專利名稱：伊沙匹隆藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有延緩作用和高儲存穩(wěn)定性的伊沙匹隆(ipsapirone)藥物制劑，它的制備方法及應(yīng)用。
伊沙匹隆(ipsapirone)是一種用來治療焦慮狀態(tài)和抑郁癥的新的活性物質(zhì)。
藥物動力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，伊沙匹隆口服后的生物利用度只有40%。相當(dāng)大部分的活性化合物發(fā)生系統(tǒng)前代謝，不能為生物體利用。這是不利的，因為活性物質(zhì)的這一損失必須通過增大活性化合物的劑量來彌補。結(jié)果使藥劑形式變大，患者難以吞服，而且患者還會受到無藥理活性的伊沙匹隆代謝物的不可忽視的作用，另外，因為生物利用度減小，個體之間在血漿中活性物濃度方面的差異增大，從而使治療變得無法預(yù)料。
伊沙匹隆的另一個藥物動力學(xué)缺點是消除半壽期短。因此，伊沙匹隆藥片必須每天服用三次。對于工作的患者這會造成許多不方便的后果，很有可能忘記服藥，病人不容易做到長期正確地遵循這一療法。
因此很需要一種能彌補以上不利性質(zhì)的伊沙匹隆藥物形式，也就是說，提高活性化合物的生物利用度，同時又能減少服藥的次數(shù)。
至今尚未公開能降低伊沙匹隆的前系統(tǒng)代謝并從而提高其生物利用度的有效和治療上可接受的方法。雖然吸收促進劑(例如在歐洲專利0206947中對其它活性化合物提到的那些)能將不充分的吸收提高，但是它們不能降低廣泛的前系統(tǒng)代謝作用。在WO92/06680中提到用在C12-C24脂肪酸中的制劑以減少首過代謝，但它要求活性化合物在脂肪酸中有足夠的溶解度，而這是伊沙匹隆所不具備的。另外，患者會受到脂肪酸的不可忽視的作用。
熟練的技術(shù)人員都充分了解延緩藥理活性化合物的釋放并從而減少服藥次數(shù)的方法。但是，所有常規(guī)的緩釋方法都伴隨著生物利用率的或多或少的損失，而這在伊沙匹隆的情形本來已很嚴(yán)重。根據(jù)目前的技術(shù)水平，緩釋和提高生物利用率是兩個相互矛盾的要求，還沒有辦法同時作到這兩點。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以提高伊沙匹隆的生物利用度并且同時延緩釋放，作法是將活性化合物轉(zhuǎn)化成以80%劑量/5小時到80%劑量/13小時的平均釋放速度釋放活性化合物的藥劑形式，而且它在釋放的頭兩個小時內(nèi)的初始釋放速度小于35%。令人驚奇的是，本發(fā)明的伊沙匹隆藥物形式顯示出生物利用率提高例如24%，同時又延緩血漿濃度時間，因此服藥次數(shù)可以減少到每天一次。
這是更加出乎意料的，因為目前都認(rèn)為活性化合物的生物利用度在受控緩慢釋放時會降低。例如，Skelley總結(jié)道(Skelly，J.，RegulatoryRecommendationsinUSAonInvestigationandEvaluationofOralControlledReleaseProduct.在Gundert-Remy，Moller的OralControlledReleaseProducts一書180頁，Wiss.Verlagsgesellschaft，Stuttgart，1990)“很多受控釋放產(chǎn)品的生物利用度比它們的立即釋放的對應(yīng)物要稍低。”對于前系統(tǒng)代謝高的活性化合物的特殊情形，Wagner(Wagner，J.G.，OralSustainedReleaseandProlonged-ActionMedication，在FundmentalofclinicalPharmacokinetics一書的149頁，HamiltonDrugIntelligencoPubl.1975)這樣描述目前的工藝水平“如果藥物在吸收期間于腸胃屏障中代謝，那末很可能在緩釋形式中劑量代謝的百分率比以快釋放形式服用相同劑量時要大。”另外，本發(fā)明的制劑推翻了先前的偏見“藥物的釋放必須在大約7小時后完成。否則，可以預(yù)料將減少生物利用度?！?Lippold，B.C.，Biopharmazie.Wiss.VerlagsgesellschaftStuttgart1984。第69頁)。
