專利名稱：帶有膠囊化賦形劑的傳送器件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將有效制劑傳送到使用環(huán)境的器件。
已有各種將滲透劑(osmagents)摻入其心部的傳送器件，這些滲透劑可在器件壁中造成滲透壓梯度并將流體吸入器件，而這類傳送器件可通過滲透泵送或擴(kuò)散或這兩種機(jī)理組合釋放其活性劑。由于活性制劑以水溶液從器件中釋放出來，所以釋放速度取決于活性制劑在水中的溶解度，而這種依賴性可能阻止達(dá)到優(yōu)選釋放速度曲線。為了使水難溶的有效制劑達(dá)到有用的釋放曲線，可將提高溶解度的試劑加入器件心部。另一方面，為了使水易溶的活性制劑達(dá)到有效的釋放曲線，可將降低活性制劑溶解度的賦形劑加入器件心部。
US4755180(′180)描述了這種改進(jìn)溶解度的賦形劑并公開了用聚合物涂料賦形劑涂層以控制賦形劑的釋放，其中公開的“滲透劑”(改進(jìn)有效制劑溶解度的試劑)可有各種形態(tài)如顆粒和粉末等。一般來說，控制釋放速度的膜厚1-20密耳，優(yōu)選2-10密耳。另外，McClelland，Gregory A.，Sutton，Steven C.，Engle，Karen和Zentner，Gaylen，M.，“The Solubility-Modulated Osmotic PumpIn Vitro/in Vivo Release of Diltiazem Hydrochloride”，Pharmaceutical Research，Vol.8，No.1(1991)公開了溶解性可調(diào)且孔隙率可控的滲透泵設(shè)計(jì)方案和評估，該滲透泵用于傳送水易溶的藥物硫氮
酮鹽酸鹽。更具體地講，這種研究過程中將涂層氯化鈉晶體(即微滲透泵)加入可控孔隙率滲透泵的硫氮
酮鹽酸鹽的心片配方中。這種泵中泵的設(shè)計(jì)方案可防止溶解度調(diào)節(jié)劑(氯化鈉)在硫氮
酮鹽酸鹽心片環(huán)境中迅速貧化以及出現(xiàn)大的助劑濃度變化。因此，溶解度調(diào)節(jié)劑的釋放是可控的并且被設(shè)計(jì)成用來長期調(diào)節(jié)藥物溶解度。
在另一些傳送器件之中，已公開了用非對稱膜對器件心部涂層(見E.P.O.公告號0357369)。該文獻(xiàn)公開了具有兩個區(qū)域或膜層的非對稱膜。結(jié)構(gòu)相當(dāng)厚并且實(shí)質(zhì)上極其多孔。這種結(jié)構(gòu)支持膜的其它部分，即致密的薄膜。
盡管在可控傳送器件領(lǐng)域已出現(xiàn)明顯的進(jìn)展，但仍在不斷尋求其它傳送器件，尤其是可傳送水溶性差或高的有效制劑的傳送器件。
本發(fā)明涉及非對稱膜傳送器件，它具有涂層的大顆粒狀有效制劑溶解度調(diào)節(jié)劑，其目的旨在將有效制劑送到含有水的使用環(huán)境。該器件包括有效制劑，滲透劑，大顆粒狀溶解度調(diào)節(jié)劑以及封裝器件中這些組分的非對稱膜。溶解度調(diào)節(jié)劑被進(jìn)行涂層。溶解度調(diào)節(jié)劑或有效制劑可為滲透劑或也可加單獨(dú)的滲透劑。
本發(fā)明另一方面是提供了將有效制劑傳送到應(yīng)用環(huán)境的方法，其中包括將上述器件放入使用環(huán)境。
這些器件可控制有效制劑釋放曲線。更具體地講，大尺寸的涂層賦形劑明顯優(yōu)于小尺寸的涂層賦形劑，如易于使用各種涂料。因此，在傳送器件領(lǐng)域，本發(fā)明器件達(dá)到了顯著的進(jìn)步。從以下詳細(xì)的說明書以及附圖及所附的權(quán)利要求書，本發(fā)明領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可清楚地看出本發(fā)明的其它目的，特點(diǎn)和優(yōu)越性。


圖1為本發(fā)明典型器件截面示意圖。
圖2為有效制劑從含有未涂層賦形劑的非對稱膜涂層膠囊中釋放的曲線圖。
圖3為有效制劑從含有涂層賦形劑的非對稱膜涂層膠囊中釋放的曲線圖。
圖4為有效制劑從含有未涂層賦形劑的非對稱膜涂層膠囊中釋放的曲線圖，其中示出了不同的釋放曲線。
圖5為有效制劑從含有涂層和未涂層賦形劑的非對稱膜涂層膠囊中釋放的曲線圖。
圖6為有效制劑從經(jīng)過不同時滯的含有涂層賦形劑的非對稱膜涂層膠囊中釋放的曲線圖。
可用任何物料調(diào)節(jié)宜用于要求傳送器件用途的有效制劑溶解度。該物料亦可作為滲透劑或可用單獨(dú)的滲透劑。在賦形劑為酸或堿性試劑或緩沖液時，溶解度的變化可能因?yàn)閜H變化所致，或者可能因?yàn)楣搽x子效應(yīng)所致或根據(jù)任何其它機(jī)理發(fā)生。該溶解度調(diào)節(jié)劑優(yōu)選提高溶解度差(即低于約5mg/ml)的有效制劑的溶解度(在含水環(huán)境中)或降低溶解度高(即高于約300mg/ml)的有效制劑的溶解度(在含水環(huán)境中)。特別優(yōu)選的是應(yīng)用該溶解度調(diào)節(jié)劑達(dá)到預(yù)定的有效制劑溶解度并因此達(dá)到預(yù)定的有效制劑釋放曲線(即受控釋放)。
