專利名稱：由毒扁豆堿制備毒扁豆堿甲氨酸鹽衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)產(chǎn)物的新方法
其中R為低級(jí)烷基;
R1為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，低級(jí)雙環(huán)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基;
R2為低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，低級(jí)雙環(huán)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基;或
R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基團(tuán);
X為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素或三氟甲基，和m為0，1或2;
該方法包括(a)將式Ⅱ化合物
其中R，X和m如上定義，R3為低級(jí)烷基，與堿接觸，隨后與式R5COOH羧酸接觸，其中R5為低級(jí)烷基，得到式Ⅲ化合物
其中R，X和m如上定義;
(b)將含式Ⅲ化合物的反應(yīng)混合物(1)與R2NCD異氰酸酯接觸，分離出R1為氫的式Ⅰ化合物;或(2)在R2COOH羧酸(其中R5如上定義)存在下，與式Ⅳ化合物接觸，
從而得到式Ⅴ化合物
其中R，R4，X和m如上定義;
(c)將步驟(b)中得到的含式Ⅴ化合物的反應(yīng)混合物與R1R2NH化合物接觸，其中R1和R2如上定義;然后分離式Ⅰ產(chǎn)物。
這些產(chǎn)物可用作增強(qiáng)記憶和止痛藥物。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”為含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，舉例有甲基，乙基，正丙基，異丁基，戊基和己基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”為含3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)，舉例有環(huán)丙基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)烷基”為含7-11個(gè)碳原子的雙環(huán)烷基。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“鹵素”為氟，氯，溴或碘。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”為未取代的苯基或芳香雜環(huán);或由1，2或3取代基取代的苯基或芳香雜環(huán)，每個(gè)取代基獨(dú)立地為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，羥基，三氟甲基，苯氧基或芐氧基。
制備毒扁豆堿甲氨酸鹽衍生物的其它方法是已知的，這可見Hamer的US.3，791，107和Brufani的U.S.4，831，155，但這些方法仍需解決得到的這些化合物的高產(chǎn)率和/或低價(jià)值問(wèn)題。
本發(fā)明方法提供了所要產(chǎn)物的高產(chǎn)率。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了更方便的“一罐”法，其中中間體不需分離，從而避免了高花費(fèi)和分離中間體化合物的時(shí)間。
在形成式Ⅲ化合物的反應(yīng)中，已發(fā)現(xiàn)用如烷基鋰的堿，如正丁基鋰，優(yōu)選在烷烴溶劑，如己烷或堿金屬烷氧化物的混合物，如叔丁氧鉀，優(yōu)選叔丁氧鉀中，該反應(yīng)可有利地進(jìn)行。一般該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中，如四氫呋喃，二甲基甲酰胺，1，2-二甲氧乙烷，2-甲氧乙醚，二噁烷或乙醚，優(yōu)選四氫呋喃中，在約0℃-約50℃，優(yōu)選約10℃-約30℃下進(jìn)行。
一般加約1當(dāng)量低級(jí)烷基羧酸如乙酸調(diào)節(jié)pH到13-8，優(yōu)選約9-約10，最優(yōu)選約9.5。
然后加異氰酸烷基酯或異氰酸取代的烷基酯到反應(yīng)混合物以形成R3為氫的式Ⅰ化合物，或加氨基甲?；瘎┤玺驶溥蛞孕纬墒舰趸衔?。
在加異氰酸烷基酯以形成式Ⅰ化合物情況下，該反應(yīng)一般在約0°-約25℃，優(yōu)選約5℃-約10℃之間進(jìn)行。該反應(yīng)是被監(jiān)測(cè)的并且pH通過(guò)加堿，如叔丁氧鉀，或加酸，如乙酸，保持在約9-10。
在加羰基二咪唑以形成式Ⅴ化合物情況下，則用叔丁氧鉀作堿時(shí)，該添加是在約-30℃-約25℃，優(yōu)選約-20℃-約-30℃進(jìn)行的。
然后將含式Ⅳ化合物的反應(yīng)混合物用酸，如乙酸，優(yōu)選酸化到pH約4-約6，更優(yōu)選約4.5-約6，最優(yōu)選約5.5，然后加入胺如四氫異喹啉，從而得到高產(chǎn)率的式Ⅰ化合物。
胺的加入一般是在約-15℃-約25℃，優(yōu)選約-10℃-約20℃下進(jìn)行的。
式Ⅱ的游離堿起始物，如毒扁豆堿，可在水和不混溶的有機(jī)溶劑的混合物中，用堿如碳酸鈉處理其鹽如其水楊酸鹽得到，并可不必進(jìn)一步提純用于本發(fā)明方法中，不混溶的有機(jī)溶劑舉例有二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯。