據(jù)本發(fā)明可以用各種延緩活性化合物釋放的方法制備伊沙匹隆藥物制劑，但是必須作到釋放速度處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
為了確定本發(fā)明所要求的初始及平均釋放速度，藥物形式在美國藥典USPXXⅡ“裝置2”中試驗(美國藥典USPXXⅡ1990，1578頁)。用900ml0.1M的鹽酸作為試驗介質(zhì)。攪拌器的轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)。使樣品通過一個8μm過濾器，用高效液體色譜測定其中的活性化合物含量。將用此方式測得的活性化合物溶解量轉(zhuǎn)化成所用化合物的百分含量。
本發(fā)明優(yōu)選的藥物制劑是伊沙匹隆的擴散控制的丸劑、剝蝕片劑或滲透釋放體系，例如帶有可控孔度的膜的片劑或丸劑，或是三層剝蝕藥片，其中僅中間一層含有活性化合物。
本發(fā)明的擴散控制的丸劑一般由中性丸粒構(gòu)成，其上涂敷著活性化合物與常用粘合劑和增稠劑(合適時加有添加劑)的混合物，再上面涂敷著其中含有常用塑化劑的擴散膠膜。
優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和增稠劑。同樣也可以使用其它天然、合成或半合成的聚合物，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸或明膠。
適合和優(yōu)選作為擴散膠膜的是Aquacoat ，但是也包括水分散體或溶液形式的其它物質(zhì)，例如丙烯酸酯、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、Surelease或乙基纖維素。
甘油三乙酸酯是合適和優(yōu)選的塑化劑，但是也可以使用癸二酸二丁酯、中等鏈長的甘油三酯、乙?；视蛦熙?、檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯。因為塑化劑的本性和數(shù)量影響釋放速度，用于涂敷的擴散膠膜的量在適當(dāng)時必須變化，以便使最終形成的丸劑具有符合本發(fā)明的釋放速度。
在本發(fā)明的丸劑的情形，特別重要的是使涂敷活性化合物的丸粒與擴散膜之比和膠膜干物質(zhì)與塑化劑數(shù)量之比符合特定比例。
在使用尺寸為0.85-1mm的中性丸粒時，中性丸粒與活性化合物(按無水伊沙匹隆鹽酸鹽計算)之比為40∶10，粘合劑(特別是羥丙基甲基纖維素)與按無水伊沙匹隆鹽酸鹽計算的活性化合物之比為5∶10，生理上容許的酸(特別是酒石酸氫鉀)與活性化合物(按無水伊沙匹隆鹽酸鹽計算)之比為10∶10，涂有活性化合物的丸粒質(zhì)量與擴散膠膜(無塑化劑)質(zhì)量之比以100∶6到100∶21為宜，而擴散膠膜與所用塑化劑的質(zhì)量比以從100∶5到100∶60為宜，優(yōu)選100∶20到100∶45。
必須考慮在涂敷和隨后的熱處理期間可能會有部分塑化劑汽化。因此，在涂敷了例如8.5% Aquacoat 干物質(zhì)之后，只發(fā)現(xiàn)約占理論數(shù)量86%的甘油三乙酸酯，而隨后在流化床中于70℃下熱處理1小時之后，只發(fā)現(xiàn)約為理論量15%的甘油三乙酸酯。
當(dāng)所述的邊界條件改變時，有必要根據(jù)本發(fā)明改變用于涂布的擴散膠膜的量。例如，當(dāng)中性丸粒的相對數(shù)量增加、羥丙基甲基纖維素的數(shù)量增加或甘油三乙酸酯含量減小時，需要涂布更多的量。當(dāng)中性丸劑的相對數(shù)量減少、羥丙基甲基纖維素的數(shù)量減少或甘油三乙酸酯含量增加時，涂布需要量較小。
