專利名稱：含有1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對與炎癥或變應(yīng)性有關(guān)的癥狀具有治療活性的新的1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物，含有這些新化合物的治療組合物，以及制備這些新化合物的方法。
人們確信，作為對炎癥刺激的反應(yīng)，磷脂酶會被活化從而導(dǎo)致由磷脂中釋放出花生四烯酸。人們還知道，現(xiàn)有的非甾族抗炎劑(NSAIA)其基本作用是阻止這些釋放出來的花生四烯酸通過花生四烯酸序列的環(huán)氧酶途徑轉(zhuǎn)化成前列腺素。許多已知的NSAIA不適用于哮喘?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列其作用是阻止由磷脂釋放花生四烯酸的化合物，并指出這些化合物用作抗炎化合物時具有可能比現(xiàn)有NSAIA更寬的抗炎活性譜和可能更小的胃腸副作用。此外，這些化合物可用于哮喘的治療。
Ⅰ1 Farmaco，44(5)，495-502，1989中公開了具有體內(nèi)抑制血小板凝集作用的化合物A
化合物B作為化學(xué)中間體公開于EP230035，沒有公開該化合物的藥理活性，
GB2088888公開了含有式C咪唑化合物的照相顯影液用的減敏感劑組合物
其中R1表示氫原子、C1-20烷基或C6-20芳基;R2表示氫原子、C1-20烷基、C6-20芳基、氨基、C1-20烷硫基;R3和R4可以相同或不同，各自表示氫原子、C1-4烷基或C6-20芳基;以及R1、R2、R3和R4可以是被取代的。公開了1-(6-芐氨基己基)-2-甲基咪唑，未公開該化合物的藥理活性。
Indian Journal of Pharmacology 1973，5，428和Pfl.Krankh.1975，3，149公開了相關(guān)較小的式D化合物
其中連結(jié)N和Z的環(huán)表示二烷氨基、嗎啉代基或哌啶子基。公開了這些化合物作為潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制劑，還提到N-[2-(4-嗎啉代基)丙基]α-乙基-3，4-二氯苯甲胺具有抗炎活性，但是在小鼠體內(nèi)具有很大范圍的不希望有的副作用。
本發(fā)明提供了新穎的式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基(被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代)、苯基(被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代)、C2-6烷氧羰基、式-NR13R14的氨基(其中R13和R14各表示氫或C1-4烷基或R13和R14和與之相連接的氮原子一起表示吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌啶環(huán))、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、芐氧基(被C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代)、羥基、C1-4羥烷基、(C2-6烷氧羰基)乙烯基、式-S(O)nR7基團(tuán)(其中R7表示C1-4烷基，n是0、1或2)、C2-4氨基甲酰烷基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基、式-CONR11R12的氨基甲?；?其中R11和R12各自是氫或C1-6烷基)或R1和R2與和它們相連接的苯環(huán)一起表示萘基;
R4和R5獨立地表示氫、C1-4烷基、苯基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代)或R4和R5與和它們相連接的碳原子一起表示C3-6環(huán)烷基;
R6表示氫、C1-4烷基或ω-羥基C1-4烷基;
A表示C2-9亞烷基，可以是直鏈或支鏈基團(tuán);
R8表示氫、C1-6烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4羥烷基、苯基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代)或芐基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代);
R9和R10獨立地表示氫、C1-6烷基、鹵素、C1-4烷氧基、苯基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代)、C1-4羥烷基、C2-6烷氧羰基、硝基、式NR30R31的氨基(其中R30和R31獨立地表示氫或C1-4烷基)、C1-6鏈烷酰氧基C1-4烷基或氨基甲基;條件是當(dāng)A表示(CH2)2和R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氫時，R1不表示氫或4-氯，以及當(dāng)A表示(CH2)5以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10表示氫時，R8不能表示甲基。
當(dāng)然，含有3個或更多碳原子的鏈可以是直鏈或支鏈的，例如丙基包括正丙基或異丙基，丁基包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
在優(yōu)選的一組式Ⅰ化合物中，R1、R2和R3獨立地表示氫、鹵素(例如溴、氯、氟)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、苯氧基、苯基、C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基或戊氧羰基)、其中的R13和R14各自為氫或C1-2烷基的式-NR13R14氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基)、多鹵代C1-2烷氧基(例如三氟甲氧基或五氟乙氧基)、多鹵代C1-2烷基(例如三氟甲基、五氟乙基)、芐氧基、羥基、(C2-6烷氧羰基)乙烯基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基或者R1和R2和與之相連接的苯環(huán)一起表示萘基;
R4和R5獨立地表示氫、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基，或者R4和R5和與之相連接的碳原子一起表示C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基);
R6表示氫或C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基);
A表示直鏈或支鏈的C2-7亞烷基(例如1，2-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、1，1-二甲基1，2-亞乙基、2，2-二甲基1，2-亞乙基或七亞甲基);
R8表示氫、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代)或芐基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代);
R9和R10獨立地表示氫、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、鹵素(例如溴、氯或氟)、C1-4羥烷基(例如羥甲基、2-羥乙基或3-羥丙基)、C2-6烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基)、硝基或C1-6鏈烷酰氧基C1-2烷基(例如甲酰氧基乙基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基或丁酰氧基甲基)。
一組更優(yōu)選的式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽用式Ⅱ表示
其中R1表示鹵素、C1-4烷基、C2-4烷氧基、苯氧基、苯基、C2-4烷氧羰基、全鹵代C1-2烷氧基、全鹵代C1-2烷基、芐氧基、式NR13R14的氨基(其中R13和R14獨立地表示氫或C1-4烷基)、(C2-4烷氧羰基)乙烯基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基，或者R1和R2和與之相連的苯環(huán)一起表示萘基;
R2和R3獨立地表示氫、鹵素，C1-4烷基、C1-4烷氧基、全鹵代C1-2烷基或羥基。
R4和R5獨立的表示氫、C1-4烷基、苯基或R4和R5和與之相連接的碳原子一起表示C3-6環(huán)烷基;
R6表示氫或C1-3烷基;
A表示1，2-亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、1，1-二甲基1，2-亞乙基或七亞甲基;
R8表示氫、C1-4烷基、苯基或芐基;
R9和R10獨立地表示氫、C1-4烷基、鹵素、C1-4羥烷基、C2-6烷氧羰基、硝基或C1-6鏈烷酰氧基C1-2烷基。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R1表示溴、氯、甲基、乙基、叔丁基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、二甲氨基、三氟甲氧基、三氟甲基、芐氧基、2-乙氧羰基乙烯基或者R1和R2和與它們相連接的苯環(huán)一起表示萘基。更優(yōu)選的R1表示溴、氯、叔丁基、丁氧基、苯氧基、苯基、甲氧羰基、丙氧羰基、三氟甲氧基、三氟甲基、芐氧基、2-乙氧羰基乙烯基或R1和R2和與它們相連接的苯環(huán)一起表示萘基。最優(yōu)選R1表示溴或氯。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中R2表示氫、3-氯、2-氯、3-氟、2-甲基、3-甲基、2-甲氧基、2-乙氧基、2-羥基或3-三氟甲基以及R3表示氫、2-氯或3-氯。更優(yōu)選的R2表示氫、3-氯、2-氯、3-氟、2-甲基、3-甲基、2-乙氧基、2-羥基或3-三氟甲基和R3表示氫。最優(yōu)選R2表示氫或2-氯和R3表示氫。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R4和R5獨立地表示氫、甲基、乙基或R4和R5和與它們相連的碳原子一起表示環(huán)丙基。更優(yōu)選的R4和R5二者都表示氫或甲基。最優(yōu)選R4和R5都表示甲基。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R6表示氫或甲基，更優(yōu)選R6表示氫。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，A表示1，2-亞乙基、三亞甲基或四亞甲基。更優(yōu)選的A表示1，2-亞乙基或三亞甲基。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R8表示氫、甲基、乙基、異丙基、苯基或芐基，更優(yōu)選R8表示氫或甲基。
在優(yōu)選的一組式Ⅱ化合物中，R9和R10獨立地表示氫、甲基、氯、羥甲基、乙氧羰基、硝基或乙酰氧甲基。更優(yōu)選R9和R10獨立地表示氫、甲基、氯、乙酰氧甲基或乙氧羰基。最優(yōu)選R9和R10獨立地表示氫或甲基。
第二組更為優(yōu)選的式Ⅰ化合物是由式Ⅱ表示的，其中R1、R2和R3表示氫，R4和R5表示乙基，R6表示氫，A表示1，2-亞乙基，R8表示氫或C1-4烷基以及R9和R10獨立地表示氫、甲基、羥甲基或乙酰氧基甲基。
第三組更優(yōu)選的式Ⅰ化合物是由式Ⅱ表示的，其中R1表示氯;R2表示氫或3-氯;R3表示氫;R4、R5和R6各表示氫;A表示1，2-亞乙基;R8表示氫或甲基以及R9和R10獨立地表示氫或甲基。
具體的式Ⅰ化合物是N-[1-(4-(氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-芐氧基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-二甲氨基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(3-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(2-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
3-(咪唑-1-基)-N-[1-(4-三氟甲基苯基)乙基]丙胺;
N-[1-(4-氯-3-甲基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(2，3，4-三氯苯基]乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-溴苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(2，5-二氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
3-(咪唑-1-基)-N-[1-(4-苯氧基苯基)乙基]丙胺;
N-[1-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-叔丁基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]乙基｝苯甲酸乙酯;
N-[1-(4-乙基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-丁氧苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
3-(咪唑-1-基)-N-[1-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[4-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-苯基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丁胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[α-(4-氯苯基)芐基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
5-氯-2-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]乙基｝酚;
N-[1-(4-氯苯基)丙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2，4-二甲基咪唑-1-基)丙胺;
3-(2-芐基-4-甲基咪唑-1-基)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙胺;
3-(2-芐基-5-甲基咪唑-1-基)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(5-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺;
N-二苯甲基-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-(3，4-二氯芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-溴苯基)-3-(咪唑-1-基)丙胺;
3-(咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基芐基)丙胺;
3-(咪唑-1-基)-N-(4-苯氧芐基)丙胺;
N-(4-氯-2-甲基芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-(2，4-二氯芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(4-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(5-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-4-(咪唑-1-基)丁胺;
N-(4-氯芐基)-3-(5-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺;
4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氨基甲基]苯甲酸甲酯;
3-(咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2，6-二甲基芐基)丙胺;
4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氨基甲基]肉桂酸乙酯;
(-)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-乙基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基-3-(4-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(5-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-5-(咪唑-1-基)戊胺;
(+)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-8-(咪唑-1-基)辛胺;