可用任何宜于要求用途的滲透劑。如上所述，溶解度調(diào)節(jié)劑也可作為滲透劑或可加單獨(dú)的滲透劑。事實(shí)上，有效制劑(如下所述)本身或與溶解度調(diào)節(jié)劑結(jié)合也可作為滲透劑。例如，溶解度調(diào)節(jié)劑可改變有效制劑的溶解度，使其作為滲透劑。當(dāng)然，上述方案亦在本發(fā)明范圍內(nèi)。滲透劑為呈溶液態(tài)時可顯示一定程度滲透壓的物質(zhì)，而滲透壓為水進(jìn)入器件的驅(qū)動力(水進(jìn)入器件后使內(nèi)部靜壓升高，從而使內(nèi)部物質(zhì)通過阻擋膜釋放)。滲透劑優(yōu)選使?jié)B透壓提高到約7個大氣壓以上，該壓力為哺乳動物體液的正常壓力。如上所述，一種組分既可作滲透劑，又可作溶解度調(diào)節(jié)劑，當(dāng)然可由組分混合達(dá)到這一目的。例如，某些物質(zhì)如碳酸鎂或氫氧化鎂會影響pH并因此影響有效制劑的溶解度，但其本身基本上不溶于水溶液，因此不會明顯影響滲透壓。滲透劑/溶解度調(diào)節(jié)劑包括糖如蔗糖，乳糖，甘露糖醇，麥芽糖，山梨糖醇和果糖;中性鹽如氯化鈉，硫酸鎂，氯化鎂，硫酸鉀，碳酸鈉，亞硫酸鈉，酸式磷酸鉀，乙酸鈉和乙酸乙酯;酸性組分如富馬酸，馬來酸，己二酸，檸檬酸和抗壞血酸;堿性組分如三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)，葡甲胺，磷酸三和二鈉及磷酸三和二鉀;氨基酸如甘氨酸和精氨酸;以及其它化合物如尿素。這些物質(zhì)的依賴性如滲透壓及其它物化性能如溶解度，pKa等已見于數(shù)本手冊和參考書(如HandbookofChemistryandPhysics，TheMerckIndex，etc.)中。
優(yōu)選滲透劑/溶解度調(diào)節(jié)劑包括酸性和堿性試劑如富馬酸，檸檬酸，TRIS和葡甲胺。
所謂“大顆粒”指被涂層賦形劑直徑為0.16-1.27cm，特別優(yōu)選約0.48-0.64cm。這些尺寸使被涂層賦形劑區(qū)別于如以上背景技術(shù)部分所述以前應(yīng)用的細(xì)粉或晶體。而且，優(yōu)選的是這些大顆粒占器件心部的約10%-約90%重量。優(yōu)選應(yīng)用2-4個大顆粒。這些尺寸大小帶來了各種優(yōu)越性如易于選用各種聚合物涂料。例如，只能選用幾種類型的涂料給極小心部顆粒進(jìn)行長期(如12小時)釋放涂層，因?yàn)檫@些涂料的滲透性極低。而且，若用極厚涂層而達(dá)到低滲透性，就可能使溶解度調(diào)節(jié)劑心部中的一些賦形劑被吸附到涂層上，使其不能釋放。換句話說，由于其特有的幾何特性，與更小的顆粒相比，更大的顆?？蓱?yīng)用更薄的涂層而達(dá)到長期釋放，同時賦形劑被捕集在重質(zhì)涂層中的可能性大為減小。大顆粒的另一優(yōu)點(diǎn)是，與現(xiàn)有技術(shù)中所用小顆粒相比，這些大顆粒明顯易于涂層。又一優(yōu)點(diǎn)是，由于表面積/體積因素，應(yīng)用這些大顆粒時可使用更低的涂料重量，因此節(jié)約了原料，并使涂層操作在合理的時間內(nèi)完成(即易制造性)，同時亦使加入合理尺寸的器件中的賦形劑的配比和計(jì)量具有更大的靈活性。大顆粒帶來的再一優(yōu)點(diǎn)是固體不溶的溶解度調(diào)節(jié)劑在大顆粒心部停留更長時間，這使水吸入或滲入大顆粒心部的過程保持恒定梯度并且使藥物釋放更長時間。所以說，這些可更有效地利用賦形劑。
可用任何涂層(如薄膜，膜片)來包裹符合要求用途的溶解度調(diào)節(jié)劑/滲透劑。優(yōu)選地，涂層應(yīng)使溶解度調(diào)節(jié)劑達(dá)到預(yù)定的釋放曲線。優(yōu)選賦形劑涂層達(dá)到具有預(yù)定時滯效果的釋放曲線。特別優(yōu)選時滯為1-10小時。就配方本身釋放不完全，但在最后釋放階段有溶解度調(diào)節(jié)劑存在時可使有效制劑完全釋放的那些器件而言，這是特別有效的。在要求藥物釋放之前存在時滯時，這也很有效。例如，在藥物釋放開始前的時滯就可能很有效，因?yàn)檫@樣可保護(hù)易在胃酸環(huán)境中降解的藥物。這樣的器件也可用于提供重復(fù)釋放或脈沖傳送，即在以預(yù)定速度釋放藥物期間和經(jīng)歷預(yù)定期間中的無藥物釋放期間?？蓪⒕哂胁煌瑫r滯的兩種或多種溶解度調(diào)節(jié)劑涂層的大顆粒組合而達(dá)到要求的有效制劑釋放曲線。當(dāng)然，這可能包括使用兩種不同的溶解度調(diào)節(jié)劑化合物進(jìn)行涂層以達(dá)到要求時滯。時滯釋放涂層在本技術(shù)領(lǐng)域是已知的并且可按照許多機(jī)理而實(shí)現(xiàn)。例如，應(yīng)用傳統(tǒng)的腸溶衣或緩溶聚合物可引起時滯。延遲水穿透器件涂層而進(jìn)入器件以及后續(xù)穿過賦形劑涂層而進(jìn)入涂層大顆粒賦形劑配方的時間亦可至少部分達(dá)到時滯。因此，這種涂料不必象“傳統(tǒng)”腸溶聚合物那樣需在高pH下溶解。時滯釋放涂層也可按其它機(jī)理如按涂層滲透崩裂和化學(xué)降解(如水解)機(jī)理形成。還可通過改變涂層厚度，涂料組成，表面面積和尺寸，涂層滲透性和/或大顆粒加入器件心部的重量比例而達(dá)到時滯釋放涂層。例如，通過提高聚合物與親水增塑劑(多孔成型體)可增大時滯(如乙酸纖維素與聚乙二醇之比越高，則時滯就越長)。