為制備本發(fā)明的擴散丸劑，例如可以將微細(xì)的伊沙匹隆鹽酸鹽水合物以及適當(dāng)時與一種生理上允許的酸一起懸浮或溶解在水中，用濃的甲基羥丙基纖維素溶液增稠。將用這種方式得到的懸浮液在流化床體系中以噴涂方式涂布在中性丸粒上。然后用噴涂例如一種乙基纖維素水基分散體的方法將丸劑涂上擴散膜，該分散體中含有合適的生理上允許的塑化劑。隨后在50-125℃、優(yōu)選60-110℃的溫度下將丸劑熱處理。在這方面，較高的熱處理溫度的后果是施加較少量的膠膜就足以實現(xiàn)本發(fā)明的釋放速度，而且所形成的丸劑在儲存時有較強的物理穩(wěn)定性。選擇擴散膜的厚度、塑化劑的類型、塑化劑數(shù)量和丸粒的尺寸，以便使伊沙匹隆在5-13小時內(nèi)釋放出80%，而且在頭兩個小時內(nèi)的釋放小于劑量的35%。將與每日劑量(例如10mg、20mg、30mg或40mg伊沙匹隆)相應(yīng)數(shù)量的丸粒包封在硬明膠膠囊中。
除了所述的涂敷中性丸粒法之外，也可以采用其它方法制備丸粒，例如擠壓/造球法、轉(zhuǎn)動造粒法或壓片法。
另一種優(yōu)選形式是剝蝕片劑形式的本發(fā)明藥物制劑。這些片劑的特點在于，除了常用的輔料和載體以及壓片輔助劑之外，它們還含有一定數(shù)量的水溶性成水凝膠聚合物，這些聚合物的粘度必須至少為150毫帕·秒(20℃下用2%張度的水溶液測定)。
常用的輔料和載體的實例是乳糖、微晶纖維素、山梨糖醇和磷酸鈣。
常用的壓片助劑的實例是硬脂酸鎂、滑石粉或高度分散的二氧化硅(Aerosil )。
作為水溶性成水凝膠的聚合物，優(yōu)選使用羥丙基纖維素，但是也可以使用羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鹽、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
特別優(yōu)選使用羥丙基纖維素。
在這種情形，本發(fā)明的剝蝕藥片按一片的質(zhì)量計應(yīng)當(dāng)至少含50mg羥丙基纖維素，其粘度(20℃下用2%濃度的水溶液測定)至少應(yīng)為150毫帕·秒。
這些數(shù)據(jù)適用于羥丙基含量為53%-78%、粒度為99%＜150μm、20-35%150-63μm、50-60%63-38μm和15-25%＜38μm的羥丙基纖維素。對于由它形成的衍生物，必須根據(jù)本發(fā)明調(diào)整用量。
本發(fā)明的片劑可以通過將伊沙匹隆鹽酸鹽水合物懸浮在羥丙基纖維素溶液中來制備。用此懸浮液將粉狀親水凝膠形成劑的混合物(例如一種或多種粘度水平的羥丙基纖維素)在流化床造粒器中造粒。在這方面要選擇羥丙基纖維素的粘度水平，以便使最終形成的片劑具有符合本發(fā)明的平均釋放速度和初始釋放速度。將干燥的小粒過篩，在合適時依次與生理上允許的酸和潤滑劑(例如硬脂酸鎂)混合，壓片，如果合適則涂上涂層。
伊沙匹隆制劑的另一個相當(dāng)大的問題是它的不穩(wěn)定性?；钚曰衔锸芡饨缬绊?例如溫度和濕度)發(fā)生反應(yīng)如下
此反應(yīng)的速度相當(dāng)可觀。例如，已發(fā)現(xiàn)6.7mg伊沙匹隆鹽酸鹽在100ml磷酸鹽緩沖液(pH6.8)中的溶液在37℃下24小時后已分解了29%。這一反應(yīng)在緩釋的藥物形式中也可以發(fā)生，于是一部分活性化合物在被吸收之前經(jīng)過胃和腸道期間已被分解。其后果是生物利用度降低。
這種分解反應(yīng)還會造成儲存期間的不穩(wěn)定性。例如，對照實施例1的片劑在40℃儲存6個月后顯示出有2.23%(按活性化合物的含量計)的分解產(chǎn)物A。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，向伊沙匹隆藥劑中加入一種生理上允許的酸或帶有酸反應(yīng)性的鹽，例如酒石酸氫鉀、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、馬來酸、檸檬酸二氫鈉、磷酸二氫鈉、聚丙烯酸、山梨酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸或是它們的混合物，可以避免這一分解反應(yīng)而沒有其它損害。在這方面特別優(yōu)選的是在水中的溶解度小于10%(20℃)的酸，例如己二酸、天門冬氨酸、苯甲酸、富馬酸、谷氨酸、酒石酸氫鉀、丁二酸和硬脂酸。