下面的實(shí)施例僅用于描述目的，其不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。除另有說(shuō)明，所給的所有溫度都指攝氏度。
實(shí)施例1(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽于10℃，氮?dú)夥障?，?.25小時(shí)，將2.5M正丁基鋰己烷溶液(1.5ml)加到毒扁豆堿(1g)的無(wú)水THF溶液(10ml)中。于20℃0.5小時(shí)后，得到毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(以苯酚鋰形式)的HPLC比為2/98的混合物(pH＝12)。加冰HOAc(0.22g，pH＝9.5)，隨后加1，1′-羰基二咪唑(0.59g)，于20℃0.25小時(shí)后，得到咪唑羰基中間體(Ⅴ)和毒扁豆酚堿的HPLC比為96/4的混合物。然后加1，2，3，4-四氫異喹啉(0.6ml，1.3當(dāng)量)，于25℃0.5小時(shí)后，得到(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)-異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC比為75/25的混合物。
實(shí)施例2(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽于10℃氮?dú)夥障拢?.25小時(shí)將2.5M正丁基鋰的己烷溶液(1.5ml)加到毒扁豆堿(1g)的無(wú)水THF溶液(10ml)中。于20℃0.5小時(shí)后，得到毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(以苯酚鋰形式)的HPLC比為2/98的混合物(pH＝11.5)，加入1，1′-羰基二咪唑(0.59g，1.0當(dāng)量)，于20℃0.25小時(shí)，得到咪唑羰基中間體(Ⅴ)和毒扁豆酚堿的HPLC比為98/2的混合物。再加入1，2，3，4-四氫異喹啉(0.6ml，在pH＝11.5，1.3當(dāng)量)，于25℃0.5小時(shí)后，得到(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC化為55/45的混合物。
實(shí)施例3(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽于15℃氮?dú)夥障?，?.25小時(shí)將2.5M正丁基鋰己烷溶液(10.5ml)加到毒扁豆堿(6.88g)的無(wú)水THF溶液(69ml)中。于20℃0.5小時(shí)后，得到毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(以苯酚鋰形式)的HPLC比為2/98的混合物。加入冰HOAC(1.5ml，1當(dāng)量，pH＝9.5)，隨后加1，1′-羧基二咪唑(4.25g，1.05當(dāng)量)，于20℃1小時(shí)后，得到咪唑羰基中間體和毒扁豆酚堿的HPLC比為99/1的混合物。然后加冰HOAc(7.15ml，5當(dāng)量，pH＝5)，隨后加1，2，3，4-四氫異喹啉(3，7g，1，1當(dāng)量，用5分鐘加入)，于25℃15小時(shí)后，得到(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC比為96/4的混合物。
實(shí)施例4(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽于15℃氮?dú)夥障?，?.25小時(shí)，用2.5M正丁基鋰己烷溶液(102ml)處理毒扁豆堿(68.8g)的無(wú)水THF溶液(690ml)，于15℃老化0.5小時(shí)，然后用冰HOAc(14.6ml，1當(dāng)量、pH＝10)處理，得到毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)的HPLC比為1/99的混合物。加1，1′-羰基二咪唑(44.6g，1.1當(dāng)量)，于20℃1小時(shí)后，得到咪唑羰基中間體(Ⅴ)和毒扁豆酚堿的HPLC比為89/1的混合物。加冰HOAc(85.9ml，6當(dāng)量，pH＝5)，隨后加1，2，3，4-四氫異喹啉(37g，1.1當(dāng)量，用5分鐘加入)，于25℃15小時(shí)后，得(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC比為98/2的混合物。
實(shí)施例5(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽于25℃氮?dú)夥障?，?.25小時(shí)將叔丁氧鉀(1，28g)加到毒扁豆堿(2.75g)的無(wú)水THF溶液(28ml)中。該混合物于25℃保持0.5小時(shí)，然后用冰HOAc(0.6ml，1當(dāng)量，pH＝10)處理，得毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)的HPLC比為1/99的混合物。于20℃按0.25小時(shí)間隔，將1，1′-羧基二咪唑(1.92g，1，2當(dāng)量)按1.0，0.05，0.05和0.1四個(gè)當(dāng)量比例加入，每次加入10分鐘后，咪唑羰基中間體(Ⅴ)和毒扁豆酚堿的HPLC比為95/5，96/4，97/3和98/2.然后加入冰HOAc(3，4ml，6當(dāng)量，pH＝5)，隨后再加入1，2，3，4-四氫異喹啉(1.6g，1，2當(dāng)量，于15℃用5分鐘加入)，于25℃15小時(shí)后，得到(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC比為97/3的混合物。
