-2-烯基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((2-亞芐基)亞環(huán)己基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((2-苯基-1，2，3，4-四氫-1-亞萘基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(((3-苯基-1-(2，3-二氫化亞茚基)氨基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；或這些化合物的藥物上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，其特征在于a)使式II的化合物A＝N-OH(II)(其中A的定義同上)與式III的化合物反應(yīng)， 其中R1、R2、X和n的定義同上，Z是離去基團(tuán)；或b)使式I的化合物水解 (其中A、R1、R2、和n的定義同上，X是C1-4烷氧基)，得到式I的化合物，其中A、R1、R2和n的定義同上，X是羥基。
4.以按照權(quán)利要求1的化合物為活性成分同時(shí)含有藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
5.含有有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物上可接受的載體或稀釋劑、適用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥物組合物。
6.按照權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其中每單元?jiǎng)┝亢?.5mg～1000mg按照權(quán)利要求1的化合物。
7.對需要治療的患者進(jìn)行與GABA攝取有關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對所述患者施用有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
8.對需要治療的患者進(jìn)行與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的治療的方法，包括對所述患者施用按照權(quán)利要求5的藥物組合物。
9.按照權(quán)利要求1的化合物用于制備治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的藥劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及有治療活性的通式(I)氮雜環(huán)化合物，該化合物的制備方法，以及含有該化合物的藥物組合物。這類新型化合物可用于治療與GABA攝取有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。在通式(I)中,A是一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)，任選地可被一個(gè)苯基、亞芐基、苯基取代的C
文檔編號A61P25/00GK1128991SQ94193060
公開日1996年8月14日 申請日期1994年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月23日
發(fā)明者K·E·安德遜, J·劉, P·O·索倫森, H·彼得森, F·B·龍?zhí)?申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司