生物利用度的研究結(jié)果(表1)表明，在所有情形里(實施例2-6)都可能采用這種方式避免與快釋放片劑(實施例1)相比的生物利用率的明顯下降。另外，裝有實施例6的丸粒的膠囊在40℃下貯存了6個月。在這種情形下只形成了0.22%的分解產(chǎn)物A，這相當(dāng)于減小到對照實施例1未經(jīng)穩(wěn)定的藥劑數(shù)值的十分之一。
為了證實本發(fā)明藥劑形式的效力，本發(fā)明的和其它的延緩釋放形式的伊沙匹隆藥劑各由6-8名健康的志愿人員服用，與快釋放的伊沙匹隆片劑相比，測定血漿中濃度的持續(xù)時間和生物利用度(

圖1)。
實施例6的本發(fā)明的制劑，與沒有緩釋的標(biāo)準(zhǔn)片劑相比，伊沙匹隆的生物利用度令人驚奇地提高了24.4%。例如，如圖1所示，在服用單個膠囊后，2μg/l的血漿濃度保持了24小時。
實施例2和3的緩釋藥劑不符合本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)。它們的生物利用度為78%和85%，相當(dāng)于至今為止的工藝水平，低于快釋片劑的生物利用度。
實施例4和5的制劑的緩釋性質(zhì)處在本發(fā)明標(biāo)準(zhǔn)的邊緣區(qū)域。因此，雖然它們的生物利用度提高了，但程度較小。
比較實施例6的本發(fā)明緩釋制劑和對應(yīng)于目前已知工藝水平的常用緩釋制劑(實施例2)可知，有可能將生物利用度提高幾乎60%，這對于治療是極其重要的。
實施例1快釋放片劑/目前工藝水平每片成分粒料伊沙匹隆鹽酸鹽10.0mg乳糖107.6mg微晶纖維素48.0mg玉米淀粉11.0mg羥丙基甲基纖維素(HPMC)2.8mg隨后混合硬脂酸鎂0.6mg膠膜涂層羥丙基甲基纖維素(HPMC)3.3mg聚乙二醇(PEG)1.1mg二氧化鈦1.1mg將伊沙匹隆鹽酸鹽、乳糖、微晶纖維素和玉米淀粉以粉狀形式混合，用HPMC水溶液造粒。將粒料干燥，過篩，與硬脂酸鎂混合。隨后壓成藥片，用二氧化鈦、PEG和HPMC的水基分散體涂敷。
實施例2緩釋片劑/不符合本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)每片成分粒料伊沙匹隆鹽酸鹽水合物10.62mg羥丙基纖維素(8毫帕·秒)109.7mg羥丙基纖維素(300毫帕·秒)45.0mg
丁二酸5.0mg隨后混合硬脂酸鎂0.3mg膠膜涂層HPMC3.3mg聚乙二醇(PEG)40001.1mg二氧化鈦1.1mg將伊沙匹隆鹽酸鹽水合物懸浮在一部分羥丙基纖維素(300毫帕·秒)的水溶液中。剝下的羥丙基纖維素(300毫帕·秒)和羥丙基纖維素(8毫帕·秒)與上述懸浮液一起在流化床造粒機中造粒。將粒料干燥、過篩、與硬脂酸鎂混合，壓制成直徑8mm的片劑并涂敷之。
此種藥劑形式的初始釋放速度是2小時內(nèi)釋放40%，平均釋放速度為6小時內(nèi)80%。
實施例3緩釋丸劑/不符合本發(fā)明的標(biāo)準(zhǔn)每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒0.85-1.00mm40.0mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物10.62mg酒石酸氫鉀10.0mgHPMC5.0mg擴散膜
AQUACOAT ECD30 干物質(zhì) 15.09mg甘油三乙酸酯，用量5.03mg硬明膠膠囊4號膠囊39.0mg將伊沙匹隆鹽酸鹽水合物和酒石酸氫鉀懸浮在HPMC水溶液中，在流化床中噴涂在中性丸粒上。噴涂上Aquacoat/甘油三乙酸酯水基分散體。噴涂上的擴散膜的質(zhì)量(按Aquacoat干物質(zhì)計)為涂敷前丸粒質(zhì)量的23%。將噴涂過程間斷三次，每次將丸粒在60℃下干燥1小時。涂好的丸粒隨后在60℃下熱處理1小時，裝入硬明膠膠囊。