實(shí)施例6(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽于25℃氮?dú)夥障?，用KOtBu(1.28g)花0.25小時(shí)處理毒扁豆堿(2.75g)的無(wú)水THF(溶液)(28ml)，于25℃老化0.5小時(shí)，然后用冰HOAc(0.6ml，1當(dāng)量，pH＝10)處理得毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)的HPLC比為1/99的混合物。于-20℃，按1.25小時(shí)間隔，將1，1′-羰基二咪唑(1，7g，1.05當(dāng)量)按1.0和0.05當(dāng)量比例加入，每次加入后1小時(shí)，咪唑羰基中間體(Ⅴ)和毒扁豆酚堿的HPLC比為97/3和99/1。加入冰HOAc(3.4ml，6當(dāng)量，pH＝5)，隨后加1，2，3，4-四氫異喹啉(1，5g，1.1當(dāng)量，于15℃用0.5小時(shí)加完)，于25℃4小時(shí)后，得(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC比為98/2的混合物。
實(shí)施例7于15℃氮?dú)夥障拢肒OtBu(126.4g)花0.05小時(shí)處理毒扁豆堿(290g)的無(wú)水THF溶液(2.3l)。反應(yīng)混合物于15℃保持0.5小時(shí)，然后用冰HOAc(64.1ml，1當(dāng)量，pH＝10)處理，得毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)的HPLC比為1/99的混合物。于-30℃用2小時(shí)，將1，1′-羰基二咪唑(195.8g，1.15當(dāng)量)按10(0.1當(dāng)量)和3(0.05當(dāng)量)比例加入，則1.0，1.1和1.15當(dāng)量時(shí)的咪唑羰基中間體(Ⅴ)和毒扁豆酚堿的HPLC比分別為92/8，98/2和99/1。加冰HOAc(482ml，8當(dāng)量，pH＝5)，隨后加1，2，3，4-四氫異喹啉(175g，1.25當(dāng)量，于-10℃用1.5小時(shí)加完)，然后溫?zé)嶂?0℃保持15小時(shí)，得(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽和毒扁豆酚堿的HPLC比為99/1的混合物。加水(500ml)，冷卻至-10℃，用50%NaOH(471g，基于HOAc為0.7當(dāng)量)部份中和到pH＝8，于30℃濃縮THF，甲苯(1×1l和2×0.5l)萃取殘余物，用水1500ml)，5%NaCl(500ml)洗滌，于50℃減壓濃縮得370g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)一步純化，用乙酸乙酯/甲醇洗脫，得346g99%純的產(chǎn)物，以毒扁豆堿計(jì)產(chǎn)率89%。用甲醇/水重結(jié)晶，得321g99%pHLC純度的結(jié)晶產(chǎn)物，產(chǎn)率為84%。
實(shí)施例8將毒扁豆堿水楊酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槎颈舛箟A游離堿于18-20℃，用0.5-1，0小時(shí)將Na2CO3(150g)加到毒扁豆堿水楊酸鹽(450g)的二氯甲烷(1.35l)和水(1，35l)的多相混合物中，添加期間水相的pH由5.5升至9.5。于18-20℃攪拌0.5小時(shí)后，分出水相，然后用二氯甲烷(2×112ml)提取。合并的二氯甲烷相再用水(500ml)和Na2CO3(23g)處理并攪拌0.5小時(shí)。分出水相，用二氯甲烷(2×112ml)提取，合并的二氯甲烷相用水(450ml)洗滌，用K2CO3(20g)干燥，于30℃下減壓濃縮，得302g結(jié)晶的毒扁豆堿游離堿(理論值的100.8%，99.0%HPLC純度)。
實(shí)施例9(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基-吡咯并〔2，3-b〕-5-醇，環(huán)己基甲氨酸酯于真空(5-10mmHg)下，將毒扁豆堿(550mg)和甲醇鈉(108mg)置于燒瓶中。然后在外溫為25℃攪拌下，用2小時(shí)以小體積形式加入純乙醇(70ml)。隨后蒸發(fā)乙醇，通過(guò)隔膜加入苯(50ml)，再將混合物蒸發(fā)至干。此時(shí)的反應(yīng)混合物含有HPLC比為12/88的毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)。該殘余物中加入含異氰酸環(huán)己酯(0.5g)的苯(50ml)，該混合物于25℃放置。3小時(shí)后該混合物含有HPLC比為11/61/28的毒扁豆堿，毒扁豆酚堿和(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕-5-醇環(huán)己基甲氨酸酯。隨后的酸化和檢測(cè)表明，粗產(chǎn)物的組分沒有變化。