N-(4-氯芐基)-3-(4，5-二氯咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4，5-二氯咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(5-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(2-乙基咪唑-1-基)丙胺;
3-(2-甲基咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-硝基咪唑-1-基)丙胺;
3-(咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]丙胺;
1-(4-氯苯基)-1-乙基-3′-(咪唑-1-基)二丙胺;
1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇;
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-3-(咪唑-1-基)丙胺;
4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]-1-甲基乙基｝苯甲酸乙酯;
N-[1-(4-聯(lián)苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)環(huán)丙-1-基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基氨基]丙基｝-4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯;
N-[1-(2-萘基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
1-｛3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇;
1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇;
1-｛3-[1-(4-聯(lián)苯基)-1-甲基乙基氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇;
1-[3-(1-乙基-1-苯基丙氨基)丙基]咪唑-4-基甲醇;
N-[1-(4-芐氧基苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(咪唑-1-基)丁胺;
N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)-N-甲基丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)丙基]-3-(咪唑-1-基)-N-甲基丙胺;
N-(4-氯芐基)-3-(2，4-二甲基咪唑-1-基)丙胺;
3-(2-芐基-4-甲基咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)丙胺;
3-(2-芐基-5-甲基咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-(咪唑-1-基)戊胺;
4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氨基甲基]苯甲酸丙酯;
N-(4-氯芐基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)戊胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)-N-甲基丙胺;
N-(4-氯芐基)-N-甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺;
N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙胺;
4-｛1-(3-咪唑-1-基)丙氧基]-1-甲基乙基｝苯乙酸丙酯;
1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲基乙酸酯;以及2-(4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]-1-甲基乙基｝乙醇，或其以單一對映體、外消旋體或其它對映體混合物形式的藥學(xué)上可接受的鹽。
式Ⅰ化合物可形成有機(jī)或無機(jī)鹽，例如式Ⅰ化合物可以和無機(jī)或有機(jī)酸形成酸加成鹽，這些酸如鹽酸、氫溴酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、硫酸、氫碘酸、磷酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、苯甲酸，pamoic acid，棕櫚酸、十二烷酸和酸性氨基酸，例如谷氨酸。某些式Ⅰ化合物可與堿金屬如氫氧化鈉，或與氨基酸如賴氨酸或精氨酸形成堿加成鹽。顯然，如果這些鹽是藥學(xué)上可接受的鹽，則可以代替相應(yīng)的式Ⅰ化合物用于治療。這些鹽可由式Ⅰ化合物和適當(dāng)?shù)乃峄驂A按常規(guī)方法反應(yīng)來制備。這些鹽也可以溶劑化物(例如水合物)的形式存在。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯然可以看出某些式Ⅰ化合物含有一個或多個手性中心，R4和R5不同的式Ⅰ化合物就含有手性中心。例如當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9或R10為仲丁基時，某些R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10取代基上也會含有至少一個手性中心。
當(dāng)式Ⅰ化合物有一個手性中心時，它有二種對映體形式。本發(fā)明包括單一的對映體和這些對映體的混合物。這些對映體可由本專業(yè)技術(shù)人員已知的方法獲得。這些典型的方法包括通過形成能夠分離的非對映體鹽或復(fù)合物進(jìn)行拆分，上述分離方法例如結(jié)晶，氣-液或液相色譜法;一種對映體與對映體特征試劑的選擇性反應(yīng)，如酶催化酯化、氧化、還原，然后將經(jīng)過改性和未改性的對映體分離;或者是手性環(huán)境中的氣-液或液相色譜法，例如用手性載體，如鍵合了手性配位體的硅膠，或者在手性溶劑的存在下分離。當(dāng)然，在用上述一種分離方法把所需對映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)實體時，就要求有后續(xù)的步驟釋放出所需對映體形式。另外，特定的異構(gòu)體可用光學(xué)活性試劑、底物、催化劑或溶劑進(jìn)行不對稱合成來合成，或者通過不對稱轉(zhuǎn)換把一種對映體轉(zhuǎn)化為另一種對映體。
當(dāng)式Ⅰ化合物含有一個以上手性中心時，該化合物有非對映異構(gòu)體形式。非對映異構(gòu)體對可以用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法分離，例如色譜法或結(jié)晶方法，每一對中的單個對映體可用上文所述方法分離。本發(fā)明包括了式Ⅰ或Ⅱ化合物的各種非對映異構(gòu)體和它們的混合物。
某些式Ⅰ化合物有一種以上結(jié)晶形式，本發(fā)明包括了各種晶體和其混合物。某些式Ⅰ化合物有溶劑化物，如水合物的形式，本發(fā)明包括了各種溶劑化物和其混合物。
本發(fā)明還提供了含有治療有效量式Ⅰ化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。這些藥物制劑可用來治療感染和/或變態(tài)反應(yīng)疾病。
下文中所用術(shù)語“活性化合物”是指式Ⅰ的1-(芳烷基氨基烷基)咪唑衍生物。在治療應(yīng)用中活性化合物可以口服、直腸、非腸道、局部、眼睛內(nèi)、耳內(nèi)、鼻腔、陰道內(nèi)給藥或給藥至口腔以便達(dá)到局部和/或系統(tǒng)的效果。這些活性化合物還可以預(yù)防方式給藥。因此本發(fā)明的治療組合物可以是這些給藥方法所用的任何已知藥用組合物形式。組合物可以用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的方法配制以便能控制釋放，例如快速釋放或緩釋本發(fā)明化合物。適用于這些組合物的藥用載體是藥學(xué)領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明的藥物組合物適合于含有0.1-90%(重量)的活性化合物。本發(fā)明組合物通常制成單位劑量形式。
口服給藥的組合物是優(yōu)選的本發(fā)明組合物，而且是這種給藥方式的已知藥用形式，例如片劑、膠囊、粒劑、糖漿和水或油懸浮液。在制備這些組合物時所用的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域已知的賦形劑。
片劑可由活性化合物與填充劑例如乳糖或磷酸鈣，崩解劑例如玉米淀粉，潤滑劑例如硬脂酸鎂，粘合劑例如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮以及本領(lǐng)域用已知方法制片的組合物中可含有的其它選擇性組分的混合物制備。如果需要，片劑可用已知方法和賦形劑包復(fù)，包括用例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素進(jìn)行腸溶衣包復(fù)。
片劑可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備便能使本發(fā)明化合物持續(xù)釋放。如果需要，這種片劑可用已知方法，如使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素進(jìn)行腸溶衣包復(fù)。
與此類似，硬或軟膠囊含有活性化合物以及含有或不含有添加的賦形劑，這些膠囊可用已知方法制備，并且如果需要可用已知方法用腸溶衣包復(fù)。膠囊的內(nèi)容物可用已知方法制成使活性化合物持續(xù)釋放。根據(jù)活性化合物的性質(zhì)，本發(fā)明腸溶衣包復(fù)的組合物更好。片劑和膠囊適宜每個含有1-1000mg(例如10mg，50mg，100mg，200mg，400mg或800mg)活性化合物。其它的口服組合物包括例如水懸浮劑，它是在無毒懸浮劑(如羧甲基纖維素)存在下，于水介質(zhì)中含有式Ⅰ化合物，以及在適當(dāng)植物油如葵花籽油中含有本發(fā)明化合物的油懸浮液。
活性化合物可在有或沒有附加賦形劑的情況下制成粒劑。患者可直接攝入粒劑也可以在用藥前將它們加入適當(dāng)流體載體(如水)。粒劑可含有崩解劑(例如由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的藥學(xué)上可接受的發(fā)泡混合物)以有助于在液體介質(zhì)中的分散。
適于直腸給藥的本發(fā)明組合物為此類用藥的已知形式，例如用硬脂、半合成甘油酯或聚乙二醇基質(zhì)的栓劑。
適于非腸道給藥的本發(fā)明組合物是此類用藥的已知藥物形式，例如在含水或油介質(zhì)中的無菌懸浮液，或者在適當(dāng)溶劑中的無菌溶液。
局部用藥組合物可含有活性化合物分散于其中的基質(zhì)，這樣就能使其與皮膚接觸以便能使式Ⅰ化合物經(jīng)皮吸收給藥。另外，可以把活性化合物分散在乳膏、凝膠或軟膏基質(zhì)中或用噴霧的形式。
適于通過口腔和/或鼻腔吸入的組合物是此類用藥已知的藥物形式，例如氣霧劑、噴霧溶液或粉劑。可使用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的計量系統(tǒng)。
適用于口腔前庭的組合物包括緩慢溶解的片劑、錠劑、口香糖、凝膠、糊劑、粉劑、漱口液或洗液。
本發(fā)明化合物也可以通過或者是由外部來源連續(xù)輸注如靜脈輸液給藥或放入體內(nèi)的化合物源連續(xù)給藥。內(nèi)部來源包括植入的，含有要輸入的化合物的貯器，該化合物可以通過例如滲透和植入連續(xù)釋放，它們可以是a)例如要輸入的化合物的油狀溶液或懸浮液的液體，如很難溶于水的衍生物如十二烷酸鹽，或者b)需輸入化合物的植入載體如合成樹脂或臘質(zhì)材料形式的固體。載體可以是含有所有化合物在內(nèi)的單一載體或者是一系列的數(shù)個載體，每個含有部分需輸送的化合物。
在某些制劑中最好使用非常細(xì)小顆粒形式的本發(fā)明化合物，例如由流體能磨(fluid energy milling)得到的顆粒。
如果需要，本發(fā)明組合物還可與其它相容性的藥物活性組分結(jié)合使用，例如，a)止痛藥(如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時)，b)β2拮抗劑(如治療哮喘時)以及c)無鎮(zhèn)靜抗組胺(例如治療其它變應(yīng)性疾病時)。
含有治療有效量式Ⅰ化合物的藥物組合物可用來治療人體的炎癥和/或變應(yīng)性疾病。在這些治療中式Ⅰ化合物的用藥量為每天0.1-3000mg范圍。加入本發(fā)明組合物的具體化合物是上文公開的新化合物。
式Ⅰ化合物的治療活性可用標(biāo)準(zhǔn)試驗動物的試驗證明。這些試驗包括，例如給誘發(fā)了炎癥的大鼠口服給藥化合物。因此式Ⅰ化合物對治療哺乳動物的炎癥是有用的，而活性化合物的準(zhǔn)確用藥量取決于多種因素，如患者的年齡、癥狀的嚴(yán)重程度和既往病史，并且總是依照給藥的主治醫(yī)生的準(zhǔn)確判斷。對包括人在內(nèi)的哺乳動物腸內(nèi)用藥的適宜劑量一般是0.01-80mg/Kg/天，更常用0.2-40mg/Kg/天，以一次劑量或分成數(shù)次劑量給藥。對非腸道用藥，適宜的劑量一般在0.01-80mg/Kg/天范圍內(nèi)，更常用0.2-40ng/Kg/天，以一次劑量或分成數(shù)次劑量給藥或連續(xù)輸注。優(yōu)選口服用藥。
已經(jīng)表明式Ⅰ化合物和其藥物上可接受的鹽可用于治療炎癥和/或變應(yīng)性疾病，例如肌與骨骼疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肌肉外傷、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、鍵炎和滑囊炎;呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘和鼻炎;胃腸疾病，如胃炎、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和其它腸部炎癥;口腔疾病，如牙周炎和齦炎;皮膚病，如牛皮癬、蕁麻疹、變應(yīng)性皮膚疾病、燒傷、眼部炎癥和虹膜炎。式Ⅰ化合物和其鹽可還用作止痛藥和/或退熱劑。
相應(yīng)地，在另一方面，本發(fā)明還包括治療炎癥和/或變應(yīng)性疾病的方法，它包括用治療有效量的式Ⅰ化合物給藥。
式Ⅰ化合物準(zhǔn)確的作用機(jī)理目前還不知道，但可以確信其藥理作用是由這些化合物具有抑制由磷脂釋放花生四烯酸的能力而產(chǎn)生的。因此，本發(fā)明優(yōu)選的方面是提供了治療炎癥和/或變應(yīng)性疾病的方法，包括用治療有效量的式Ⅰ花生四烯酸釋放抑制劑給藥。
還有另一方面，本發(fā)明還提供了式Ⅰ化合物在制備用于治療炎癥和變應(yīng)性疾病的藥劑中的應(yīng)用。
下面將描述式Ⅰ化合物的制備方法，這些方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
R5和R6表示氫的式Ⅰ化合物可由還原式Ⅲ的亞胺制備
其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10和A如前文定義，例如用硼氫化鈉，在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為式Ⅲ化合物的溶劑如醇存在下，在溫度為0-150℃范圍內(nèi)，于大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅲ化合物可由式Ⅳ化合物
與式Ⅴ化合物縮合制備
在溫度為0-200℃，優(yōu)選在15-150℃范圍內(nèi)并選擇性存在有惰性有機(jī)液體下加熱上述兩個化合物，該液體優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑。
式Ⅰ化合物可用二步驟、一鍋方法制備，先把式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在0-200℃溫度范圍內(nèi)加熱反應(yīng)，然后再將得到的中間體直接還原，例如用硼氫化鈉，于惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑如醇的存在下，在溫度范圍為0-150℃，在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅰ化合物也可以用一步方法制備，使式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下，于惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑如醇的存在下，溫度范圍為0-150℃，在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
R6為氫的式Ⅰ化合物可由還原式Ⅵ的亞胺制備
用還原劑如硼氫化鈉，在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為式Ⅵ化合物的溶劑之中，溫度范圍為0-200℃，在大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅵ化合物可由R6表示氫的式Ⅶ化合物