這種藥劑形式的初始釋放速度為2小時3%，平均釋放速度為14小時釋放80%。
實施例4本發(fā)明的緩釋片劑每片成份粒料伊沙匹隆鹽酸鹽水合物10.62mg羥丙基纖維素(300毫帕·秒)154.1mg丁二酸5.0mg隨后混合硬脂酸鎂0.3mg膠膜涂層HPMC3.3mg
聚乙二醇(PEG)40001.1mg二氧化鈦1.1mg對于每批片劑，稱量出以下組分1.羥丙基纖維素(300毫帕·秒)1.5g2.水348.8g將羥丙基纖維素溶在水中。
3.伊沙匹隆鹽酸鹽(微粒化的)60.0g將伊沙匹隆鹽酸鹽懸浮在羥丙基纖維素溶液中，得到造粒液體。
4.羥丙基纖維素(300毫帕·秒)923.1g5.丁二酸30.0g將羥丙基纖維素(300毫帕·秒)和丁二酸的混合物在流化床造粒機中于造粒液體中用噴霧法造粒。
6.硬脂酸鎂1.8g將硬脂酸鎂與干燥和過篩的粒料混合?；旌衔镌趬浩瑱C中壓成直徑8mm(曲率半徑12mm)、重量170mg的片劑。
7.水(85-90℃)1270.0g8.聚乙二醇400030.0g9.HPMC90.0g將聚乙二醇4000溶于熱水中，然后將HPMC溶于其中。
10.水635.0g11.二氧化鈦30.0g將二氧化鈦懸浮在水中。懸浮液與HPMG/PEG4000溶液混合，噴涂在片劑上，直到形成指定施加的膠膜。
此種藥劑形式的初始釋放速度是頭2個小時內(nèi)32%，平均釋放速度為10小時內(nèi)80%。
實施例5本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒(0.85-1.00mm)40.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物10.62mg微?；木剖釟溻?0.00mg羥丙基甲基纖維素5.00mg擴散膜AQUACOAT 干物質(zhì) 5.577mg 甘油三乙酸酯，使用量 1.859mg硬明膠膠囊膠囊尺寸，4號39.00mg對于一批62，500個緩釋膠囊，稱量出以下成分1.中性丸粒(0.85-1.00mm)2500.00g2.伊沙匹隆鹽酸鹽水合物663.75g3.酒石酸氫鉀625.00g4.甲基羥丙基纖維素312.50g5.用于制備涂布懸浮液有純化水，5300.00g在加工期間蒸發(fā)將伊沙匹隆鹽酸鹽和酒石酸氫鉀懸浮在所述數(shù)量水的一部分中。將甲基羥丙基纖維素溶解在剩余的水中，將兩部分料合并，混合。用噴涂法在流化床系統(tǒng)中將此懸浮液均勻地分布在中性丸粒上。
還稱量出以下組分6.乙基纖維素，30%水懸浮液1161.88g(Aquacoat )7.甘油三乙酸酯116.19g8.制備膠膜懸浮液用的純水，1045.69g在加工期間蒸發(fā)將Aquacoat ECD 30和甘油三乙酸酯懸浮在所述數(shù)量的水中。用這個膠膜分散體在流化床中涂敷活性化合物丸粒。在涂敷之后，將丸粒在干燥箱中于60℃下熱處理1小時。
測定含量和釋放量作為過程中控制，以便在適當(dāng)時能通過隨后的涂布獲得本發(fā)明的釋放孔隙。
由含量的測定確定要加入到膠囊中的最終數(shù)量。將數(shù)量相應(yīng)于10mg伊沙匹隆鹽酸鹽的丸粒加入到4號硬明膠膠囊中。
此種藥劑形式在頭兩個小時內(nèi)的初始釋放速度為22%，5小時內(nèi)的平均釋放速度為80%。
實施例6本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒，0.85-1.00mm40.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物10.62mg
微?；木剖釟溻?0.00mg羥丙基甲基纖維素5.00mg擴散膜AQUACOAT干物質(zhì)12.47mg甘油三乙酸酯，使用量4.11mg硬明膠膠囊4號膠囊39.00mg此種藥劑形式在頭2個小時的初始釋放速度為6.6%，平均釋放速度為10小時80%。