同樣優(yōu)選的是，賦形劑涂層提供了產(chǎn)生預(yù)定賦形劑釋放時間的釋放曲線。特別優(yōu)選的賦形劑釋放時間為4-24小時。就配方本身釋放不完全，但在最后釋放階段有溶解度調(diào)節(jié)劑存在時可完全釋放有效制劑的那些器件而言，這是特別有效的。這種時間的改變可按類似于用來達(dá)到時滯的方式完成。
而且同樣優(yōu)選的是，賦形劑涂層提供了可產(chǎn)生預(yù)定賦形劑釋放速度曲線(如恒定，提高或降低)的釋放曲線。這進(jìn)而提供了活性成分的相應(yīng)預(yù)定的釋放速度曲線(如恒定，提高或降低)。在大多數(shù)情況下，要求有效制劑的恒定釋放速度曲線應(yīng)使保持治療劑濃度的時間達(dá)到最大。但是，在某些情況下，如為了利用藥物動力學(xué)或根據(jù)接受治療的疾病的自然進(jìn)展或在加入生物反饋環(huán)的器件中，優(yōu)選提高或降低的釋放曲線。
還優(yōu)選使用被涂層賦形劑如上述被涂層賦形劑和未被涂層賦形劑的組合，因?yàn)檫@樣可進(jìn)一步調(diào)整有效制劑釋放曲線。因此，在這種情況下，未被涂層的賦形劑可在早期發(fā)揮其作用而不出現(xiàn)任何時滯，而被涂層賦形劑則在晚些時候或長期發(fā)揮作用。
采用除被涂層大顆粒之外的辦法也可使溶解度調(diào)節(jié)劑達(dá)到預(yù)定的釋放曲線(如釋放動力學(xué)，時滯和釋放廣度)。因此，溶解度調(diào)節(jié)劑可與親水聚合物(如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素等)配制成基片，這可按擴(kuò)散-溶解和/或腐蝕機(jī)理操作。其它釋放機(jī)理如經(jīng)過一系列擋壁擴(kuò)散，滲透崩裂等機(jī)理亦可用來影響溶解度調(diào)節(jié)劑的釋放曲線。還可用溶解度受pH影響的聚合物(如乙酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等)和可化學(xué)降解(如經(jīng)過水解和氧化)的聚合物(如聚原酸酯，聚酐等)并采用受控釋放技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的方法，達(dá)到預(yù)定的溶解度調(diào)節(jié)劑釋放曲線。
溶解度調(diào)節(jié)劑釋放速度可由本技術(shù)領(lǐng)域已知的技術(shù)如US4755180所述技術(shù)測定。
優(yōu)選大顆粒涂層用具有適宜滲透性的成膜聚合物(如水不溶性成膜聚合物如纖維素衍生物)。聚合物的分子量或分子量分布應(yīng)使用這些聚合物形成的涂層具有宜于要求用途的機(jī)械性能。典型聚合物類型包括烯烴和乙烯類型聚合物，縮聚類型聚合物，加聚類型聚合物，有機(jī)硅聚合物等。特別優(yōu)選聚合物包括聚丙烯酸，聚乙烯，聚砜，聚酰胺，聚氨酯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯醇，乙烯-乙烯醇共聚物，聚偏二氟乙烯，二醇聚合物，聚乙二醇和聚甲基丙烯酸甲酯。也可用上述聚合物的共聚物如丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物(Eudragitpolynerline，RohmPharma，Germany)。聚合物也可包括脂肪，蠟和硅氧烷高彈體。特別優(yōu)選應(yīng)用纖維素酯和纖維素醚，例如包括乙酸纖維素(乙?；?1%-43.9%，相當(dāng)于取代程度為2.1-2.9)和乙酸丁酸纖維素(丁基含量17%-50%)以及乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素的共混物。這些物料一般可從EastmanChemicals，Kingsport，TN.，F(xiàn)MCCorporation，Philadelphia，PA.和DowChemicals，Midland，ML購得。另外，優(yōu)選纖維素醚如乙基纖維素以及纖維素醚和纖維素酯的共混物如甲基纖維素、乙基纖維素-乙酸纖維素和乙基纖維素-乙酸丁酸纖維素。亦可用其它可溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮。聚合物的分子量(通常用粘度測定)優(yōu)選足以提供宜于具體用途的機(jī)械性能。
除了成膜聚合物外，大顆粒涂層也含有其它物料如增塑劑，多孔形成劑，染料等。增塑劑可降低聚合物膜的脆性，并提高其柔軟性和機(jī)械強(qiáng)度，而且可改變其滲透性。增塑劑可選自以下親水性和疏水性物料甘油，聚乙二醇(可以商品名Carbowax從UnionCarbide，Danbury，CT購得，其標(biāo)稱分子量為200-8000)，聚丙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，硬脂酸甘油酯，檸檬酸三乙基酯，檸檬酸三丁基酯，癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙基酯，三丁基乙酸乙酰基酯，三醋精乙?；瘑嗡岣视王?，蓖麻油和大豆油。