實(shí)施例10(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇，3-氯苯基甲氨酸酯于25℃氮?dú)夥障?，將KOtBu(11.5g)分批加到毒扁豆堿(25g)的無(wú)水THF(250ml)溶液中，保持溫度于25-30℃。0.5小時(shí)后，混合物冷卻到5℃并用冰HOAc(6.0ml，1.1當(dāng)量，pH＝9.5)處理，需時(shí)0.5小時(shí)。該混合物含HPLC比為1/99的毒扁豆堿和毒扁豆酚堿。于5℃用1小時(shí)將異氰酸3-氯苯酯加入，隨后用0.5小時(shí)加入KOtBu(5×0.05當(dāng)量)，保持pH于9.5-10之間，該混合物含HPLC比為1/99的毒扁豆酚堿和(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇3-氯苯基甲氨酸酯。隨后用水洗滌，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，用富馬酸(1當(dāng)量)在乙酸乙酯(300ml)中酸化提純的游離堿，該產(chǎn)物(31.6g)以富馬酸鹽形式分離，產(chǎn)率71.3%。
實(shí)施例11(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇3-氯苯基甲氨酸酯于25℃氮?dú)夥障?，?.25小時(shí)將KOtBu(4.4g)分批加到毒扁豆堿(10g)的無(wú)水THF溶液(100ml)中，同時(shí)保持溫度于25-30℃。0.5小時(shí)后，混合物冷卻至5℃并用冰HPAc(2.5ml，1.2當(dāng)量，pH＝8.5)處理。該混合物含有HPLC比為＜1/95的毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿。于-5℃用5分鐘加入異氰酸3-氯苯酯(5.6g，1當(dāng)量)。0.25小時(shí)后，反應(yīng)混合物在pH＝7.0含HPLC比為39/3/39的毒扁豆酚堿，(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇3-氯苯基甲氨酸酯和副產(chǎn)物(由依賴pH的第二異氰酸酯殘余物可逆性加到產(chǎn)物中形成的)。加KOtBu(0.5g，0.1當(dāng)量)調(diào)pH至8.5，則HPLC比變?yōu)?2/50/5。
實(shí)施例12(3aS-順)-〔3aa，5(R＊)，8aa〕-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5基(1-苯乙基)甲氨酸酯于10-20℃氮?dú)夥障?，?.5小時(shí)將KOtBu(26.8g)分批加到毒扁豆堿(55.1g)的無(wú)水THF溶液(600ml)中，保持溫度于10-20℃。0.5小時(shí)后混合物冷卻到10℃，然后用冰HOAc(12.6ml，1，1當(dāng)量，pH＝9.5)對(duì)其處理。該混合物含HPLC比為1/99的毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)。于10℃用1.5小時(shí)加入(S)-(-)-α-甲基芐基異氰酸酯(29，0g，1當(dāng)量)。添加期間，反應(yīng)混合物pH保持在9.5。0.5小時(shí)后，該混合物含HPLC比為2/98的毒扁豆酚堿和(3aS-〔3a-α，5(R＊)，8a-α〕-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基1-(苯基)乙基甲氨酸酯。隨后用水洗滌(300ml)，濃縮THF相，在中性氧化鋁上層析純化，用二氯甲烷(DCM)洗脫，用二異丙醚重結(jié)晶，則分離出產(chǎn)物(63g)，產(chǎn)率86%，HPLC純度為99.5%。
實(shí)施例13(3aS-〔3a-α，5(S＊)(8a-α〕，1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基(1-苯乙基)甲氨酸酯于8-12℃氮?dú)夥障拢?.5小時(shí)將KOtBu(26，8g)分批加到毒扁豆堿(55.1g)的無(wú)水THF溶液(600ml)中，同時(shí)保持溫度于10-18℃。0.5小時(shí)后混合物冷卻到5℃，然后用冰HOAc(12.6ml，1.1當(dāng)量，pH＝9.5)處理。該混合物含HPLC比為1/99的毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿(Ⅲ)。于10℃用0.5小時(shí)加入(R)(+)-α-甲基芐基異氰酸酯(29.0g，1當(dāng)量)。于pH＝10.0加入異氰酸酯后10分鐘，該混合物含HPLC比為3/97的毒扁豆酚堿和〔3aS-〔3a-α，5(S＊)，8a-α〕〕-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基(1-苯乙基)甲氨酸酯，0.5小時(shí)后，毒扁豆酚堿比例上升到4%。用HOAc(0.4ml，0.03當(dāng)量)調(diào)節(jié)pH到9.5，加0.05當(dāng)量異氰酸酯，則毒扁豆酚堿與產(chǎn)物的HPLC比為1/99。然后用水(300ml)洗，濃縮THF相，在中性氧化鋁上層析純化，用DCM洗脫，由二異丙醚重結(jié)晶，分離出產(chǎn)物(69g)，產(chǎn)率95%，HPLC純度為98%。