與式Ⅷ化合物縮合制備
例如把兩種化合物在0-200℃，優(yōu)選在15-150℃范圍內(nèi)，選擇性地在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑例如醇的存在，于大氣壓下加熱兩個化合物進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅰ化合物可用一兩階段的一鍋方法制備，先使R6表示氫的式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物反應(yīng)，例如把兩種化合物在0-200℃，優(yōu)選在15-150℃范圍內(nèi)，并選擇性地在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑如醇存在下加熱，然后把得到的中間體用還原劑，例如硼氫化鈉，在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶液如醇存在下，于0-150℃，及大氣壓下直接進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅰ化合物也可以用一階段方法制備，使R6為氫的式Ⅶ化合物與式Ⅷ化合物在還原劑如氰基硼氫化鈉存在下，在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑如醇的存在下，于0-150℃，及大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。
式Ⅰ化合物可以使式Ⅸ化合物
與還原劑，例如硼烷或氫化鋁鋰，選擇性地在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為式Ⅸ化合物的溶劑如醚之中，于溫度范圍0-200℃，優(yōu)選15-150℃，于大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)制備。
R4和R5為氫的式Ⅰ化合物可由式Ⅹ化合物
與還原劑，如硼烷或氫化鋁鋰，選擇性地在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為式Ⅹ化合物的溶劑如醚的存在下，于0-200℃，優(yōu)選15-150℃，及大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)制得。
式Ⅰ化合物可由其中R16表示氫的式Ⅺ化合物
和式Ⅻ化合物反應(yīng)制備
其中Z表示離去基團(tuán)如氯或溴，反應(yīng)選擇性地在堿如三乙胺存在下，于惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑之中，在溫度范圍為0-200℃進(jìn)行。
R6表示氫的式Ⅰ化合物可由其中R16表示可水解?；?例如甲?；蛞阴；?的式Ⅺ化合物與式Ⅻ化合物選擇性地在強(qiáng)堿如氫化鈉存在下反應(yīng)，接著進(jìn)行水解。
R6表示氫的式Ⅰ化合物可由式ⅩⅢ化合物脫保護(hù)制得，
其中PG表示氨基保護(hù)基。氨基的適宜保護(hù)基的實例以及將它們引入或除去的方法見于教科書“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，Johu Wiley & sons，1981(例如甲?；蛞阴；?。
R5不為氫的式Ⅰ化合物可由式Ⅲ化合物與式R5MgX或R5Li反應(yīng)制備，其中R5表示C1-4烷基或苯基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇性取代)，X表示鹵素。
R6為C1-4烷基的式Ⅰ化合物可由R6是氫的相應(yīng)的式Ⅰ的化合物烷基化制得，例如還原烷基化，如在還原劑如硼氫化鈉存在下用醛或酮還原烷基化。
R6表示氫的式Ⅰ化合物可由式ⅩⅩⅨ化合物
和式ⅩⅩⅩ化合物
其中R30表示鋰或式MgX的鹵化鎂基團(tuán)，在有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑如醚的存在下，于溫度范圍50-150℃下進(jìn)行反應(yīng)來制備。
化合物Ⅰ可用式ⅩⅩⅩⅠ化合物
其中L表示離去基團(tuán)如鹵素，與式Ⅴ化合物反應(yīng)制備，例如在有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑存在下，于0-150℃加熱進(jìn)行反應(yīng)。在與ⅩⅩⅩⅠ化合物反應(yīng)前優(yōu)選式Ⅴ化合物是經(jīng)過改性的，以促使其單烷基化，例如用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行保護(hù)及在反應(yīng)后脫保護(hù)。
其中R1、R2、R3、R5、R8、R9或R10表示羥烷基的式Ⅰ化合物可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，如用硼烷還原式中R1、R2、R3、R6、R8、R9或R10各自表示烷氧羰基或烷氧羰烷基的式Ⅰ化合物來制備。
式Ⅳ化合物可由市場購得或用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備，例如用Comprehensive Organic Chemistiry Vol.1(由J.F.Stoddart編輯，Pergammon Press出版，1979)描述的方法制備。
式Ⅴ化合物可由化合物ⅩⅣ
水解，例如在鹽酸水溶液存在下水解，或者使式ⅩⅣ化合物與肼反應(yīng)制備。
式Ⅶ化合物可由市場購得或用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備，例如用Comprehensive Organic Chemistry，Vol.2(由I.O.Sutherland編輯，Pergammon Press出版，1979)所述方法制備。優(yōu)選R6表示氫的式Ⅶ化合物通過式ⅩⅩⅤ的酰胺
的重排，例如霍夫曼重排來制備。
或者R6表示氫的式Ⅶ化合物也可以由式ⅩⅩⅥ化合物
與還原劑，例如在催化劑存在下用氫氣或者在酸存在下用鐵進(jìn)行反應(yīng)來制備。
A表示-(CH2)2-的式Ⅷ化合物可在選擇性的存在有催化劑，如乙酸的條件下使丙烯醛與式Y(jié)H化合物反應(yīng)制得，其中Y表示式ⅩⅩⅦ基團(tuán)
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅤ化合物
其中Z表示離去基團(tuán)，例如鹵素，如溴或氯，與式Y(jié)H或M+Y-化合物反應(yīng)制備，其中M+表示堿金屬陽離子，Y-表示由如前文定義的Y表示式ⅩⅩⅦ基團(tuán)的式Y(jié)H化合物衍生得到的陰離子，例如加熱進(jìn)行反應(yīng)。
A表示-(CH2)2的式Ⅸ化合物可由式ⅩⅥ化合物
與Y如前文定義的式ⅩⅩⅦ基團(tuán)的式Y(jié)H化合物反應(yīng)制備，該反應(yīng)在催化劑(如N-芐基三甲基氫氧化銨)存在下，選擇性地在有機(jī)液體，優(yōu)選為起始物的溶劑如吡啶或1，4-二噁烷存在下，于溫度范圍50-200℃，優(yōu)選80-150℃下進(jìn)行。
式Ⅸ化合物可由式ⅩⅦ化合物
和其中Y表示ⅩⅩⅦ基團(tuán)的式NC-A-Y化合物反應(yīng)制備，例如在強(qiáng)酸如硫酸存在下進(jìn)行反應(yīng)。式NC-A-Y化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
式Ⅸ化合物可在選擇性的存在有堿，如三乙胺的條件下使式Ⅶ化合物與式X·CO·A·Y化合物反應(yīng)制備，其中X表示如氯的離去基團(tuán)，Y表示式ⅩⅩⅦ基團(tuán)。式X·CO·A·Y化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
式Ⅹ化合物可由式ⅩⅧ化合物
其中Z表示離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氯，與式R6-NH-CH2-A-Y化合物反應(yīng)制備，后者可由式V化合物用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
式Ⅺ和式Ⅻ化合物可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
式ⅩⅢ化合物可由其中Z為離去基團(tuán)(例如鹵素)的式ⅩⅨ化合物
與前文定義的式Y(jié)H或式M+Y-化合物在例如加熱的條件下進(jìn)反應(yīng)制得。
式ⅩⅢ化合物可由式ⅩⅩ化合物
其中R17表示氫或甲酰基，與能形成咪唑的合成纖維(Synthon)反應(yīng)制備，例如Advances in Heterocyclic Chemistry，Vol.12，103(1970)，Acadmic Press出版，中所述。
其中R4和R5為不是氫的基團(tuán)的式ⅩⅢ化合物可由PG為活化保護(hù)基團(tuán)(例如受阻?；蚣纂?以及R4和R5各表示氫的式ⅩⅢ化合物和分別為式R4-Z或R5-Z的試劑在堿，如正丁基鋰或氫化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)制備，其中Z表示離去基團(tuán)(例如鹵素)。
式ⅩⅢ化合物，其中R4和R5兩者均不為氫且兩者是不同的，可由其中PG為活化保護(hù)基團(tuán)(例如受阻?；蚣纂?以及R4和R5為氫的式ⅩⅢ化合物在堿，如正丁基鋰存在下依次先與式R4-Z的試劑，然后再與式R5-Z試劑進(jìn)行反應(yīng)來制備，反之亦然。
式ⅩⅢ化合物，其中R4和R5二者相同，但卻不是氫的，可由其中PG為活化保護(hù)基團(tuán)(如受阻?；蚣纂?以及R4和R5二者均為氫的式ⅩⅢ化合物在有堿，如正丁基鋰或氫化鈉存在下與式R4-Z化合物進(jìn)行反應(yīng)制備，優(yōu)選使用至少2摩爾R4-Z和堿。
式ⅩⅢ化合物可由式ⅩⅩⅢ化合物
與式X-CH2-A-Y化合物反應(yīng)制備，其中X表示離去基團(tuán)，例如鹵素，Y表示式ⅩⅩⅦ基團(tuán)。式ⅩⅢ化合物也可由式ⅩⅩⅢ化合物與式X-CO-A-Y化合物反應(yīng)，然后進(jìn)行還原制備。式X-CH2-A-Y和X-CO-A-Y化合物可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
式ⅩⅣ化合物可由式ⅩⅩⅠ化合物
與式Y(jié)H或式M+Y-化合物反應(yīng)制備，其中Z為離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氯或溴。
式ⅩⅤ化合物可由式Ⅶ化合物與式X·CO·A·Z的酰基鹵在堿，如三乙胺存在下反應(yīng)制備，其中Z為離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氯，以及X表示離去基團(tuán)，例如鹵素。
式ⅩⅥ化合物可由式Ⅶ化合物與式ⅩⅫ化合物
反應(yīng)制備，其中Z表示離去基團(tuán)，例如鹵素，優(yōu)選氯。
式ⅩⅨ化合物可由式ⅩⅩⅢ化合物和式X-CH2-A-Z化合物反應(yīng)制備，其中X表示離去基團(tuán)，Z表示離去基團(tuán)，條件是X比Z更不穩(wěn)定。式X-CH2-A-Z化合物可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
式ⅩⅨ化合物可由式ⅩⅩⅢ化合物和式X-CO-A-Z化合物反應(yīng)，然后再還原進(jìn)行制備。X和Z表示離去基團(tuán)，例如鹵素的式X-CO-A-Z化合物可由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
其中R17表示甲?；氖舰衔锟捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由R17為氫的式ⅩⅩ化合物制備。
R17表示氫的式ⅩⅩ化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法水解式ⅩⅩⅣ化合物來制備，
式ⅩⅩⅢ化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法由R6為氫的式Ⅶ化合物制備。
式ⅩⅩⅣ化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的烷基化方法由式ⅩⅩⅢ化合物制備。
式ⅩⅩⅤ化合物可由式ⅩⅩⅧ化合物
水解制得，例如可在選擇性地有氧化劑，例如過氧化氫存在下用a)酸，或b)堿進(jìn)行水解。
式ⅩⅩⅥ化合物，其中R4和R5表示氫以外的基團(tuán)，可由其中R4和R5各表示氫的式ⅩⅩⅥ化合物分別與式R4-Z或R5-Z的試劑進(jìn)行反應(yīng)制備，其中Z表示離去基團(tuán)(例如鹵素)，反應(yīng)在有堿，例如正丁基鋰或氫化鈉存在下進(jìn)行。
式ⅩⅩⅥ化合物，其中R4和R5均不是氫且是不同的，可由R4和R5均是氫的式ⅩⅩⅥ化合物依次先與式R4-Z試劑，然后再與式R5-Z試劑反應(yīng)來制備，反之亦然，反應(yīng)在有堿，例如正丁基鋰或氫化鈉存在下進(jìn)行。
式ⅩⅩⅥ化合物，其中R4和R5相同，且都不是氫，可在堿，如正丁基鋰或氫化鈉存在下使R4和R5兩者都為氫的式ⅩⅩⅥ化合物與式R4-Z化合物反應(yīng)制備，優(yōu)選至少使用2摩爾R4-Z和堿。
其中Y表示式ⅩⅩⅦ基團(tuán)的式Y(jié)H化合物可以市場購得或用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的方法制備。
其中R4或者R5不為氫的式ⅩⅩⅧ化合物可由R4和R5各自為氫的式ⅩⅩⅧ化合物在堿，如正丁基鋰或氫化鈉存在下與式R4-Z或者是R5-Z試劑反應(yīng)制備。其中Z代表離去基(例如鹵素)。
其中R4或者R5兩者均不為氫的式ⅩⅩⅧ化合物可在有堿，如正丁基鋰或氫化鈉存在下使R4和R5兩者都為氫的式ⅩⅩⅧ化合物依次先與R4-Z，然后再與R5-Z試劑反應(yīng)制備，反之也可。
R4和R5相同且都不是氫的式ⅩⅩⅧ化合物可由R4和R5兩者均為氫的式ⅩⅩⅧ化合物在有堿，如正丁基鋰或氫化鈉存在下與式R4-Z化合物進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選使用至少2摩爾R4-Z和堿。
式ⅩⅩⅨ化合物可用式Ⅴ化合物和式ⅩⅩⅫ化合物
按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行反應(yīng)來制備，該方法例如在選擇性地有有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物溶劑的存在下，于0-150℃溫度范圍內(nèi)加熱進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選在有去除水的手段的情況下進(jìn)行，例如有脫水劑或有能與水形成共沸的液體的情況下。
式ⅩⅤ、ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅪ、ⅩⅫ和ⅩⅩⅪ化合物可用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法制備。
某些式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ化合物是已知的，很顯然，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說按照制備已知所述結(jié)構(gòu)式化合物相類似的方法可以制備新的化合物。
確信某些式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ和ⅩⅢ中間體化合物是新穎的化合物，所有這些新化合物是本發(fā)明另一要求專利保護(hù)的方面。
式Ⅰ化合物是抗炎劑，對于標(biāo)準(zhǔn)試驗動物在200mg/Kg或更低的劑量下顯示出治療活性。式Ⅰ化合物的治療活性已由下面試驗A和試驗B中的一種或兩種試驗證明。
試驗A按下述方法進(jìn)行由酵母多糖刺激的巨噬細(xì)胞中釋放花生四烯酸的抑制作用提高CO2濃度將雌性MF1小鼠(體重20-25g)致死。使小鼠仰躺，用70%酒清擦下腹部，把皮膚拉開，暴露出腹膜壁，在每只小鼠的腹腔內(nèi)注射培養(yǎng)基A(5ml)(參見下文)，為了形成巨噬細(xì)胞懸浮液，用20ml注射器和21G×40mm針頭注射1ml左右空氣。然后用19G×40mm針頭移出介質(zhì)和細(xì)胞。把得到的懸浮液放回到置于冰水中的無菌燒杯中，把由每只小鼠得到的萃取液混合并將這些混合細(xì)胞懸浮液用Coulter計數(shù)器計數(shù)，在用[3H]-花生四烯酸標(biāo)記前調(diào)整細(xì)胞數(shù)為1-1.3×106個細(xì)胞/ml。典型的是每個多穴板由五只小鼠提供足夠的細(xì)胞。
最后濃度達(dá)到16μCi/ml(相當(dāng)于40μCi/板)的于乙醇中的足量[3H]花生四烯酸用氮氣吹干，然后把花生四烯酸再懸浮于1或2ml細(xì)胞懸浮液，該懸浮液再與離心機(jī)中剩余的細(xì)胞懸浮液混合。把標(biāo)記后的細(xì)胞懸浮液點在無菌塑料96平底穴的板上(每穴250μl)，在5%CO2和95%空氣的潮濕氣氛中于37℃孵化過夜。