雖然溶解度調(diào)節(jié)劑涂層可具有任何結(jié)構(gòu)或由可控制溶解度調(diào)節(jié)劑的釋放曲線的任何材料制成。但優(yōu)選的涂層為在暴露于含水環(huán)境時可使賦形劑滲透的聚合物涂層。例如，在一個實(shí)施方案中，加入成膜聚合物中的水溶性組分可留下多孔膜。另一方面，大顆粒涂層可為非對稱的(如以下所述)或致密的。一般來說，根據(jù)用于制備涂層的工藝，該涂層可為層化(分層)結(jié)構(gòu)如呈非對稱膜層或致密膜層。涂層也可為半透膜，即可使水滲透過，但不讓溶解度調(diào)節(jié)劑滲透過。這樣形成了主要為滲透的傳送方式。該涂層亦可具有一或多個孔(為100μm-2mm)或許多大孔(1-100μm)和微孔(小于1μm)。具有微孔和大孔組合的涂層還可通過滲透泵發(fā)揮作用，因?yàn)樗M(jìn)入器件可經(jīng)過微孔并經(jīng)過聚合物實(shí)現(xiàn)，而同時賦形劑可從大孔泵送出來。而且，涂層可由互連的充水孔網(wǎng)組成，通過這些孔可使賦形劑通過擴(kuò)散釋放。一般而言，大孔數(shù)量越大，則擴(kuò)散傳送與滲透傳送之分配比就更大。成孔工藝為制造方法的一部分。當(dāng)然，也可在將被涂層賦形劑暴露于水中后因賦形劑涂層中的相分離的水溶性組分(固體或液體)的瀝濾或通過一組分從膜中升華并通常在干燥操作過程中形成孔。還可在器件中加可溶脹組分(如水凝膠)而通過“滲透崩裂”或經(jīng)過涂層的弱區(qū)域崩裂形成孔。在涂層中有意識地形成弱區(qū)域亦是制造工藝的一部分。
優(yōu)選的是，大顆粒心部重量的5-45%為涂層。大顆粒涂層通常為約1μm-1mm厚，優(yōu)選約10μm-300μm厚。優(yōu)選孔尺寸為直徑1μm-100μm，孔隙體積可為20%-95%。孔尺寸優(yōu)選為100μm-1.5mm。
包裹器件心部組分的非對稱膜可為任何宜于提供選定具體用途所要求釋放曲線的非對稱膜。非對稱膜已被描述于“TheUseofAsymmetricMembranesinDeliveryDevices”，E.P.O.Pub.No.0357369，其對應(yīng)美國專利申請為U.S.申請?zhí)?91，741，其公開內(nèi)容在此引入作為參考?？偠灾?，非對稱膜由兩段膜層區(qū)域組成。其底層結(jié)構(gòu)相當(dāng)厚并且實(shí)質(zhì)上極具多孔。這種底層結(jié)構(gòu)支撐著膜的其它部分，即極其致密的薄皮層。一般來說，非對稱膜致密皮層為3-6μm，而底層為4-300μm，而總厚度一般為10-300μm。這通常對應(yīng)于心部重量的5-30%重量。用于制備非對稱膜的典型聚合物為纖維素衍生物，聚砜，聚酰胺，聚氨酯，聚丙烯-乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚乙烯基醇，乙烯-乙烯基醇共聚物，聚偏二氟乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。
用于本發(fā)明器件的有效制劑包括使用任何可在動物，包含哺乳動物(如人類)體內(nèi)產(chǎn)生局部或全身效果的生理或藥物活性物質(zhì)。有效制劑，其治療性質(zhì)和其溶解性在藥物配制領(lǐng)域是眾所周知的，已見于PharmaceuticalSciences，Remington，15th.Ed.，1975，theMackPublishingCo.，Easton，Penn.以及USAN和USPDictionaryofDrugNames，MaryG.GriffithsEd.，1985，USPConventionInc.，Rockville，Md.。
活性制劑例子包括無機(jī)和有機(jī)化合物如作用于下列系統(tǒng)的藥物周圍神經(jīng)，腎上腺素能受體，膽堿能受體，神經(jīng)系統(tǒng)，骨骼肌，心血管平滑肌，血液循環(huán)系統(tǒng)，突觸部位，神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合部位，內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，生殖系統(tǒng)，自體有效物質(zhì)系統(tǒng)，消化和排泄系統(tǒng)，自體有效物質(zhì)抑制劑和組胺系統(tǒng)?？杀粋魉投饔糜谶@些系統(tǒng)的藥物制劑包括抗抑郁藥，催眠藥，鎮(zhèn)靜劑，精神興奮藥，安定藥，抗驚厥藥，肌肉松弛劑，分泌抑制劑，抗帕金森氏病的制劑，鎮(zhèn)痛劑，消炎劑，局部麻醉劑，肌肉收縮劑，抗生素，抗菌劑，驅(qū)腸蟲劑，抗
藥，激素制劑，避孕藥，組胺，抗組胺劑，腎上腺素能制劑，利尿劑，抗疥劑，滅虱劑，抗寄生物劑，抗腫瘤劑，降血糖藥，電解質(zhì)，維生素，診斷制劑和心血管藥物。
這些活性物質(zhì)中還可包括上述藥物的藥用前體。這些藥物或前體可呈各種形式如為其藥用鹽。
術(shù)語“有效制劑”還包括需要和或有利于控制向使用環(huán)境的傳送的其它物質(zhì)，其例子包括肥料，滅藻劑，反應(yīng)催化劑和酶。