實(shí)施例14(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a-8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇環(huán)己甲氨酸酯于8-12℃氮?dú)夥障?，?小時(shí)將KOtBu(39.9g)分批加到毒扁豆堿(75g)的無(wú)水THF(700ml)溶液中，同時(shí)保持溫度于19-23℃。0.5小時(shí)后，該混合物冷卻到10℃，用冰HOAc(17.1ml，1.1當(dāng)量，pH＝9.0-9.5)對(duì)其處理。該混合物含HOLC比為1/99的毒扁豆堿(Ⅱ)和毒扁豆酚堿。于10-20℃用3.0小時(shí)加入異氰酸環(huán)己酯(54.5g，1.6當(dāng)量)。于添加異氰酸環(huán)己酯期間，通過(guò)加冰HPAc，將pH從9.5調(diào)到8.5。毒扁豆酚堿和(3aS-順)-1，2，3，3a，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-醇環(huán)己甲氨酸酯的HPLC比為RNCOpH毒扁豆酚堿環(huán)己甲氨酸酯(當(dāng)量)(%HPLC)(%HPLC)0.39.568320.69.539610.99.513871.19.59911.39.520801.58.58921.68.50.699.4
隨后用水(2×100ml)洗，濃縮THF相，用己烷重結(jié)晶，分離出產(chǎn)物(85.6g)，產(chǎn)率86%，HPLC純度為99.0%。
在不違背所附權(quán)利要求書所定義的精神和范圍情況下，對(duì)本發(fā)明可做變動(dòng)。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ產(chǎn)物的方法
其中R為低級(jí)烷基，R1為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，低級(jí)雙環(huán)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基；R2為低級(jí)烷基，低級(jí)環(huán)烷基，低級(jí)環(huán)烷基低級(jí)烷基，低級(jí)雙環(huán)烷基，芳基或芳基低級(jí)烷基；或R1和R2與和它們相連的氮原子一起形成3，4-二氫-2(1H)-異喹啉基團(tuán)；X為低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素或三氟甲基，和m為0，1或2；該方法包括(a)將式Ⅱ化合物
其中R，X和m如上定義，R3為低級(jí)烷基，與堿接觸，隨后與式R5COOH羧酸接觸，其中R5為低級(jí)烷基，得到式Ⅲ化合物
其中R，X和m如上定義；(b)將含式Ⅲ化合物的反應(yīng)混合物(1)與R2NCO異氰酸酯接觸然后分離出R1為氫的式Ⅰ產(chǎn)物，或(2)在R2COOH羧酸(其中R5如上定義)存在下，與式Ⅳ化合物接觸，
從而得到式Ⅴ化合物
其中R，R4，X和m如上定義；(c)將步驟(b)中得到的含式Ⅴ化合物的反應(yīng)混合物與R1R2NH化合物接觸，其中R1和R2如上定義；然后分離式Ⅰ產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中使用的堿是烷基鋰或堿金屬烷氧化物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中堿是正丁基鋰或叔丁氧鉀。
4.權(quán)利要求1的方法，其中使用醚性溶劑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中醚性溶劑選自乙醚，1，2-二甲氧乙烷，2-甲氧乙醚，二噁烷或四氫呋喃。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)和(b)中的羧酸為乙酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)和(b)的反應(yīng)介質(zhì)pH被調(diào)節(jié)到8.0-13.0。
8.權(quán)利要求7的方法，其中pH在9-10范圍內(nèi)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(c)中反應(yīng)介質(zhì)的pH值被調(diào)到4.5-6.0。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2形成3，4-二氫-2(1H)異喹啉，m為0。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R為甲基。
12.權(quán)利要求1的方法，其中產(chǎn)物是(3aS-順)-1，2，3，4，8，8a-六氫-1，3a，8-三甲基吡咯并〔2，3-b〕吲哚-5-基-3，4-二氫-2(1H)異喹啉羧酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ產(chǎn)物的新方法，式中各基團(tuán)定義及該方法詳細(xì)描述見說(shuō)明書。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1084174SQ9310858
公開日1994年3月23日 申請(qǐng)日期1993年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月21日
發(fā)明者G·E·李, T·B·K·李, D·M·博雷克 申請(qǐng)人:赫徹斯特-柔斯?fàn)査幬镉邢薰?br>