第二天，用無菌磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)洗滌三次去除未附著細(xì)胞。然后為了測定藥物對無刺激物時花生四烯酸的自發(fā)釋放的影響，把附著腹膜的巨噬細(xì)胞在有或沒有藥物的情況下，于培養(yǎng)基B(參見下文)中，37℃，5%CO2氣氛中再培養(yǎng)24小時。孵化后，取出上清液得到混合培養(yǎng)基1[media 1]，在閃爍計數(shù)前于4℃下貯于密封的多穴板中。增加了花生四烯酸自發(fā)釋放(對照組的125%)的藥物被看作是在發(fā)生此現(xiàn)象的濃度下是有毒的。用含有新加藥物和刺激物的新配培養(yǎng)C代替上清液。用三種藥六種濃度(100，50，20，10，5和1μM)進(jìn)行試驗，在每板上重復(fù)試驗四次。其它穴內(nèi)含由陽性對照(如地塞米松)，只有培養(yǎng)基(B)和僅有培養(yǎng)C的對照試驗組。
再繼續(xù)培育5小時，接著收集上清液得到混合培養(yǎng)基2(media 2)，用PBS洗滌附著的細(xì)胞。用0.1%牛血清白蛋白的0.9%鹽水溶液中的0.1%TRITON X100 100μl溶解細(xì)胞，機(jī)械破碎給出細(xì)胞溶解產(chǎn)物。把這些上清液(混合培養(yǎng)基2)和細(xì)胞溶解物(Cells)在閃爍計數(shù)前，于4℃密封在多穴板中貯存。用2ml OPTIPHASE“HIGH SAFE”(商標(biāo)為LKB)作閃爍劑對每份為200μl培養(yǎng)基，或每份為100μl細(xì)胞計數(shù)結(jié)果計算釋放花生四烯酸的百分?jǐn)?shù)用每組4穴的平均值按下式計算。
釋放%＝ (media2中的cpm)/(media2中的cpm+細(xì)胞溶解物中的cpm) ×100cpm＝每分鐘計數(shù)由所有相當(dāng)數(shù)值(用藥物刺激或不用藥物刺激的，media2中的cpm)減去在無刺激物時從既未接觸刺激物也未接觸藥物的細(xì)胞中釋放出來的花生四烯酸的數(shù)值得到凈刺激釋放。然后用下式計算藥物引起的花生四烯酸釋放抑制百分?jǐn)?shù)。
抑制%＝100- (有藥物存在時的凈刺激釋放)/(無藥物存在時的凈刺激釋放) ×100式Ⅰ化合物以六種濃度試驗(100，50，20，10，5和1μM)并計算IC50值。IC50值＜100μM的被認(rèn)為是有活性的。更好的化合物其IC50值＜50μM。
培養(yǎng)基A(腹腔灌洗用)在無菌的100ml量筒中加入有Earle鹽的40ml TC199(十倍濃縮液)(ICN);4ml熱的減活豬血漿(ICN);10ml碳酸氫鈉(7.5%，于無菌水中);0.4ml抗菌溶液(60mg/ml芐青霉素，+100mg/ml鏈霉素)和0.72ml肝素(5000U/ml)。將此混合物轉(zhuǎn)移至無菌燒瓶中并用無菌水配成400ml。
培養(yǎng)基B(細(xì)胞培養(yǎng)用)在250ml無菌量筒中加入65ml含Earle鹽的TC199(十倍濃縮液)(ICN);6.5ml熱的減活豬血漿;16.25ml碳酸氫鈉(7.5%，無菌水中);0.65ml如上文抗菌溶液和65mg谷氨酰胺。把此混合物轉(zhuǎn)移至無菌燒瓶中并用無菌水制成650ml。
培養(yǎng)基C＝培養(yǎng)基B+刺激物(酵母多糖)酵母多糖刺激物按下法制備把酵母多糖(200mg)(由Sigma公司提供)加入到PBS(20ml)中，使混合物沸騰30分鐘，再用水將體積調(diào)至20ml。在500×g離心5分鐘收集酵母多糖，通過再懸浮于PBS(10ml)中洗滌2次并離心。最后經(jīng)分離把酵母多糖懸浮于20ml PBS中，以每1ml一份在-20℃下儲存。
制成含有15ml酵母多糖的650ml培養(yǎng)基B，它等于每個細(xì)胞中有12.5顆粒物，然后以每3ml一份貯存于冷凍室。
試驗B方法按下述方法進(jìn)行角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠腳爪水腫試驗把體重為125-150g雌性大鼠捆綁過夜。在每只動物的一條后腿上于骰骨/舟狀骨和跟骨/距骨之間連接處用線作記號，每六只大鼠為一組，以任意順序使數(shù)組大鼠以劑量為10ml/Kg口服在10%(W/V)阿拉伯膠水溶液中的給定劑量試驗化合物的溶液或懸浮液。
在用藥1小時以后，把0.1ml 1%(W/V)角叉菜膠入無菌液深深注射到每只大鼠作了記號的后腳足底。在注射后立即用水測量腳的體積(到作記號的線為止)二次作為讀數(shù)。注射3小時后再次測量并計算腳的體積相對于最初讀數(shù)增加的百分?jǐn)?shù)。
用藥處理動物的腳體積的增加(即水腫的程度)與未經(jīng)藥物處理對照組之比即為藥物對腳爪水腫的抑制程度。
在此試驗中，當(dāng)口服劑量為100mg/Kg，如果三個試驗中至少有二個其試驗化合物能產(chǎn)生20%或大于20%的腳爪水腫抑制時，認(rèn)為該化合物具有活性，用Student T試驗對單個劑量研究和用Dunnett試驗對多劑量研究，在統(tǒng)計學(xué)意義上進(jìn)行評價，在兩種試驗A和B中都具有活性的化合物更好。
表1實施例的最終產(chǎn)物 試驗A 試驗BIC50μM 抑制%100mg/kg1 55 592 39 373 60 -4 95 -5 12 56 92 -7 94 488 92 559 22 7810 40 4911 45 3412 36 -13 13 7014 60 6015 72 -16 8 917 90 -18 50 -19 12 2720 70 -21 65 -22 21 1723 22 -24 11 3425 19 3426 56 4027&52 8 2728 11 48
實施例的最終產(chǎn)物 試驗A 試驗BIC50μM 抑制%100mg/kg29 34 3630 24 3931 10 2532 6 3533 10 234 32 4735 21 4736 90 -37 75 -38 80 -39 10 3540 50 3141 58 2942 8 -43 49 3344 30 845 8 646 86 -47 7 3548 15 -49 45 050 31 051 20 153 31 2754 12 6355 32 4556&93 16 5757&92 20 4858 55 7959&68(1) 35 6560 9 5961 70 -
實施例的最終產(chǎn)物 試驗A 試驗BIC50μM 抑制%100mg/kg62 21 4263 7 -64 18 3065 18 2766 13 1367 18 4268(2) 43 7069 11 -70 11 2171 25 1072 26 1873 49 874 70 -75 47 4276 15 3177 82 2378 20 779 85 -80 54 5281 14 -82 16 3883 28 -84 24 1985 45 086 78 -87 12 -88 60 689 40 5190 62 -91 62 5894 20 -95 4 -
實施例的最終產(chǎn)物 試驗A 試驗BIC50μM 抑制%100mg/kg96 75 -97 60 -98 45 499 14 -100 20 -103 51 -最好的式Ⅰ化合物是在試驗A和試驗B以及在下面試驗中都有活性的化合物。角叉菜膠誘導(dǎo)大鼠胸膜炎按Ackerman等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.1980，215，588-595所述進(jìn)行。在注射0.3ml 1%角叉菜膠入的無菌等滲鹽水后72小時灌洗胸腔得到移行白細(xì)胞。在開始試驗時以及第24小時和第48小時口服給藥試驗化合物。
特別好的式Ⅰ化合物是在上述三種試驗中和在下面試驗的晚期中也有活性的化合物。用Hutson等人Am.Rev.Respir.Dis.1988，137，548-557中所述方法的改型方法確定用抗原接觸感染進(jìn)行試驗的豚鼠的支氣管縮小的早期和晚期。把豚鼠用一次腹膜注射10μg卵白蛋白并在15-17天后通過暴露于經(jīng)霧化抗原(4%)中5分鐘進(jìn)行激發(fā)，接著再用甲氧芐二胺處理以防止過敏癥。在激發(fā)后多次用全身體積描記儀測定肺功能的變化，在開始試驗前24小時和2小時口服給藥試驗化合物。
本發(fā)明由下面非限制性實施例說明，其中的混合溶劑的組成為體積比。新化合物由下面一種或多種數(shù)據(jù)表征元素分析、核磁共振、紅外和質(zhì)譜。溫度為攝氏度。實施例中使用的縮寫為HPLC(高效液相色譜)，THF(四氫呋喃)，DMF(二甲基甲酰胺)，Amt(量)，Vol(體積)，Temp(溫度)，Ex(實施例)，IMS(工業(yè)甲醇變性酒精)，C(濃度，為每100ml溶液中樣品的克數(shù))，s(單峰)，d(雙重峰)，t(三重峰)，br(寬)和m(多重峰)。
實施例1a)在氮氣氛中把4-氯苯乙酮(15.5g)和1-(3-氨基丙基)咪唑(12.5g)的混合物在110℃加熱16小時，然后冷卻至室溫。
b)把反應(yīng)混合物溶于無水乙醇(250ml)，加入硼氫化鈉(7.6g)，將混合物加熱回流7小時。
c)蒸除溶劑，殘余物溶于水(220ml)，用乙醚萃取含水混合物，合并的萃取液用5M鹽酸萃取。合并的鹽酸萃取液用氫氧化鈉水溶液堿化，然后再用乙醚萃取。合并的醚萃取液用水洗滌、干燥和過濾，蒸發(fā)濾液得到油。把該油溶于醚，用乙醚-鹽酸處理。過濾收集吸濕性的固體。把此固體懸浮于醚中，使其靜置直至溶劑揮發(fā)。得到的固體在40℃真空干燥給出N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.182-183℃。
實施例2-23按照與實施例1所述類似的方法，按下法制備式Ⅰ化合物a)使R4＝CH3的式Ⅳ苯乙酮與1-(3-氨基丙基)咪唑(表A中的胺)反應(yīng)，以及b)如下文表A中綜合列出的在乙醇中把上述產(chǎn)物與硼氫化鈉加熱回流(實施例1包括在表內(nèi)作為比較)。除非另有說明，式Ⅳ化合物的取代基R1R2R3為氫。
實施例2-6制備的式Ⅰ化合物為如下化合物實施例2 N-[1-(2，4-二氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.155-165℃(0.01mmHg)實施例3 N-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.180℃(0.05mmHg)實施例4 N-[1-(4-氟苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺;b.p.160℃(0.05mmHg)實施例5 N-[1-(4-芐氧基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.200℃(0.04mmHg)，將此油用乙醚研磨得到固體，m.p.45-51℃實施例6 N-[1-(4-二甲氨基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.155-160℃(0.05mmHg)
備注(表A)(1)反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取。把萃取得到的殘余物溶于乙醚，用活性炭處理、過濾，蒸發(fā)濾液給出油狀物。
(2)如實施例1所述，但鹽酸化物吸濕，并用氫氧化鈉轉(zhuǎn)化回到游離堿，得到的油進(jìn)一步蒸發(fā)純化。
(3)用二氯甲烷作萃取溶劑，在去除二氯甲烷后得到的殘余物減壓蒸餾。
(4)反應(yīng)(b)在室溫攪拌下進(jìn)行，再使混合物在此溫度下放置64小時。
(5)蒸出萃取溶劑(乙酸乙酯)后，把得到的殘余物溶于乙醚，用乙醚-草酸溶液處理直至混合物恰好到酸性。過濾收集沉淀的固體并干燥。
(6)在去除乙醇后，加入水(75ml)和氫氧化鈉濃溶液(10ml，20M)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)合并的萃取液得到一種油(3.9g)，將其溶于乙醚(20ml)，加入檸檬酸(1.9g)的無水乙醇(50ml)溶液?；旌衔镌?5℃加熱5分鐘，使之冷卻并磨擦玻璃壁。由半固體中潷出上層清液。半固體用乙醚研磨過濾，立即把殘余物在60℃真空烘箱中放置24小時，然后在80℃干燥12小時，給出吸濕的固體產(chǎn)物。
實施例7-23所制備的式Ⅰ化合物如下實施例7 N-[1-(3-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.180-185℃(0.45mmHg);
實施例8 N-[1-(2-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.130-140℃(0.02mmHg);
實施例9 N-[1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.142-6℃(0.02mmHg);
實施例10 N-[1-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.199-201℃，用甲醇重結(jié)晶;
實施例11 3-(咪唑-1-基)-N-[1-(4-三氟甲基苯基)乙基]丙胺，未蒸餾油狀物;
實施例12 N-[1-(4-氯-3-甲苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，油狀物，未蒸餾;
實施例13 N-[1-(2，3，4-三氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.211-214℃，用熱的丙-2-醇研制;
實施例14 N-[1-(4-溴苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.153-158℃(0.01mmHg);
實施例15 N-[1-(2，5-二氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺b.p.170-175℃(0.5mmHg);
實施例16 3-(咪唑-1-基)-N-[1-(4-苯氧苯基)乙基]丙胺，b.p.220℃(0.5mmHg);
實施例17 N-[1-(4-氯-2-甲氧苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.180℃(0.4mmHg);
實施例18 N-[1-(4-氯-2-乙氧苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.185℃(0.5mmHg);
實施例19 N-[1-(4-叔丁苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.130-140℃(0.01mmHg);
實施例20 4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]乙基｝苯甲酸乙酯，b.p.180℃(0.1mmHg);
實施例21 N-[1-(4-乙苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺半草酸鹽，m.p.201-202℃;
實施例22 N-[1-(4-丁氧苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二草酸鹽，m.p.114-116℃;
實施例23 3-(咪唑-1-基)-N-[1-(4-三氟甲氧苯基)乙基]丙胺倍半檸檬酸鹽，m.p.143-149℃。
按照和實施例1中所述的類似方法，其中A表示式(CH2)n基的式V的胺與4'-氯苯乙酮反應(yīng)，表B中將其簡寫作“酮”，除非在表B中另有說明，式V化合物中的取代基R8R9R10為H，n的值在表B中指出。
實施例24-27制備的式Ⅰ化合物如下實施例24 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.205-207℃，用丙-2-醇和乙醚研制之后;
實施例25 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-苯基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物水合物，m.p.＜100℃(吸濕);
實施例26 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-4-(咪唑-1-基)丁胺，b.p.180-185℃(0.4mmHg);
實施例27 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.239-241℃實施例28按照和實施例1類似的方法，將4-氯二苯甲酮(8.0g)和1-(3-氨基丙基)咪唑(4.6g)于130℃下加熱12小時，將混合物冷卻，溶于無水乙醇(100ml)，用硼氫化鈉(2.8g)處理，混合物于回流下煮沸8小時，蒸餾用二氯甲烷作萃取劑加工后得到的油狀物，得N-[α-(4-氯苯基)芐基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.240℃(0.3mmHg)。
實施例29a)于室溫下將濃硫酸(5滴)小心地加入到3-氯苯酚(74g)和乙酸酐(64.6g)的攪拌著的混合物中。將混合物放置18小時，再倒入水(300ml)中，混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸發(fā)，將得到的油狀物真空蒸餾，得乙酸3-氯苯酯，b.p.116-118℃(2mmHg)。
b)從(a)中得到的乙酸酯(74g)和無水氯化鋁(85g)混合并加熱到150℃2小時，冷卻混合物，并用冰和5M鹽酸驟冷，進(jìn)行水蒸氣蒸餾，餾出物用乙醚萃取，得4′-氧-2′-羥基苯乙酮，為油狀物，直接用于下述(c)部分反應(yīng)。