本發(fā)明器件中除上述可能的成分之外，可存在其它常見藥物賦形劑，其例子包括粘度改進(jìn)劑，抗氧化劑，穩(wěn)定劑，香味料，粘合劑，崩片劑，潤滑劑，滑動劑，吸附劑，惰性稀釋劑，表面活性劑等。典型例子為粘合劑如羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，金名歡膠，瓜耳膠，微晶纖維素，淀粉聚乙二醇鈉，玉米糖漿，蔗糖，乳糖，甘露糖醇，磷酸鈣和乙基纖維素;崩片劑如淀粉，微晶纖維素，粘土和藻酸鈉;潤滑劑如滑石粉，聚乙二醇，玉米淀粉，苯甲酸鈉和乙酸鈉;滑動劑如二氧化硅微粒，玉米淀粉，微晶纖維素和滑石粉;吸附劑如二氧化硅和淀粉;以及惰性稀釋劑如乳糖，右旋糖，淀粉，微晶纖維素，磷酸鈣，硫酸鈣，蔗糖，甘露糖醇，高嶺土和硫酸鎂鋁。
本發(fā)明器件也可放在由水溶性壁構(gòu)成的膠囊中服用。例如，器件可制成適宜的尺寸，使其既可單個，又可多個放入明膠膠囊中，從而在膠囊溶解器件時使其釋放到使用環(huán)境中。盡管待放入膠囊中的器件可為各種形狀，但優(yōu)選器件形狀為球形或基本上球形。這些器件的準(zhǔn)確數(shù)目和尺寸可以并且將會參照各種眾所周知的因素確定。例如，使用環(huán)境，一種或多種有效制劑及其量和其釋放速度均為確定待放入這類膠囊中的器件尺寸，形狀和數(shù)量以及膠囊組成時應(yīng)考慮的因素。
配制器件形狀和尺寸可根據(jù)具體應(yīng)用(如片劑)而變化。常見的形狀例子為球形，柱形，片形和膠囊形狀。配制器件尺寸也可隨要求用途(如家畜用片劑，人用片劑)而變化。形狀和尺寸亦可按用途變化而使片適應(yīng)按用途變化的有效制劑傳送量和速度。優(yōu)選的是，片尺寸為0.16-1.27cm，珠尺寸0.2-2.5mm。典型人類保健用膠囊尺寸為長約1-2.54cm，直徑約0.25-1.1cm，而對于動物給藥如反芻傳送給家畜而言典型尺寸為長約5.1-10.2cm，直徑約1.3-3.1cm。
通常，有效制劑占器件重量的至多50%，溶解度調(diào)節(jié)劑大顆粒最多占器件重量的90%，滲透劑最多占器件重量的90%，而其它賦形劑最多占器件重量的50%。一般來說，大顆粒涂層占有效制劑和溶解度調(diào)節(jié)劑大顆粒重量的5-45%。一般地，非對稱膜占器件所有組分重量的5-30%。
參見圖1可更為清楚地理解本發(fā)明器件。在圖1中，有效制劑和其它賦形劑3被非對稱膜膠囊兩半部分6包裹。器件1外面為使用環(huán)境15，其中包括水溶液。在膠囊兩半部分6內(nèi)部為一個壓制大顆粒9，其表面上有涂層12，以及另一個壓制大顆粒18，其表面上沒有涂層。
優(yōu)選器件包括帶有非對稱膜涂層的那些器件，其中包括包裹有效制劑的乙酸纖維素/甘油及任選的檸檬酸三乙酯，乙酸纖維素/聚乙二醇涂層的大顆粒以及其它賦形劑。尤其優(yōu)選的是，大顆粒包括葡甲胺(N-甲基葡糖胺)。同樣優(yōu)選的是，乙酸纖維素與聚乙二醇之重量比為約1/1至10/1并且涂層與大顆粒心部的重量比為約5-30%。特別優(yōu)選的是有1-4個尺寸為約0.48-0.64cm的大顆粒。
具有上述要求特性的本發(fā)明器件可按以下工藝和其它常用的方法用上述物料制成。
按常規(guī)方法如將要求配方濕法或干法造粒后壓制成片即可得到本發(fā)明被涂層大顆粒。另一方面，直接壓制即壓制前不進(jìn)行造粒步驟亦可制成要求配方的壓片。大顆粒(呈珠，球或圓形)還可采用擠出-球化工藝得到，其中，要求的共混物經(jīng)濕法聚集，用擠出機(jī)擠出(用例如LuwaEXKS-1擠出機(jī)，LCI，Charlotte，NC或theCalevaModel40擠出機(jī)，G.B.CalevaLtd.，Dorset，England)，用球化機(jī)球化(用例如LuwaQJ-230marumerizer，LCI，challotte，NC或theCalevaModel15spheronizer，G.B.CalevaLtd.，Dorset，England)，并將所得大顆粒放入強(qiáng)制空氣對流爐，流化床干燥器或真空干燥器中經(jīng)干燥法干燥。當(dāng)然，也可采用其它干燥法如微波爐干燥法。
然后必要時按常規(guī)方法用要求涂料將大顆粒涂膜，其中將大顆粒重復(fù)浸入涂料液中并在浸漬操作之間進(jìn)行干燥或在大規(guī)模情況下用常用的或側(cè)面通風(fēng)涂層盤(用例如theAccela-Cota，ThomasEngineering，HoffmanEstates，IL，theVector-FreundHi-Coater，Marion，IA以及theDriacoater，DriamUSA，Spartanburg，SC)。另一方面，也可采用帶頂噴嘴(造粒機(jī))，底噴嘴(Wurster)和切向噴嘴(轉(zhuǎn)動處理器)的流化床涂層設(shè)備來將大顆粒涂膜。這種流化床涂層設(shè)備可從銷售商如GlattAirTechniques，Ramsey，NJ和從AeromaticInc.，Columbia，NJ和VectorCorporation，Marion，IA購得。
本發(fā)明中的活性劑配方可以是通過簡單混合而得到的活性制劑與其它賦形劑的簡單均勻共混物，或經(jīng)過常規(guī)干法或濕法造粒技術(shù)而得的造粒體。在濕法造粒技術(shù)中，干燥組分的摻和物用水或非水溶劑濕法聚集。該濕聚集體然后干燥并研磨而達(dá)到要求粒徑分布。