如實施例5中所述進行制備，但是Aquacoat/甘油三乙酸酯分散體的噴涂間斷兩次，每次將丸劑在60℃下干燥1小時。
實施例7本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒，0.85-1.00mm120.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物31.86mg微?；木剖釟溻?0.00mg羥丙基甲基纖維素15.00mg擴散膜AQUACOAT 干物質(zhì) 17.72mg甘油三乙酸酯，使用量5.85mg硬明膠膠囊如實施例5中所述進行制備，但在涂布后將丸粒在65℃下熱處理4小時。
此藥劑形式的初始釋放速度為頭兩個小時3.5%，平均釋放速度為9小時內(nèi)80%。
實施例8本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒，0.85-1.00mm80.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物21.24mg微?；木剖釟溻?0.00mg羥丙基甲基纖維素10.00mg擴散膜AQUACOAT 干物質(zhì) 18.37mg 甘油三乙酸酯，使用量 6.06mg硬明膠膠囊如實施例5中所述進行制備，但是在涂布之后將丸劑在60℃下熱處理1小時。
此藥劑形式的初始釋放速度為頭兩個小時內(nèi)釋放4.2%，平均釋放速度為9小時80%。
實施例9本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒，0.5-0.6mm80.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物21.24mg酒石酸氫鉀20.00mg羥丙基甲基纖維素5.00mg擴散膜AQUACOAT 干物質(zhì) 12.62mg甘油三乙酸酯，使用量4.21mg硬明膠膠囊如實施例5中所述進行制備。
此藥劑形式的初始釋放速度為頭2個小時內(nèi)釋放8%，平均釋放速度為11小時80%。
實施例10本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒，0.85-1.00mm160.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物42.48mg酒石酸氫鉀40.00mg羥丙基甲基纖維素20.00mg擴散膜AQUACOAT 干物質(zhì) 21.00mg
甘油三乙酸酯，使用量6.93mg硬明膠膠囊如實施例5中所述進行制備，但是在涂布之后將丸劑在流化床中于65℃下熱處理1小時。
此藥劑形式的初始釋放速度為頭2個小時內(nèi)釋放19%，平均釋放速度為7小時80%。
實施例11本發(fā)明的緩釋片劑每片成分未涂敷的藥片伊沙匹隆鹽酸鹽水合物21.24mg羥丙基纖維素(8毫帕·秒)49.60mg羥丙基纖維素(300毫帕·秒)141.10mg丁二酸7.50mg硬脂酸鎂0.50mg膠膜涂層HPMC3.60mg聚乙二醇40001.20mg二氧化鈦1.20mg如實施例4中所述，制備重226mg、直徑9mm、曲率半徑15mm的片劑。此藥劑形式的初始釋放速度為頭2個小時內(nèi)釋放29%。平均釋放速度為12小時80%。
實施例12本發(fā)明的緩釋片劑每片成分未涂敷的藥片伊沙匹隆鹽酸鹽水合物21.24mg羥丙基纖維素(300毫帕·秒)190.70mg丁二酸7.50mg硬脂酸鎂0.5mg膠膜涂層HPMC3.60mg聚乙二醇40001.20mg二氧化鈦1.20mg如實施例4中所述，制備重226mg、直徑9mm、曲率半徑15mm的片劑。此藥劑形式的初始釋放速度為頭2個小時內(nèi)釋放29%。平均釋放速度為12小時80%。
實施例13本發(fā)明的緩釋片劑每片成分未涂敷的藥片伊沙匹隆鹽酸鹽水合物31.86mg羥丙基纖維素(8毫帕·秒)195.70mg羥丙基纖維素(300毫帕·秒)58.60mg