c)從(b)中得到的苯乙酮(3.3g)和1-(3-氨基丙基)咪唑(7.1g)溶于甲醇(30ml)中，往該溶液中加用氯化氫飽和的甲醇(3ml)，再加氰基硼氫化鈉(0.84g)，于室溫將所得混合物攪48小時，再放置64小時，加濃鹽酸(6ml)和水(30ml)并將混合物攪拌10分鐘。用水稀釋混合物，用二氯甲烷洗，用5M氫氧化鈉溶液堿化，再用二氯甲烷萃取，干燥合并的萃取液，蒸發(fā)得一油狀物，將其溶于乙醚中，用鹽酸乙醚溶液酸化，過濾收集得到的固體，于真空中干燥，得5-氯-2-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]乙基｝苯酚二鹽酸化物，m.p.＞300℃實施例30按照和實施例1類似的方法，將4′-氯苯基乙基酮(8.4g)和1-(3-氨基丙基)咪唑(6.3g)的混合物于120℃下加熱9小時，將冷卻后的混合物溶于無水乙醇(100ml)中，用硼氫化鈉(3.9g)處理，回流煮沸16小時，加工后得到的油狀物溶于乙醚中再用草酸的乙醚溶液處理，直到混合物正好為酸性，濾出固體，用乙醇重結(jié)晶，得N-[1-(4-氯苯基)丙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺草酸鹽，m.p.189-190℃。
實施例31按照和實施例1類似的方法，將4′-氯苯乙酮(4.0g)和1-(3-氨基丙基)-2，4-二甲基咪唑(4.0g)的混合物于115-120℃下加熱7小時，然后在乙醇(70ml)中用硼氫化鈉(2.0g)還原18小時，用丙-2-醇研制得到的固體，過濾得到的N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2，4-二甲基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.218-220℃。
實施例32用和實施例3類似的方法，將4′-氯苯乙酮(7.9g)和3-(2-芐基-4-甲基-咪唑-1-基)丙胺(11.7g)的混合物于120-130℃下加熱6小時，然后于IMS(200ml)中用硼氫化鈉(2.0g)還原16小時，所得產(chǎn)物是3-[2-芐基-4-甲基-咪唑-1-基]-N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙胺，b.p.185-195℃(0.04mmHg)。經(jīng)glc鑒定上述產(chǎn)品中含12.7%的3-(2-芐基-5-甲基咪唑-1-基)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙胺。
實施例333-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺(5.3g)和4′-氯苯乙酮(3.8g)的混合物于120-125℃下加熱7小時，冷后將油狀物溶于無水乙醇(70ml)中，加硼氫化鈉(7.0g)后，將混合物回流煮沸16小時，用實施例3所述方法處理，得一油狀物，于185-205℃(0.06mmHg)下進(jìn)行蒸餾，將主要餾份重蒸得N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4-甲基-2-苯基-咪唑-1-基)丙胺，b.p.205℃(0.04mmHg)，G.L.C.分析指出其中含14%N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(5-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺。
實施例34按照類似于實施例1的方法，用二苯酮(10.0g)和1-(3-氨基丙基)咪唑(6.9g)，得到N-二苯甲基-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.243-244℃。
實施例35a)于室溫及氮氣氛中將1-(3-氨基丙基)咪唑(6.3g)加到3，4-二氯苯甲醛(8.75g)的無水乙醇(100ml)的攪拌著的溶液中，再攪拌混合物6小時。
b)加入硼氫化鈉(1.9g)，將混合物回流煮沸16小時，減壓將混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶于水(約100ml)中，溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用5M鹽酸(2×100ml)洗滌，于冰冷卻下將合并的酸洗液用10M氫氧化鈉堿化，產(chǎn)品反萃到乙酸乙酯(3×100ml)中，合并的萃取液用水洗(100ml)，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到N-(3，4-二氯芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺，為油狀產(chǎn)物，未蒸餾。
實施例36-41按照類似于實施例35所述的方法，將其中R4表示氫的Ⅳ化合物和3-(咪唑-1-基)丙胺反應(yīng)制備實施例36-41的化合物，列于表C。在表C中除另有說明外，R1R2R3代表氫。
實施例36 N-(4-溴芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺b.p.185-200℃(0.075mmHg);
實施例37 3-(咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲基芐基)丙胺二鹽酸化物，m.p.185-186℃。
實施例38 3-(咪唑-1-基)-N-(4-三氟甲氧基芐基)丙胺二鹽酸化物，m.p.160-163℃。
實施例39 3-(咪唑-1-基)-N-(4-苯氧芐基)丙胺，b.p.190℃(0.02mmHg)。
實施例40 N-(4-氯-2-甲基芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.212-214℃。
實施例41 N-(2，4-二氯芐基)-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.140-150℃(0.02mmHg)。
表C備注1.將萃取后得到的油狀物溶于乙醚并用乙醚-鹽酸處理，過濾收集所得到的鹽。
2.用二氯甲烷作萃取劑。
3.反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，二鹽酸化物用2-丙醇重結(jié)晶。
實施例42按照類似于實施例35的方法，攪拌4-氯苯甲醛(3.8g)和1-(3-氨基丙基)-2，4-二甲基咪唑(4.1g)于乙醇(70ml)中的混合物，再用硼氫化鈉(2.0g)還原。鹽酸鹽用2-丙醇研制，過濾，殘留物用乙醚洗，于45℃下真空干燥，得N-(4-氯芐基)-3-(2，4-二甲基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.208-210℃。
實施例43-46按照類似于實施例35中所述方法，其中A表示(CH2)n的式V的胺和4-氯苯甲醛反應(yīng)(醛)，得式Ⅰ化合物，列于下述表D中，在表D中除另有說明外，R8R9R10表示氫。
實施例43-46所制備的式Ⅰ化合物如下實施例43 N-(4-氯芐基)-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺，b.p.150-155℃(0.02mmHg)。
實施例44 N-(4-氯芐基)-3-(4-甲基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.186-188℃(用乙醇重結(jié)晶)實施例45 N-(4-氯芐基)-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.212-214℃實施例46 N-(4-氯芐基)-4-(咪唑-1-基)丁胺二鹽酸化物，m.p.162-165℃(用2-丙醇重結(jié)晶)實施例47按照類似于實施例35的方法，4-氯苯甲醛(5.6g)和1-(3-氨基丙基)-2-芐基-4-甲基咪唑(9.2g)在乙醇(100ml)中的混合物經(jīng)攪拌并用硼氫化鈉(1.6g)還原，得3-(2-芐基-4-甲基咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)丙胺，b.p.190-200℃(0.04mmHg)Glc和1H nmr指出，該產(chǎn)品中含21%3-(2-芐基-5-甲基咪唑-1-基)-N-(4-氯芐基)丙胺。
實施例483-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺(5.5g)和4-氯苯甲醛(3.6g)在無水乙醇(70ml)中攪拌16小時，加入硼氫化鈉(2.0g)，將混合物加熱回流7小時，如實施例42處理后得N-(4-氯芐基)-3-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺，Glc指出該產(chǎn)品約含13%N-(4-氯芐基)-3-(5-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺。
實施例49按照類似于實施例35的方法，用4-甲?；郊姿峒柞?8.2g)和1-(3-氨基丙基)-2-甲基咪唑(5.9g)為原料，得4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基氨甲基]苯甲酸甲酯，為油狀物，未蒸餾。
實施例50按照和實施例37類似的方法，用等摩爾當(dāng)量的4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛和1-(3-氨基丙基)咪唑為原料，得到3-(咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基-2，6-二甲基芐基)丙胺二鹽酸化物，m.p.212-213℃(從含水2-丙醇中重結(jié)晶)。
實施例514-甲?；夤鹚?1.76g)和1-(3-氨基丙基)-2-甲基咪唑(2.78g)在室溫下在乙醇(100ml)中攪拌5小時，加入硼氫化鈉(1.14g)，于室溫攪拌混合物2天。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘留物溶在水(60ml)中，再用二氯甲烷洗，水溶液用5M鹽酸中和，用二氯甲烷洗，將水層蒸發(fā)至干，得到粗的4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)-(丙氨基甲基)]肉桂酸，將其于攪拌下在無水乙醇(50ml)和濃硫酸(1.5ml)中回流煮沸20小時。將混合物熱過濾，殘留物溶解在水中，用2M氫氧化鈉堿化，萃取到乙酸乙酯中，得一油狀物，將其溶解在乙醚中，再用乙醚-鹽酸處理，過濾收集固體，從2-丙醇中重結(jié)晶，得4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氨基甲基]肉桂酸乙酯二鹽酸化物，m.p.109-110.5℃。
實施例52a)4′-氯苯乙酮(103.3g)，甲酰胺(98%，123g)和甲酸(97%，8.3ml)的混合物于180℃下加熱攪拌，反應(yīng)中產(chǎn)生的水和某些最初加入的苯乙酮一起被蒸出，將其中的苯乙酮分離后再返回到反應(yīng)器中。在8小時期間將甲酸(共70ml)分批加入。將反應(yīng)混合物冷卻，用甲苯充分萃取，合并的甲苯萃取液用水洗，干燥，過濾，蒸發(fā)濾液，將濃鹽酸(70ml)加到殘留物中，混合物于回流下煮沸1小時。將混合物冷卻，用甲苯萃取，水層用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化。將溶液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，直到收集到1.4L蒸餾液，將餾出液用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液經(jīng)干燥，過濾，蒸發(fā)濾液得一油狀物，將其蒸餾得(±)-1-(4-氯苯基)乙胺，b.p.120-122℃(19mmHg)。將一少部分餾出液溶于無水乙醚中再加等體積用氯化氫飽和的乙醚，過濾收集形成的固體，干燥，得(±)-1-(4-氯苯基)乙胺鹽酸化物，m.p.186-189℃。
b)將3-氯丙酰氯(32.7g)的二氯甲烷(40ml)溶液于0-5℃在45分鐘內(nèi)，滴加到攪拌著的含三乙胺(28.4g)的(±)-1-(4-氯苯基)乙胺(40g)的二氯甲烷(260ml)的溶液中。溫度升至25℃，攪拌混合物2小時。冷卻后的反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗(260ml)，分出有機(jī)層，干燥，過濾，蒸發(fā)濾液，殘留物用汽油研制，過濾收集，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得3-氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙酰胺，m.p.86-91℃。該產(chǎn)品是以和N-[1-(4-氯苯基)-乙基]丙烯酰胺的混合物得到的，但對于合成目的而言已是足夠純的。丙烯酰胺不參加反應(yīng)，可以在下一步處理中除掉。
c)在干燥的氮氣氛中，在1分鐘內(nèi)將2-甲基咪唑(2.64g)的無水四氫呋喃(THF，40ml)溶液加到攪拌著的氫化鈉(1.54g，60%的油中的懸浮液)的THF(65ml)懸浮液中。于室溫攪拌混合物1小時，然后回流至沸，再冷卻，加入3-氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙酰胺(5.7g)的THF(25ml)溶液，回流攪拌混合物16小時。冷卻混合物，攪拌下分批加入水(100ml)，然后再加乙酸乙酯(200ml)。分出酸性的層，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯萃取液再用鹽酸(5M)萃取，合并的酸萃取液用濃氫氧化鈉溶液堿化并用乙酸乙酯萃取，得油狀物，將該油狀物用乙醚研制，過濾，得N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.135-137℃。
d)在氮氣氛中于5分鐘內(nèi)，將甲硼烷/THF(1M，55ml)加入到攪拌著的(c)制備的酰胺(3.21g)的無水THF(80ml)懸浮液中，混合物攪拌5小時，再于室溫放置18小時，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物在氮氣氛中于100℃加熱1小時，加入鹽酸(1M，40ml)，再將混合物加熱1.5小時，反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化，用乙酸乙酯萃取，得N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀物。
實施例53-57a)按照類似于實施例52b所述方法，在實施例55-57中所用的式XV的中間體酰胺(其中R1＝4-氯;R2，R3，R5和R6＝H;R4＝CH3;A＝(CH2)n及Z＝氯)的制備如下，即使式Ⅶ化合物(其中R1＝4-氯，R2，R3，R5和R6＝H及R4＝CH3)和一適當(dāng)?shù)孽Ｂ确磻?yīng)，如下述表E(包括例52b作為對照)所列。
b)按照類似于實施例52c中所述方法，制備式Ⅸ化合物(其中R1＝4-氯;R2，R3，R5和R6＝H;R4＝CH3;A＝(CH2)n以及n見表F)是使適當(dāng)?shù)氖絏V氯代酰胺(其中Z＝氯及R1，R2，R3，R4，R5，R6和A定義如上)立刻和式Na+Y-的鈉鹽(使其中Y代表式ⅩⅩⅦ基團(tuán)的YH和氫化鈉反應(yīng)制備)反應(yīng)，概括列于下文表F(包括實施例52c作為對照)。
c)按照類似于實施例52d所述方法，用甲硼烷還原(b)中制備的式Ⅸ的酰胺(其中A＝(CH2)n，其它取代基定義如上述(b))制備式Ⅰ化合物，綜合列于下述表G(包括實施例52d作為對照)。
表F備注(1)蒸發(fā)乙酸乙酯濾液后收集到的固體不經(jīng)過進(jìn)一步提純即可使用。
(2)蒸發(fā)研制后的乙醚洗滌液得淺黃色油狀物，不需進(jìn)一步提純即可使用。
(3)回流煮沸后，反應(yīng)混合物通過二氧化硅過濾器熱過濾，殘留物先用熱的四氫呋喃，再用乙醚洗滌，合并的濾液用水洗，再用乙醚萃取水相，得一油狀殘留物。油狀殘留物通過硅膠柱洗脫，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)為流動相。用甲醇洗滌硅膠，得一油狀物，無需進(jìn)一步提純即可使用。
(4)回流煮沸后，過濾反應(yīng)混合物，用熱四氫呋喃洗收集到的固體。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)得一油狀殘留物，該殘留物通過硅膠柱洗脫，用甲醇∶二氯甲烷(1∶9)作流動相，所得固體不用進(jìn)一步提純即可使用。
(5)如上述(4)，但將Rf＝0.30的硅膠柱餾份蒸發(fā)，得一固體，m.p.126-128℃。
備注(表G)(1)殘留物于160℃(0.1mmHg)下蒸餾，溶于乙醚中，用乙醚-鹽酸處理。所得固體用乙醚研制，再溶于少量熱乙醚中，將溶液冷卻，用乙醚沉淀，并進(jìn)一步冷卻至0℃，得一油性膠狀物。干燥，用乙醚研制數(shù)次，得一固體。
(2)將黃色油狀產(chǎn)物蒸餾(190℃，0.1mmHg)，得一無色油狀物。
(3)澄清的油狀產(chǎn)品溶于乙醚中，用乙醚-鹽酸酸化，傾出乙醚，膠狀固體再溶于乙醚中，蒸發(fā)乙醚得一油狀物，用5M氫氧化鈉處理油狀物得游離堿，再用乙醚萃取得一油狀物，將油狀物溶于乙醚，再用乙醚-草酸酸化。過濾收集形成的固體，用IMS重結(jié)晶，得固體鹽。
(4)于135℃(0.1mmHg)蒸餾油狀產(chǎn)品，溶于乙醚，用乙醚-鹽酸酸化，過濾收集形成的固體并懸浮于乙醚中，蒸發(fā)乙醚得一固體，從2-丙醇中重結(jié)晶。
(5)油狀產(chǎn)品溶于乙醚中，用乙醚-鹽酸酸化，過濾收集形成的固體并懸浮于乙醚中，蒸發(fā)乙醚得一固體，從2-丙醇中重結(jié)晶。
在實施例53-57中制備的式Ⅰ化合物如下實施例53 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2-乙基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.112-113℃。