可通過形成上述聚合物的帽和體而得到膠囊配劑。按常用方式，聚合物模塑成要求形狀并燒結(jié)后用非對稱膜浸涂。另一方面，硬明膠膠囊可用非對稱膜涂層。這些半透膠囊體和帽中充入有效制劑，大顆粒和其它賦形劑，可采用常規(guī)膠囊填充技術(shù)完成。之后，按常規(guī)技術(shù)將膠囊密封并組裝起來，這可用常見的膠囊密封設(shè)備完成。采用常規(guī)的工藝及常用的壓片和涂片設(shè)備可得到片劑。將有效制劑，大顆粒及其它要求賦形劑直接壓制或用其它常見壓片方法可制成片心。
可采用幾種不同的倒相方法來對膠囊或片進(jìn)行非對稱涂層(見例如E.P.O.0357369)。這些倒相方法包括汽相急熄法，干燥法，液相急熄法和加熱法。非對稱膜涂層也可按界面聚合法得到(見例如E.P.O.0357369)。
在汽相急熄方法中，讓聚合物沉淀劑從汽相中穿行進(jìn)入溶液膜即可完成成膜操作，所用溶液膜可由所用溶解飽和?？芍瞥蔁o外皮多孔膜并且在膜厚中孔分布均勻。
在干燥方法中，聚合物溶于溶劑和貧溶劑混合物中，前一溶劑揮發(fā)性更高。在蒸發(fā)過程中混合物組成轉(zhuǎn)化而達(dá)到更高非溶劑含量時聚合物即沉淀出來。這樣可得到有外皮或無外皮微孔膜。
在液相急熄方法中，將流延聚合物膜浸入非溶劑浴中即可引發(fā)成膜操作。由于溶劑損失和非溶劑的穿透(溶劑與非溶劑交換)即可使聚合物沉淀出來。這樣得到有外皮或無外皮膜。
在加熱法中，聚合物在混合溶劑中的溶液處于沉淀臨界條件下，將其進(jìn)行冷卻步驟即可進(jìn)行相分離。在未阻止溶劑蒸發(fā)情況下，膜具有外皮。
在涂料配方中加入可浸出組分也可制得微孔非對稱涂層。例如，低分子量糖，鹽或水溶性聚合物粒子可懸浮在或溶于涂料溶液中。一旦進(jìn)行涂層，那么水溶性物料就可通過浸入水中而浸出，從而形成微孔非對稱涂層。
應(yīng)當(dāng)注意到的是，本發(fā)明并不僅限于本文所描述的特殊實(shí)施方案，而是可在權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明構(gòu)思和保護(hù)范圍內(nèi)作出各種各樣的變化和改進(jìn)。
實(shí)施例1
藥物釋放的初始釋放速度和最大釋放量的控制非對稱膜膠囊用倒相法制得，其中將模具柱浸入涂料液后在水溶液中急熄即可使膜沉積到模具柱上。因此，可采用長約5.1cm并且直徑可使流延兩半部分彼此緊密配合的圓柱形不銹鋼模具柱。這些柱體先用以二氯甲烷稀釋的硅氧烷流體(該流體可為DowMDX4MedicalGradeFluid，DowChemicals，Midland，MI)潤滑。該硅氧烷流體作為脫模劑，即用其幫助膠囊半膜在干燥后脫落。然后將膜具柱浸入由乙酸纖維素/丙酮/乙醇/甘油檸檬酸酯(15/49/28/8)組成的溶液中。之后從溶液中緩慢抽出模具柱并使其轉(zhuǎn)動兩次，以使聚合物在柱體周圍均勻分布。隨著聚合物溶解固相分離而變得越來越粘，在模具柱上就會形成膠囊形體。然后將模具柱放入90/10的水/甘油混合物中，使其急熄。在急熄浴中約15分鐘后，抽出柱體并使其在室溫下干燥。干燥后用脫模柱環(huán)將膠囊殼體從柱體上剝下來，用刀片修邊定尺寸后將兩半部分結(jié)合在一起。從浸涂到脫模的循環(huán)時間為約45-55分鐘。
非對稱膜膠囊體中充入20mg的吡磺環(huán)己脲(大致為12%)，TRIS(緩血酸胺)，三羥甲基氨基甲烷或THAM)和果糖按表1所列比例的混合物以及0.5%硬脂酸鎂。用這些(標(biāo)為Ⅰ至Ⅵ)得到的吡磺環(huán)己脲在0.004MTRIS中的釋放曲線示于圖2。圖2示出了對表1所列各種配方的釋放吡磺環(huán)己脲%(Y)對時間小時(X)的關(guān)系。
表1實(shí)施例1的非對稱膜膠囊配方組分IIIIIIIVVVI吡磺環(huán)己脲121212121212TRIS87.57050352515果糖017.537.552.562.572.5硬脂酸鎂0.50.50.50.50.50.5100%100%100%100%100%100%在2-3小時內(nèi)吡磺環(huán)己脲可從含有TRIS作為主要組分(無果糖)的配方I中完全釋放出來。隨著TRIS在非對稱膜膠囊配方中的比例的降低(和糖比例的增加)，吡磺環(huán)己脲的初始釋放速度會降低。而且，釋放量也逐漸降低。因此，吡磺環(huán)己脲的最大釋放量隨配方中TRIS含量的減少而降低。
表2列出了初始釋放速度(用釋放曲線的初始斜率計(jì)算)，吡磺環(huán)己脲的最大釋放量以及達(dá)到最大釋放量的90%所需時間。
表2實(shí)施例1的吡磺環(huán)己脲配方的計(jì)算釋放特性配方%TRIS初始釋放釋放量(初始90%藥物釋放的速度(%/hr)值的%)時間(hr)I87.544.81002.6II7032.297.54.0III5029.482.54.5IV3521.757.35.7V2518.752.55.0VI1513.939.24.0該實(shí)施例表明，通過選自合適的填料配方可控制吡磺環(huán)己脲從非對稱膜膠囊中釋放的初始釋放速度和最大釋放量。