丁二酸12.50mg硬脂酸鎂0.7mg膠膜涂層HPMC4.20mg聚乙二醇40001.40mg二氧化鈦1.40mg如實施例4中所述，制備重307mg、直徑10mm、曲率半徑15mm的片劑。此藥劑形式的初始釋放速度為2個小時35%，平均釋放速度為7.5小時80%。
實施例14本發(fā)明的緩釋片劑每片成分未涂敷的藥片伊沙匹隆鹽酸鹽水合物31.86mg羥丙基纖維素(300毫帕·秒)254.90mg丁二酸12.50mg硬脂酸鎂0.7mg膠膜涂層HPMC4.20mg聚乙二醇40001.40mg二氧化鈦1.40mg如實施例4中所述，制備重307mg、直徑10mm、曲率半徑15mm的片劑。此藥劑形式的初始釋放速度為頭2個小時28%，平均釋放速度為13小時80%。
實施例15本發(fā)明的緩釋丸劑每個膠囊的成分丸粒核心中性丸粒，0.85-1.00mm80.00mg伊沙匹隆鹽酸鹽水合物21.24mg微?；木剖釟溻?0.00mg羥丙基甲基纖維素10.00mg擴散膜AQUACOAT 干物質(zhì) 18.36mg甘油三乙酸酯，使用量6.00mg硬明膠膠囊如實施例5中所述進行制備，但是涂敷后將丸劑在65℃下熱處理2小時。
此藥劑形式的初始釋放速度為頭2個小時內(nèi)釋放5%，平均釋放速度為12小時80%。
權(quán)利要求
1.伊沙匹隆藥物制劑，它的平均釋放速度為80%/5小時到80%/13小時，初始釋放速度頭兩個小時內(nèi)釋放少于35%的伊沙匹隆。
2.根據(jù)權(quán)利要求1伊沙匹隆藥物制劑，其形式為擴散控制型丸劑或片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2擴散控制型丸劑，其特征在于，它由涂敷了活性化合物的粘合劑的混合物的中性丸粒構(gòu)成，該混合物上涂敷著擴散層。
4.根據(jù)權(quán)利要求2至3擴散控制型丸劑，其特征在于，擴散層由常用的擴散膠膜和常用的塑化劑構(gòu)成。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4擴散控制的丸劑，其特征在于，使用羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，Aquacoat 作為擴散膠膜，甘油三乙酸酯作為塑化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求2到5制備擴散控制的丸劑的方法，其特征在于，將活性化合物(合適時與添加劑一起)懸浮或溶解在水中，用粘合劑溶液增稠，將此懸浮液涂敷在中性丸粒上，用擴散膠膜和塑化劑的混合物涂敷這些涂布過的丸粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中除了活性化合物和常用的壓片助劑之外，還含有水溶性的成水凝膠聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的片劑，其特征在于，除了活性化合物之外，它還含有至少50mg粘度至少為150毫帕·秒的羥丙基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至7的伊沙匹隆藥物制劑，其特征在于，它們另外含有生理上容許的酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的伊沙匹隆藥物形式，用于治療焦慮和抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有延緩作用、高生物利用度和良好的儲存穩(wěn)定性的伊沙匹隆藥物制劑，它由擴散控制的丸劑或剝蝕片劑構(gòu)成，能按規(guī)定釋放活性化合物。
文檔編號A61K31/505GK1099263SQ9410665
公開日1995年3月1日 申請日期1994年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月15日
發(fā)明者P·塞爾諾, W·費希爾, R·魯普, M·費爾沙韋爾, U·坦特, G·施米特, G·舍爾哈默, M·安曼, 前潟伸二 申請人:拜爾公司