實施例54 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4/5-甲基咪唑-1-基)丙胺，b.p.190℃(0.1mmHg)。
實施例55 N-[1-(4-氯苯基)乙基]-5-(咪唑-1-基)戊胺二草酸鹽，m.p.93-94℃。
實施例56 (+)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.122-123℃，手性HPLC指出對映體純度為98.2%，[α]22D＝+21.9°(C＝0.9，EtOH)。
實施例57 (-)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.180℃，(由于在124-127℃泡騰，因而不太清楚)，手性HPLC指出對映體純度為86.8%，[α]22D＝-21.5°(C＝0.9，EtOH)實施例58a)于0-5℃及氮氣氛中，將3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(7.0g)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到攪拌著的1-(4-氯苯基)乙胺(7.0g)和三乙胺(6.3ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加完后將混合物于0℃攪拌0.5小時，再于室溫攪2小時，混合物先用5M鹽酸，再用水洗，干燥并蒸發(fā)。殘留物從石油醚(b.p.60-80℃)重結(jié)晶，得3-氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺，m.p.95-96℃。
b)3-氯-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基丙酰胺(5.0g)和咪唑(6.2g)的混合物于125℃攪拌下加熱6小時，于減壓下同甲苯一起共沸蒸餾除去過量的咪唑。將殘留物溶于5M鹽酸中并用二氯甲烷洗，用5M氫氧化鈉溶液堿化酸層，再用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用水洗，干燥并蒸發(fā)，得N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙酰胺，可直接用于下述步驟(c)。
c)按照和實施例52d類似的方法，用BH3/THF(5.21ml，1M)處理N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙酰胺(4.0g)的THF(100ml)溶液，得一油狀物。于165℃(0.05mmHg)蒸餾油狀物，重蒸低沸點部分得N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙胺，b.p.160℃(0.03mmHg)。
實施例59a)按照類似于實施例52b的方法，使1-(4-氯苯基)-1-甲基乙胺鹽酸鹽(20.0g)和含三乙胺(27.0ml)的3-氯丙酰氯(12.3g)的二氯甲烷(250ml)溶液反應(yīng)。產(chǎn)品用飽和碳酸氫鈉溶液堿化后，萃取到二氯甲烷中，得3-氯-N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙酰胺(26%)和N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙烯酰胺(74%)的混合物，可用于下述(b)中。
b)按照類似于實施例52c的方法，咪唑(1.05g)和氫化鈉(0.63g，60%懸浮液)于THF(35ml)的混合物用THF(15ml)中的3-氯-N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙酰胺(4.0g)處理，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，可直接用于(c)。
c)按照和實施例52d類似的方法，將從上述(b)得到的丙酰胺(3.2g)THF(100ml)溶液用BH3/THF(43.8ml，1M)處理，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.180℃(0.05mmHg)。
實施例60a)按照類似于52c的方法，2-甲基咪唑(1.3g)和氫化鈉(0.63g，60%的分散體)于THF(35ml)中的混合物用THF(15ml)中的3-氯-N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙酰胺(4.0g)處理，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀物，可直接用于下述(b)中。
b)在0℃及氮氣氛下，把THF(10ml)中的上述(a)中得到的丙酰胺(1.9g)滴加到攪拌著的氫化鋁(8.27mmol)于THF(18ml)的懸浮液中。于0℃攪拌混合物1小時，然后在室溫攪拌2小時，用THF/H2O(1∶1，25ml)小心地使混合物驟冷進(jìn)行冷卻，用5M氫氧化鈉堿化后萃取到二氯甲烷中，所得產(chǎn)物中仍含有某些原料，將混合物溶于THF(5ml)中，并在攪拌及氮氣氛下將其加入到氫化鋰鋁(0.25g)于THF(5ml)的懸浮液中，于回流下煮沸混合物4小時，冷卻并先用乙酸乙酯再用水驟冷，過濾混合物，用乙酸乙酯萃取濾液，合并的萃取液經(jīng)干燥、蒸發(fā)、蒸餾殘留物得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺，b.p.160℃(0.05mmHg)。
實施例61a)按照類似于實施例52b的方法，把二氯甲烷(100ml)中的3-氯-2，2-二甲基丙酰氯(27.4g)加入到于二氯甲烷(400ml)中的4-氯芐胺(25.0g)和三乙胺(24.6ml)中，得3-氯-N-(4-氯芐基)-2，2-二甲基丙酰胺，m.p.97-98℃。
b)按照和實施例52c類似的方法，使上述(a)中制備的3-氯丙酰胺(8.0g)和咪唑(10.5g)反應(yīng)，得N-(4-氯芐基)-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙酰胺，直接用于下步(c)中。
c)按照類似于實施例52d的方法，用BH3/THF溶液(27.4ml，1M)處理上述(b)中得到的丙酰胺(2.0g)，得N-(4-氯芐基)-3-(咪唑-1-基)-2，2-二甲基丙胺，b.p.180℃(0.4mmHg)。
實施例62a)按照類似于實施例52(b)的方法，用含三乙胺(8.1ml)的5-氯戊酰氯(3.0g)二氯甲烷(15ml)溶液與1-(4-氯苯基)-1-甲基乙胺鹽酸化物(4.0g)反應(yīng)，得5-氯-N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]戊酰胺。
b)從(a)中得到的氯代酰胺(6.0g)和咪唑(7.1g)于攪拌下于125℃加熱6小時，混合物用二氯甲烷稀釋，用5M鹽酸萃取，合并酸萃取液，用5M氫氧化鈉溶液堿化，把產(chǎn)品萃取到二氯甲烷中，合并的有機(jī)萃取液用水洗，干燥并蒸發(fā)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-(咪唑-1-基)戊酰胺，直接用于下步(c)。
c)按照和實施例52d類似的方法，用BH3/THF(63.7ml，1M溶液)還原N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-(咪唑-1-基)戊酰胺(5.1g)的THF(125ml)溶液，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-(咪唑-1-基)戊胺，為油狀物，b.p.195℃(0.05mmHg)。
實施例63a)8-溴辛酸(26.4g)，亞硫酰氯(40ml)和乙腈(40ml)的混合物于95℃加熱3小時，真空蒸餾除去溶劑，用乙腈共沸蒸餾提純殘留物，得8-溴辛酰氯。
b)按照類似于實施例52b的方法，使1-(4-氯苯基)-1-甲基乙胺鹽酸鹽(4.0g)和含三乙胺(8.1ml)的二氯甲烷(50ml)中的8-溴辛酰氯(4.7g)反應(yīng)，得8-溴-N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]辛酰胺，可直接用于下步(c)中。
c)按照類似于實施例62b的方法，從(b)中得到的溴代酰胺(8.1g)和咪唑(7.9g)的混合物反應(yīng)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-8-(咪唑-1-基)辛酰胺，可直接用于下步(d)中。
d)按照和實施例52d類似的方法，用BH3/THF(64.5ml，1M的溶液)還原N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-8-(咪唑-1-基)辛酰胺(5.9g)的THF(130ml)溶液，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-8-(咪唑-1-基)辛胺，b.p.210℃(0.05mmHg)。
實施例64a)N-(4-氯芐基)丙烯酰胺(實施例V，3.9g)、4，5-二氯咪唑(2.7g)、氫氧化芐基三甲基銨(Triton B)(0.2ml，40%的甲醇溶液)和吡啶(13ml)的混合物回流沸騰8小時，減壓蒸發(fā)混合物，殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用水(3×100ml)洗該溶液，然后用5M鹽酸(3×50ml)萃取，合并的酸萃取液用5M氫氧化鈉堿化再將產(chǎn)品萃取到二氯甲烷中，得-黃色油狀物，用熱的石油醚研制(b.p.60-80℃)，得N-(4-氯芐基)-3-(4，5-二氯咪唑-1-基)丙酰胺固體，通過1H nmr譜鑒定認(rèn)為它對于下步(b)中使用是足夠純的。
b)在氮氣氛中將上述(a)中得到的產(chǎn)品(4.2g)溶于無水THF(70ml)中，于室溫下一次加入甲硼烷/THF絡(luò)合物(51ml，1M的溶液)，將混合物回流沸騰2.5小時，然后減壓蒸發(fā)至干，于氮氣氛下將殘留物于95℃加熱45分鐘，冷卻后加入1M鹽酸(60ml)。將混合物于95℃加熱1.5小時，在冷卻下將混合物用濃氫氧化鈉溶液(12M)堿化，再用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液再用5M鹽酸萃取，合并的酸萃取液用5M氫氧化鈉堿化，將產(chǎn)品萃取到乙酸乙酯中，得一油狀物，它含少量的固體物質(zhì)，將該油狀物溶于乙醚中并過濾除去上述固體，蒸發(fā)濾液得一油狀物，用乙醚-鹽酸處理得N-(4-氯芐基)-3-(4，5-二氯咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.185-187℃。
實施例68a(另一種方法)將N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-丙烯酰胺(200g)，咪唑(60.9g)，Triton B(20ml)和1，4-二噁烷(1600ml)的混合物攪拌并回流沸騰20小時。減壓除去溶劑，殘留物溶于二氯甲烷(2000ml)中。混合物用2M鹽酸萃取，合并的水萃取液用2M氫氧化鈉溶液堿化，并用二氯甲烷萃取，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.154-155℃。
實施例65-88按照類似于實施例64a和68a(另一種方法)的方法，式ⅩⅥ化合物(其中R1，R2，R3，R4和R5的定義如表H1和H2以及R6表示氫)和式Y(jié)H化合物(其中Y表示式ⅩⅩⅦ的咪唑基，在式ⅩⅩⅦ中R8、R9和R10定義如表H1和表H2)反應(yīng)，得到式Ⅸ化合物(其中A表示(CH2)2以及R1-R6定義如上)，分別列于表H1和表H2。當(dāng)形成兩種區(qū)域異構(gòu)體的混合物時，分離混合物的組份，并且從其1H nmr和/或13Cnmr譜，通過和已知取代咪唑的化合物比較化學(xué)位移及偶合常數(shù)來確定其結(jié)構(gòu)。如表Ⅰ所列出的用類似于實施例64b的方法，將產(chǎn)品還原得式Ⅰ化合物，在實施例79，84，85，86及88中，也涉及其它官能團(tuán)的還原反應(yīng)。
表H1和表H2備注(1)2，4，5-三甲基咪唑按照Chem.Ber.86，96(1953)所述制備。
(2)殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
(3)二甲苯(20ml)加到反應(yīng)物中，將混合物回流沸騰7小時。在如實施例62a所述處理后，將混合物用快速柱色譜法在硅膠上分離，用乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)為流動相。第一個產(chǎn)品級份是1-｛N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-氨基甲?；一?4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯，未經(jīng)蒸餾為油狀物(實施例78a)。將該柱用甲醇快速淋洗得到1-｛N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-氨基甲?；一?5-甲基咪唑4-羧酸乙酯，未經(jīng)蒸餾為油狀物。它用作實施例98的原料。
(4)反應(yīng)混合物于室溫放置18小時，過濾收集固體，從乙酸乙酯中重結(jié)晶兩次，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲酰基咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.151-153℃(79a)，用于實施例79b。
將重結(jié)晶母液合并，蒸發(fā)至干，將水加入殘留物中，用二氯甲烷萃取該混合物，二氯甲烷萃取液用5M鹽酸萃取，合并酸萃取液，堿化，再用二氯甲烷萃取，得一殘留物，將其用乙酸乙酯研制并過濾以便除去上述異構(gòu)體。蒸發(fā)濾液，殘留物在硅膠上進(jìn)行柱層析提純，用乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)作流動相，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(5-甲?；溥?1-基)丙酰胺，m.p.127-129℃(實施例88a)，它用于實施例88b中。
(5)在冰中冷卻混合物，溫?zé)嶂潦覝兀瑸V出的固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得N-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲?；溥?1-基)丙酰胺，m.p.161-163℃。將二噁烷濾液蒸干，殘留物在水和二氯甲烷之間分配。合并的二氯甲烷萃取液用5M鹽酸萃取，合并的酸萃取液用濃氫氧化鈉溶液堿化，再用二氯甲烷萃取，得一殘留物，將其用乙酸乙酯研制并過濾。將所得固體溶于乙酸乙酯中并通過硅膠柱，使用乙酸乙酯作流動相，這樣就得到N-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(5-甲酰基咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.180-181.5℃，它被用于制備實施例84b。
表Ⅰ備注(1)將產(chǎn)品(游離堿)萃取到二氯甲烷中，所得鹽酸鹽的吸濕性極強(qiáng)，所以再用12M氫氧化鈉處理又轉(zhuǎn)化成游離堿。將游離出的堿萃取到二氯甲烷中，合并萃取液，干燥，蒸發(fā)后得產(chǎn)品。
(2)堿化后將產(chǎn)品萃取到二氯甲烷中，再蒸餾。
(3)處理后得到的油狀物在硅膠上用快速柱色譜法提純，用乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)作流動相。
表H中制備的化合物是實施例65a N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-[2-異丙基咪唑-1-基)丙酰胺，未經(jīng)蒸餾，為油狀物。
實施例66a N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.141-143℃。
實施例67a N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4，5-二氯咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀，未蒸餾。
實施例68a N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.154-155℃。(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)實施例69a (N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲基咪唑-1-基)丙酰胺和N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-[5-甲基咪唑-1-基)丙酰胺的混合物實施例70a N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙酰胺實施例71a N-(4-氯芐基)-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙酰胺(油狀物)實施例72a N-(4-氯芐基)-3-(2-乙基咪唑-1-基)丙酰胺(油狀物)。
實施例73a 3-(2-甲基咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]丙酰胺，m.p.133-135℃。