實(shí)施例2藥物釋放開始前的時滯的控制非對稱膜膠囊如實(shí)施例1所述制成后，將其用由吡磺環(huán)己脲/乳糖/Klucel EF 15/80/5(Klucel EF羥丙基纖維素，Aqualon，Wilmington，DE)組成的＃60-100目造粒體填充。該造粒體是用普通含水濕法造粒方法得到的。除了這種造粒體外，膠囊中充入0.48cm葡甲胺(有時亦稱為N-甲基葡糖胺)片，該片在某些情況下用乙酸纖維素/聚丙二醇1000(M.W.)(CA/PEG)膜涂膜。涂層葡甲胺片是將95/5的葡甲胺/Klucel-EF混合物濕法造粒而得。將硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉的9/1混合物和膠體二氧化硅加入葡甲胺造粒體中，該摻和物用Type F(Manesty，Liverpool，England)壓片機(jī)壓制成0.48cm片。該葡甲胺片用9/1CA/PEG1000以10%w/w心部或20%W/W心部比例噴霧涂膜。
從這些膠囊中釋放吡磺環(huán)己脲時在釋放開始前出現(xiàn)可重現(xiàn)的時滯。這種時滯的幅度取決于相對于心部的涂層的量以及蓋在葡甲胺片上的膜涂層中CA/PEG之比(見圖3)。圖3示出了表3所列各種配方的釋放吡磺環(huán)己脲%(Y)對時間小時(X)的關(guān)系。在重現(xiàn)時滯之后，藥物釋放速度相當(dāng)快，這也是含吡磺環(huán)己脲和葡甲胺的膠囊配方的特征。時滯數(shù)據(jù)列于表3。
表3在吡磺環(huán)己脲從含有吡磺環(huán)己脲造粒體和被涂層的葡甲胺片的非對稱膜酸囊中釋放之前觀察到的時滯數(shù)據(jù)膠囊化葡甲胺配方時滯(hr)I未被涂層葡甲胺片1II用6/4CA/PEG膜以10%2(w/w心部)量涂層的2個葡甲胺片III用9/1CA/PEG膜以10%4(w/w心部)量涂層的2個葡甲胺片IV用9/1CA/PEG膜以20%6(w/w心部)量涂層的2個葡甲胺片該實(shí)施例表明，通過用藥物造粒體以及膠囊化賦形劑配方填充膠囊，可在藥物開始從不對稱膜膠囊中釋放之前控制時滯。而且，通過選擇涂層量和圍繞賦形劑片的涂膜可控制時滯幅度。
實(shí)施例3釋放曲線的形狀的控制按實(shí)施例1所述方法制成由乙酸纖維素/丙酮/乙醇/甘油/檸檬酸三乙基酯15/49/28/3/5組成的非對稱膜膠囊。然后向其中填入表4所列配方Ⅰ至Ⅲ。配方Ⅰ用常規(guī)的含水濕法造粒技術(shù)制成并篩選達(dá)到＃60-100目，而配方Ⅱ和Ⅲ經(jīng)過摻和，篩選和再摻和而制得。
表4實(shí)施例3的非對稱膜膠囊配方組分IIIIII吡磺環(huán)己胺8.56.04.7葡甲胺86.956.1Klucel4.6碳酸氫鈉37.4磷酸三鈉32.6氯化鈉62.7硬脂酸鎂0.5總量100%100%100%工藝說明濕法造粒摻和-研磨-摻和摻和-研磨-摻和并篩選達(dá)到60-100目在大部分傳送時間內(nèi)用這些配方Ⅰ至Ⅲ觀察到的吡磺環(huán)己脲釋放曲線圖分別為向下凹，直線和向上凹(見圖4)。圖4示出了對表4所列各種配方的釋放吡磺環(huán)己脲%(Y)對時間小時(X)的關(guān)系。由這些釋放曲線可根據(jù)時間計(jì)算吡磺環(huán)己脲釋放速度。這些表明，隨著所用配方的不同，吡磺環(huán)己脲釋放速度呈現(xiàn)出降低，恒定和升高。
該實(shí)施例表明，藥物釋放曲線的形狀取決于用于非對稱膜膠囊中的填料配方。因此，可以達(dá)到降低，相對恒定和升高的釋放速度。
實(shí)施例4非完全釋放和開始釋放之前時滯的組合非對稱膜膠囊按實(shí)施例3制成后填入以下物料(1)吡磺環(huán)己脲造粒體，其中含9.5%吡磺環(huán)己脲，20%TRIS，70%乳糖和0.5%硬脂酸鎂，和(2)一個0.48cm葡甲胺片，其表面上涂有9/1乙酸纖維素/聚乙二醇1000(CA/PEG)涂層，涂層量為10%(w/w心部)量，將葡甲胺造粒體(93%)，9/1硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉(5%)和膠體二氧化硅(Cabosil)(2%)混合并壓片即可制成葡甲胺片本身。將葡甲胺(95%)和羥丙基纖維素(Klucel)(5%)進(jìn)行濕法造粒即可得到葡甲胺造粒體。
基于前述實(shí)施例中所述結(jié)果，吡磺環(huán)己脲造粒體本身可望達(dá)到以下釋放特征初始釋放速度16.3%/hr;吡磺環(huán)己脲最大釋放量46%;配方中吡磺環(huán)己脲釋放90%所需時間4.5小時。膠囊化賦形劑配方本身可望在藥物釋放開始之前達(dá)到4小時時滯。將這些配方組合起來，可實(shí)現(xiàn)吡磺環(huán)己脲持續(xù)和完全釋放并歷經(jīng)延長的時間。用這種配方得到的實(shí)際的吡磺環(huán)己脲釋放曲線示于圖5。圖5示出了釋放的吡磺環(huán)己脲%(Y)對時間小時(X)的關(guān)系。該實(shí)施例表明，可在劑型中組合程序化傳送的不同成分以獲得按其它方式不能達(dá)到的釋放特性。因此，通過在非對稱膜膠囊中將本身釋放不完全但沒有時滯的配方和本身已顯示時滯但可釋放所有藥物負(fù)載的另一配方組合起來，便可達(dá)到藥物的延時釋放。