實施例74a N-{1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-硝基咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.165-166℃。
實施例75a 3-(咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]丙酰胺，m.p.120-121℃。
實施例76a N-[1-(4-氯苯基)-1-乙基丙基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀物。
實施例77a ｛1-[3-(咪唑-1-基)丙酰氨基]-1-甲基乙基｝苯甲酸乙酯，m.p.118-119℃。
實施例78a 1-｛N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-氨基甲酰基乙基｝-4-甲基咪唑-5-羧酸乙酯，為油狀物，未蒸餾。
實施例79a N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲?；溥?1-基)丙酰胺，m.p.151-153℃。
實施例80a N-(1-乙基-1-苯丙基)-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀物。
實施例81a N-[1-(4-聯(lián)苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀物。
實施例82a N-[1-(4-氯苯基)環(huán)丙-1-基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.135.5-136.5℃。
實施例83a 3-(咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(2-萘基)乙基]丙酰胺。
實施例84a N-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(5-甲?；溥?1-基)丙酰胺，m.p.180-181.5℃(見表H2備注5)。
實施例85a N-{1-(4-聯(lián)苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲?；溥?1-基)丙酰胺，m.p.171-172℃。
實施例86a N-(1-乙基-1-苯丙基)-3-(4-甲?；溥?1-)丙酰胺，m.p.142-143.5℃。
實施例87a N-[1-(4-芐氧苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙酰胺，m.p.187-189℃。
表Ⅰ中制備的化合物是實施例65b N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-[2-異丙基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，未蒸餾。
實施例66b N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，未蒸餾。
實施例67b N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(4，5-二氯咪唑-1-基)丙胺倍半鹽酸化物，m.p.248-250℃(分解)。
實施例68b N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，b.p.180℃(0.05mmHg)[實施例68(1)]。將該油狀物試樣溶于乙醚，再加入乙醚-鹽酸，過濾收集得到的固體，干燥，從2-丙醇中重結(jié)晶，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.216-218℃，[實施例68(2)]。
實施例69b (N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-甲基咪唑-1-基)丙胺和N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-[5-甲基咪唑-1-基)丙胺的混合物，為油狀物，b.p.160-170℃(0.1mmHg)，13Cnmr譜指出，4-甲基異構(gòu)體∶5-甲基異構(gòu)體為2∶1。
實施例70b N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺，b.p.165℃(0.05mmHg)。
實施例71b N-(4-氯芐基)-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.189-192℃。
實施例72b N-(4-氯芐基)-3-(2-乙基咪唑-1-基)丙胺，b.p.155-165℃(0.1mmHg)。
實施例73b 3-(2-甲基咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]丙胺二鹽酸化物，m.p.255℃(分解)。
實施例74b N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(4-硝基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，未蒸餾。物料用快速色譜法提純(硅膠，流動相為乙酸乙酯/甲醇)。
實施例75b 3-(咪唑-1-基)-N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]丙胺二鹽酸化物，m.p.206℃(分解)。
實施例76b 1-(4-氯苯基)-1-乙基-3′-(咪唑-1-基)二丙胺二鹽酸化物，m.p.208-211℃。
實施例77b 4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙氨基]-1-甲基乙基｝苯甲酸乙酯，為油狀物，未蒸餾。
實施例78b 1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝-4-咪唑-5-羧酸乙酯，為油狀物，未蒸餾。
實施例79b 1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇，m.p.103-104℃。
實施例80b N-(1-乙基-1-苯丙基)-3-(咪唑-1-基)丙胺，b.p.140-150℃(0.02mmHg)。
實施例81b N-[1-(4-聯(lián)苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.222-226℃。
實施例82b N-[1-(4-氯苯基)環(huán)丙-1-基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸鹽，m.p.188-189℃。
實施例83b N-[1-(2-萘基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物半水合物，m.p.219-222℃。
實施例84b 1-｛3-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇，m.p.117-118℃。
實施例85b 處理后得到的殘留物從環(huán)己烷/乙酸乙酯(5∶7)重結(jié)晶，得1-｛3-[1-(4-聯(lián)苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-4-基甲醇，m.p.128-129.5℃。
實施例86b 處置后得到的殘留物從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得1-[3-(1-乙基-1-苯丙氨基)丙基]咪唑-4-基甲醇，m.p.82-84℃。
實施例87b N-[1-(4-芐氧苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.186-187℃。
實施例88b 1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝咪唑-5-基甲醇二鹽酸化物，m.p.165-169℃。
實施例89a)按照類似于實施例52b的方法，1-(4-氯苯基-1-甲基乙胺鹽酸化物(2.5g)用含三乙胺(3.4ml)的4-氯丁酰氯(1.7g)二氯甲烷(30ml)溶液處理，得4-氯-N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丁酰胺，可直接用于下述(b)步中。
b)由上述(a)得到的氯代丁酰胺(3.1g)和咪唑(3.8g)于125℃加熱6小時。將混合物冷卻，溶于5M鹽酸中，再用二氯甲烷洗。用5M氫氧化鈉堿化水相，再用二氯甲烷萃取，將合并的萃取液干燥并蒸發(fā)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(咪唑-1-基)丁酰胺，可直接用于下述(c)中。
c)按照類似于實施例52d的方法，用甲硼烷/THF(37.1ml，1M)還原上述(b)中得到的丁酰胺(2.9g)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-4-(咪唑-1-基)丁胺，b.p.160℃(0.01mmHg)。
實施例90把N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物(1.7g，由實施例1制備)于0℃分批加入到甲酸(1.2g，97%)中，加入甲醛(0.96g，37%)，將混合物加熱至95℃6小時，冷后加入濃鹽酸(0.6ml)，減壓將該溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于水中，用5M氫氧化鈉溶液堿化，再將產(chǎn)物萃取到乙醚中，將合并的萃取液干燥并蒸發(fā)，將所得油狀物溶于乙醚中，再用乙醚-鹽酸處理。所得鹽酸鹽是吸濕性的，因此用5M氫氧化鈉堿化，得N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)-N-甲基丙胺，為油狀物，未蒸餾。
實施例91于0℃將N-[1-(4-氯苯基)丙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺(13.9g，實施例30的游離堿)分批加入到甲酸(11.75g，98-100%)中，加入甲醛(9.6g，37%)，于95℃加熱混合物6小時，如實施例90所述處置后得N-[1-(4-氯苯基)丙基]-3-(咪唑-1-基)-N-甲基丙胺，為油狀物，未蒸餾。
實施例92a)實施例1制備的(±)-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺(5.3g)的乙醇(10ml)溶液和D(-)酒石酸(3.0g)的乙醇(50ml)溶液相混合并于攪拌下回流加熱，直至有無色固體沉淀出來。將混合物冷卻，過濾收集固體，用IMS洗，從IMS中重結(jié)晶三次，得(-)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺·(-)雙酒石酸鹽，m.p.180-183℃(分解)，手性HPLC指出對映體純度為98.1%。
實施例93a)按實施例1所述制備的(±)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺(15.8g)的IMS(50ml)溶液和L(+)酒石酸(9.0g)的IMS(100ml)溶液相混合，將混合物用IMS稀至300ml并于緩慢攪拌下回流加熱直到出現(xiàn)固體沉淀。將混合物冷卻，過濾收集固體，用IMS洗，從IMS中重結(jié)晶兩次，得(+)N-[1-(4-氯苯基)乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺·(+)雙酒石酸鹽，m.p.181-183℃。(分解)。手性HPLC指出，對映體純度為94.1%。
實施例94從實施例49得到的產(chǎn)品(4.0g)，1-丙醇(50ml)和濃硫酸(2.0ml)于回流下煮沸22小時。減壓除去溶劑，殘留物溶于水(50ml)，用5M氫氧化鈉溶液堿化，將產(chǎn)品萃取到乙酸乙酯中，蒸餾，得4-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氨基甲基]苯甲酸丙酯，b.p.185-195℃(0.05mmHg)。
實施例95按照類似于實施例70的方法，5-氯-N-(4-氯芐基)戊酰胺(10.3g，從4-氯芐胺和5-氯戊酰氯制備)和2-甲基咪唑(6.5g)一起反應(yīng)，得N-(4-氯芐基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)戊酰胺(6.5g)，m.p.72-75℃，將其用甲硼烷/THF(86ml，1M)還原，得N-(4-氯芐基)-5-(2-甲基咪唑-1-基)戊胺，b.p.170-185℃(0.1mmHg)。
實施例96按照類似于實施例90的方法，N-[1-(4-氯芐基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺和甲醛及甲酸反應(yīng)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)-N-甲基丙胺，b.p.170℃(0.03mmHg)。
實施例97按照類似于實施例90的方法，N-(4-氯芐基)-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺和甲醛及甲酸反應(yīng)，得N-(4-氯芐基)-N-甲基-3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺，b.p.160-166℃(0.2mmHg)。
實施例98a)按照類似于實施例64b的方法，由1-｛N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-2-氨基甲酰基乙基｝-5-甲基咪唑-4-羧酸乙酯(28.8g，實施例78)和甲硼烷/THF(303.4ml，400ml THF，1.0M溶液)的混合物得1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲醇，m.p.97-99℃。
b)于0℃及攪拌下，將乙酰氯(8.7g)的二氯甲烷(35.5ml)溶液滴加到含三乙胺(11.1g)的1-｛3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲醇(3.55g)的二氯甲烷(88.8ml)溶液中，于0℃攪拌混合物30分鐘，然后于室溫攪2小時?；旌衔镉枚燃淄橄♂專?M氫氧化鈉溶液洗，干燥并蒸發(fā)，所得殘留物溶于乙醚中，用乙醚-鹽酸酸化，過濾收集固體，從含水丙醇-1中重結(jié)晶，得1-｛3-[1-(4-氯苯基)1-甲基乙氨基]丙基｝-5-甲基咪唑-4-基甲基乙酸乙酯二鹽酸化物，m.p.188-189℃。
實施例99N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺(1.25g)和檸檬酸(0.95g)溶于溫?zé)岬腎MS(10ml)中并使之冷卻。靜置，偶爾磨擦(例如用玻璃棒)，即結(jié)晶出鹽，過濾收集該鹽，用乙酸乙酯/甲醇研制(1∶1)，過濾，干燥，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺檸檬酸鹽，m.p.143-145℃。
實施例100N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺(2.57g)和L-(+)酒石酸(1.39g)溶于溫?zé)岬腎MS(10ml)并冷卻。磨擦?xí)r結(jié)晶出鹽，過濾收集該鹽并用IMS重結(jié)晶，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(咪唑-1-基)丙胺(+)酒石酸鹽二水合物，m.p.76-78℃。
實施例101a)按照類似于實施例68a的方法(另一種方法)使N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]丙烯酰胺(6.7g)，2-異丙基咪唑(3.3g)，1，4-二噁烷(100ml)及氫氧化芐基三甲基銨(Triton B)(5ml 40%的甲醇溶液)的混合物反應(yīng)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙酰胺，為油狀物，未蒸餾。
b)按照類似于實施例64b的方法，使上述(a)得到的酰胺(5.8g)和甲硼烷/THF絡(luò)合物(70ml，1M溶液)的混合物反應(yīng)，得N-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-3-(2-異丙基咪唑-1-基)丙胺二鹽酸化物，m.p.156℃。
實施例102a)將鈉(26.7g)溶于甲醇(600ml)中，溶液冷至-45℃于激烈攪拌下滴加溴(65.3g)并維持溫度為-45℃，一旦顏色褪去，即于-45℃下用20分鐘慢慢加入2-甲基-2-(對甲苯基)丙酰胺(69.3g)于1，4-二噁烷(257ml)和甲醇(350ml)中的溶液。將混合物溫?zé)崾怪饾u升到20℃，此時發(fā)生放熱使溫度升到50℃，用外部冷卻方法控制放熱。然后將混合物回流沸騰4.5小時并減壓下除去溶劑，用5M氫氧化鈉溶液稀釋殘留物，用乙醚萃取，得N-[1-甲基-1-(對甲苯基)乙基]氨基甲酸甲酯，m.p.42-43℃。