實(shí)施例5兩種不同時滯的組合非對稱膜膠囊按實(shí)施例3制成后填充入以下物料(1)吡磺環(huán)己脲造粒體，其中含有15%吡磺環(huán)己脲，80%乳糖和5%羥丙基纖維素(Klucel)(2)一個0.48cm葡甲胺片，其表面上涂有6/4乙酸纖維素/聚乙二醇1000(CA/PEG)涂層，涂層量為10%(w/w心部)量，將葡甲胺造粒體(93%)，9/1硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉(5%)和膠體二氧化硅(Cabosil)(2%)混合并壓片即可制成葡甲胺片本身。將葡甲胺(95%)和羥丙基纖維素(Klucel)(5%)進(jìn)行濕法造粒即可得到葡甲胺造粒體，和(3)一個0.48cm葡甲胺片，其表面上涂有9/1乙酸纖維素/聚乙二醇1000(CA/PEG)涂層，涂層量為20%(w/w心部)量，將葡甲胺造粒體(93%)，9/1硬脂酸鎂/十二烷基硫酸鈉(5%)和膠體二氧化硅(Cabosil)(2%)混合并壓片即可制成葡甲胺片本身。將葡甲胺(95%)和羥丙基纖維素(Klucel)(5%)進(jìn)行濕法造粒即可制成葡甲胺造粒體。
用該配方得到的實(shí)際吡磺環(huán)己脲釋放曲線示于圖6。圖6示出了釋放的吡磺環(huán)己脲%(Y)對時間小時(X)的關(guān)系。該實(shí)施例表明，可在劑型中組合程序化傳送的不同成分以便按更為有效的方式獲得釋放特性。
權(quán)利要求
1.將有效制劑傳送到含水環(huán)境中的器件，其中包括a.有效制劑；b.滲透劑c.大顆粒溶解度調(diào)節(jié)劑；d.具有涂層的大顆粒；和e.包裹該有效制劑，滲透劑和大顆粒的非對稱膜。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中該溶解度調(diào)節(jié)劑為一種滲透劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中該溶解度調(diào)節(jié)劑為滲透劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中該有效制劑為滲透劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中包括單獨(dú)的溶解度調(diào)節(jié)劑和滲透劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中該大顆粒為壓制的大顆粒并且該器件包括未被涂層溶解度調(diào)節(jié)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的器件，其中壓制的大顆粒直徑為0.16-1.27cm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的器件，其中該大顆粒涂層為可被穿透至含水環(huán)境中的聚合物涂層。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的器件，其中該有效制劑在含水環(huán)境中溶解度高或低。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的器件，其中該有效制劑為藥物或獸用制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的器件，其中該器件為膠囊。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中該大顆粒涂層具有足以使基本上所有有效制劑釋放持續(xù)時間。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的器件，其中該器件包括兩個大顆粒，這兩個大顆粒具有大不相同的釋放時滯。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的器件，其中該大顆粒涂層為聚合物和孔成型劑的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的器件，其中該大顆粒涂層為乙酸纖維素和聚乙二醇的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的器件，其中該大顆粒涂層為N-甲基葡糖胺和羥丙基纖維素的混合物。
17.將有效制劑傳送到含水使用環(huán)境中的方法，其中包括將權(quán)利要求1的器件放入含水使用環(huán)境中。
全文摘要
具有涂層的大顆粒溶解度調(diào)節(jié)劑非對稱膜的滲透性傳送器件。該器件中包括有效制劑，滲透劑，被涂層大顆粒溶解度調(diào)節(jié)劑和包裹器件中這些組分的非對稱膜。該器件可用來將有效制劑送到含水使用環(huán)境中。被涂層的大顆粒可調(diào)節(jié)有效制劑的溶解度，從而使其釋放可控。更大尺寸的溶解度調(diào)節(jié)劑大顆粒比較小尺寸的顆?？商峁├绺L釋放時間。
文檔編號A61K9/48GK1090488SQ93114529
公開日1994年8月10日 申請日期1993年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月20日
發(fā)明者A·G·湯伯 申請人:美國輝瑞有限公司