b)由a)得到的氨基甲酸酯(4.0g)，N-溴代琥珀酰亞胺(3.8g)，四氯化碳(80ml)和偶氮二異丁腈(0.12g)的混合物于回流下沸騰18小時。將混合物冷卻，用水洗，干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，得N-[1-(4-溴甲苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸甲酯，m.p.74-76℃。
c)于50℃20分鐘內(nèi)，將氰化鉀(24.4g)的水(70ml)溶液滴加到(b)中得到的產(chǎn)品(60.0g)在乙腈(500ml)的混合物中，將混合物回流沸騰1小時，減壓除去溶劑。殘留物用水稀釋，用乙醚萃取，得一殘留物，將其從石油醚(b.p.60-80℃)/2-丙醇中重結(jié)晶，得N-[1-(4-氰甲基苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸甲酯，m.p.88-90℃。
d)于室溫氮氣氛中及攪拌下，在5分鐘內(nèi)將三甲基甲硅烷基碘(24.0g)加到從c)得到的產(chǎn)品(28.0g)的氯仿(200ml)溶液中，將混合物于60℃下攪拌2.5小時，并于冰/水中冷卻，加入用氯化氫飽和的甲醇(20ml)驟冷，于室溫下再攪拌1小時。減壓除去溶劑，殘留物用乙醚(250ml)稀釋并于室溫攪拌64小時，過濾混合物，得4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯乙腈。
e)從d)得到的產(chǎn)品(8.0g)和6M鹽酸(100ml)回流加熱6小時，傾出上清液除去不溶物，然后于減壓下蒸發(fā)。將殘留物于真空中和五氧化二磷一起放置16小時，將殘留物在含有濃硫酸(5ml)的正丙醇(300ml)中于95℃回流煮沸64小時，減壓除去溶劑，殘留物用水稀釋，用乙醚洗，用5M氫氧化鈉溶液堿化酸性的水層，再用乙醚萃取得4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯乙酸丙酯，為油狀物。
f)于攪拌及氮氣氛中，將丙烯酰氯(1.7g)的二氯甲烷(15ml)溶液滴加到從e)中得到的產(chǎn)品(4.32g)，三乙胺(2.6ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物中，將混合物于0℃攪拌30分鐘，再于室溫攪2.5小時，混合物用二氯甲烷稀釋。用水洗，干燥有機(jī)層并蒸發(fā)，得一油狀殘留物，將油狀殘留物在硅膠上用快速色譜法提純，用石油醚(b.p.60-80℃)/乙酸乙酯(2∶1)作流動相，得4-(1-丙烯酰氨基-1-甲基乙基)苯乙酸丙酯，m.p.71-72℃。
g)從(f)得到的產(chǎn)品(1.7g)，咪唑(0.4g)，氫氧化芐基三甲基銨(Triton
B)(4.9mg，40%的甲醇溶液)和1，4-二噁烷(20ml)的混合物于95℃加熱回流18小時，如實施例68a(另一方法)所述處理，但用乙酸乙酯作萃取劑，得4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙酰氨基]-1-甲基乙基｝苯乙酸丙酯，為油狀物，1H nmr證實為上述結(jié)構(gòu)。
h)從g)得到的產(chǎn)品(460mg)，甲硼烷/THF(3.9ml，1M溶液)和THF(20ml)于室溫攪6小時。減壓下除去溶劑，加入用氯化氫氣體飽和的1-丙醇(20ml)，于95℃將該混合物加熱1小時，減壓除去溶劑，殘留物加到水中，溶液用乙酸乙酯洗滌。分離酸性的水層，用5M氫氧化鈉溶液堿化，再將產(chǎn)品萃取到乙酸乙酯中，得一油狀物，將油狀物在硅膠上用快速色譜法提純，用甲醇/乙酸乙酯(1∶1)作流動相，得4-｛1-[3-(咪唑-1-基)丙酰氨基]-1-甲基乙基｝苯乙酸丙酯，為油狀物。1H nmr(250MHz)(CDCl3)0.91(3H，t)，1.42(6H，s)，1.5(1H，s，br)，1.65(2H，六重峰)，1.83(2H，五重峰)，2.32(2H，t)3.61(2H，s)，3.98(2H，t)，6.83(1H，s)，7.02(1H，s)及7.2-7.45(5H，m)實施例103于0℃和攪拌下，將乙酰氯(0.24ml)的二氯甲烷(6ml)溶液滴加到含三乙胺0.46ml的1-[3-(1-乙基-1-苯丙氨基)丙基]咪唑-4-基甲醇(10g，由實施例86b得到)的二氯甲烷(18ml)溶液中，將混合物于0℃攪拌30分鐘，再于室溫攪拌2小時。如實施例98b所述處理，但不用乙醚-鹽酸，得1-[3-(α，α-二乙基芐氨基)丙基]咪唑-4-基甲基乙酸酯;為油狀物。
實施例104為了制備膠囊劑，將10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖分散并摻合，將混合物填入硬質(zhì)明膠膠囊中，每一膠囊含10mg活性化合物。
實施例105片劑由下述成分制備份數(shù)(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸鎂 3將活性化合物、乳糖和一部分淀粉分散，摻合，將所得混合物和聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液一起造粒，將干燥的顆粒和硬酯酸鎂及其余的淀粉摻合，混合物在壓片機(jī)中擠壓，得到含10mg活性化合物的片劑。
實施例106按上述實施例的方法制備片劑，用常規(guī)方法將片劑包腸溶衣，使用20%的纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯及3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇/二氯甲烷(1∶1)溶液。
實施例107在制備栓劑時，將100份重量的活性化合物和作為栓劑基質(zhì)的1300份重量的半合成甘油酯混合，將混合物制成每劑含100mg活性成份的栓劑。
實施例108在制備膠囊時，將50份重量活性化合物、300份重量乳糖和3份重量硬酯酸鎂分散并摻合，將混合物填入硬質(zhì)明膠膠囊，每一膠囊含50mg活性成份。
實施例109將活性化合物通過充分勻化和基質(zhì)一起混合直至藥物分散均勻。將軟膏裝入10g的琥珀色帶螺旋襯蓋的瓶子里。
活性化合物 0.1g白軟石臘 加至10g原料的制備除非另有說明，實施例中使用的原料是可以買到的并且可以參考“精細(xì)化學(xué)品辭典”制備。
2，4-二甲基咪唑和2-芐基-4(5)甲基咪唑從Ployorganix Inc MA得到。
4(5)-甲基-2-苯基咪唑從TCI(Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd)得到。
4-甲?；溥驈腗aybridge Chemical Co.Ltd得到。
下述原料按文獻(xiàn)方法制備4，5-二甲基咪唑[Chem.Ber 86，88(1953)];2，4，5-三甲基咪唑[Chem.Ber 86，96(1953)];2-苯甲?；溥騕Synthesis 1978，675]。
實施例Aa)室溫，氮氣氛中，用2.5小時將咪唑(13.6g)的無水DMF(50ml)溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(8.0g，油中的60%分散體)的無水DMF(250ml)懸浮液中，再加入N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺(53.6g)在無水DMF(80ml)中的漿狀物并將混合物于95℃攪16小時，真空下蒸出溶劑，殘留物用熱甲苯萃取，將合并的甲苯萃取液蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚研制并干燥，得N-[4-(咪唑-1-基)丁基]鄰苯二甲酰亞胺，m.p.76-79℃。
b)鄰苯二甲酰亞胺(19.5g)和鹽酸(6M，226ml)的混合物于回流下加熱8小時，再在室溫下靜置18小時。將混合物冷至0℃2小時，過濾除去形成的固體，將濾液蒸發(fā)至干，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。水層用濃氫氧化鈉溶液堿化，再用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液并干燥，過濾，蒸發(fā)濾液，得4-(咪唑-1-基)丁胺，為油狀物，于120℃(0.45mmHg)蒸餾。
實施例Ba)室溫，氮氣氛中，用2小時將2-苯基咪唑(14.4g)的無水DMF(25ml)溶液滴加到氫化鈉(4.0g，60%油分散體)在無水DMF(125ml)中的攪拌著的懸浮液中，加入N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(25.5g)在無水DMF(40ml)中的漿狀物，混合物于100℃加熱16小時。蒸出溶劑，殘留物用熱甲苯萃取，將合并的甲苯萃取液蒸發(fā)至干，殘留物用乙醚研制，干燥后得N-[3-(2-苯基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺，m.p.109-110.5℃。
b)N-[3-(2-苯基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺(17.0g)、氫氧化鈉(1.1g)和水(5.4ml)的混合物于95℃加熱48小時，在冷卻下加入濃鹽酸(66ml)和水(13ml)的混合物，將混合物回流煮沸6小時。室溫靜置16小時后，將混合物過濾，減壓蒸發(fā)濾液至干。殘留物用水(16ml)處理，冷卻，分批加入氫氧化鈉(24g)。溶液先用乙醚萃取，再用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)萃取液干燥，蒸發(fā)，得一油狀物，將其減壓蒸餾得3-(2-苯基咪唑-1-基)丙胺，b.p.128℃(0.05mmHg)。
實施例C于5℃及氮氣氛中，將4′-氯-2′-羥基苯乙酮(1.0g)的無水DMF(5ml)溶液加入到攪拌著的氫化鈉(0.235g，60%的分散體)于無水DMF(5ml)中的混合物中，加畢后，將混合物于0℃攪拌15分鐘，再于室溫攪1小時。將碘甲烷(0.92g)的無水DMF(5ml)溶液滴加到上述混合物中，同時維持溫度在10℃以下。反應(yīng)混合物于室溫攪5小時，再放置16小時。加入碳酸鉀溶液堿化該混合物，將產(chǎn)品萃取到二氯甲烷中，合并的萃取液經(jīng)干燥蒸發(fā)，殘留物溶于乙醚，用水洗，干燥，蒸發(fā)，得4′-氯-2′-甲氧基苯乙酮用于實施例17的合成它是足夠純的。
實施例D按照和實施例C類似的方法，4′-氯-2′-羥基苯乙酮(1.0g)用氫化鈉(0.235g，60%的分散體)處理，然后用DMF(15ml，總量)中的碘甲烷(1.0g)處理，得4′-氯-2′-乙氧基苯乙酮，m.p.92-93℃(從石油醚，b.p.60-80℃中重結(jié)晶)。
實施例E于-15-20℃，攪拌下及氮氣氛中，將正丁基鋰的己烷溶液(30.4ml，2.5M)滴加到N，N，N′-三甲基乙二胺(7.9g)的THF(150ml)溶液中。加完后，將混合物于-23℃攪拌15分鐘，于-15-20℃下滴加4-氯苯甲醛(10.0g)，加完后將混合物于-23℃攪15分鐘，于-15℃再滴加一批己烷中的正丁基鋰(85.4ml，2.5M)?；旌衔镉?23℃攪3小時，冷至-40℃，于-40-20℃下加碘甲烷(60.6g)。加完后，將混合物于-40℃攪5分鐘，然后使溫?zé)嶂潦覝?，并于室溫下?0分鐘。將混合物小心地倒入冰冷卻的10%鹽酸(2L)，放置64小時。用乙醚萃取混合物得一油狀物，將其真空蒸餾兩次，得4-氯-2-甲基苯甲醛，b.p.105-110℃(15mmHg)，它用于實施例40的合成是足夠純的。
實施例F1)用類似于實施例A的方法，將2，4-二甲基咪唑(24.0g)的混合物加到氫化鈉(10.0g，60%的分散體)于DMF(300ml)的懸浮液中，攪1.5小時后，加DMF(80ml)，再加N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(63.8g)于DMF(100ml)中的漿狀物。如實施例A那樣使混合物反應(yīng)并處理，殘留物用石油醚(60-80℃)研制，再加乙醚研制。殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得N-[3-(2，4-二甲基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺，m.p.191-122℃。1H nmr指出大約含10%N-[3-(2，5-二甲基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺。
2)由1)中得到的鄰苯二甲酰亞胺(18.2g)溶于IMS(600ml)中，并于室溫及攪拌下用水合肼(19.3g)處理。攪拌3天后將混合物過濾，殘留物用IMS洗，合并濾液及洗液并蒸發(fā)至干，殘留物用10M氫氧化鈉處理，再將混合物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗，干燥并蒸發(fā)，得3-(2，4-二甲基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，1H nmr指出含10%的3-(2，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺。
實施例G-J用類似于實施例F(1)的方法，其中A表示(CH2)2及Z表示溴的式ⅩⅪ化合物和其中Y表示式ⅩⅩⅦ基團(tuán)的式Y(jié)H的咪唑反應(yīng)(在式ⅩⅩⅦ中R8，R9及R10定義如下)，得到列于表J中的式ⅩⅣ化合物。然后將式ⅩⅣ化合物以類似于實施例F(2)中的方法用水合肼處理，得其中A表示-(CH2)2-的式Ⅴ化合物，列于表K中。
表J中制備的化合物是實施例G(1)N-[3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺，m.p.119-121℃，
實施例H(1) N-[3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺，m.p.119-121℃，從乙酸乙酯中重結(jié)晶，實施例I(1) N-[3-(4-甲基咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺，m.p.82-90℃，實施例J(1) N-[3-(2-芐基-4-甲基-咪唑-1-基)丙基]鄰苯二甲酰亞胺，為油狀物。
表K中制備的化合物如下實施例G(2) 3-(2-甲基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，未蒸餾。
實施例H(2) 3-(4，5-二甲基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，未蒸餾。
實施例I(2) 3-(4-甲基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，未蒸餾，1H nmr指出含約33%3-(5-甲基咪唑-1-基)丙胺。
實施例J(2) 3-(2-芐基)-4-甲基咪唑-1-基)丙胺，b.p.160-165℃(0.35mmHg)。Glc指出含約20%的3-(2-芐基-5-甲基咪唑-1-基)丙胺。
實施例Ka)如實施例52a中所述制備(±)-1-(4-氯苯基)乙胺。
(+)-對映異構(gòu)體(實施例56的原料)按下述的常規(guī)方法制備。(±)-1-(4-氯苯基)乙胺(73g)和D(-)酒石酸(70g)在工業(yè)用甲基化酒精(IMS)(4.2L)中的混合物于室溫放置2天。過濾收集形成的固體，用IMS洗并從IMS中重結(jié)晶，得(+)-1-(4-氯苯基)乙胺(-)酒石酸鹽，m.p.195-199℃。將該鹽懸浮于水，用氨水(比重0.88)堿化，混合物用乙醚萃取，得(+)-1-(4-氯苯基)乙胺，于120-125℃(30mmHg)下蒸餾。手性HPLC指出，對映體純度為97.4%。
(-)-對映異構(gòu)體(實施例57的原料)如下述常規(guī)方法制備。使溫?zé)岬?±)-1-(4-氯苯基)乙胺(101g)和L(+)酒石酸(97.3g)的IMS(7L)溶液緩慢冷卻并于室溫放置3天。過濾收集形成的固體，用IMS洗，由IMS中重結(jié)晶兩次，得(-)-1-(4-氯苯基)乙胺(+)酒石酸鹽，m.p.195-196℃。將該鹽懸浮于水中，用氨水(比重0.88)堿化，混合物用乙醚提取，得(-)-1-(4-氯苯基)乙胺(游離堿)，于122-124℃(28mmHg)下蒸出。手性HPLC指出，對映體純度為96.8%。
實施例La)于氮氣氛及回流攪拌下，將4-氯苯乙腈(70g)的無水THF(50ml)溶液加入到氫化鈉(39.7g，60%分散體)的沸騰THF(100ml)懸浮液中，其加入速度應(yīng)為在不加熱燒瓶的情況下仍維持回流。加完后將混合物回流沸騰2小時，再加THF(100ml)，混合物冷至10℃。在2小時內(nèi)將碘甲烷(139g)的THF(50ml)溶液滴加到上述混合物中，同時維持溫度在10℃以下。室溫下攪拌混合物18小時，保持溫度為10℃以下同時滴加甲醇(30ml)，再滴加水(150ml)。混合物溫?zé)嶂潦覝?，減壓濃縮除去THF。殘留物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，合并的萃取液經(jīng)干燥及蒸發(fā)，得一油狀物，真空蒸餾得2-(4-氯苯基)-2-甲基丙腈，b.p.90-94℃(0.5mmHg)。
b)從(a)中得到的丙腈(10g)的IMS(30ml)溶液用氫氧化鈉(0.67g)的水溶液(3.3ml)處理。將混合物溫?zé)嶂?0℃，于攪拌下滴加過氧化氫(14ml，60%W/V)。室溫下攪拌混合物3小時，減壓蒸發(fā)至干，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，<p>
在表L中，其中R4和R5代表氫的式ⅩⅩⅧ化合物被烷基化，得到其中R4＝R5的式ⅩⅩⅧ化合物。在表M中，式ⅩⅩⅧ化合物被轉(zhuǎn)化成式ⅩⅩⅤ化合物。
在表N中，式ⅩⅩⅤ化合物被轉(zhuǎn)化成其中R6為氫的式ⅩⅦ化合物。
在表O中，其中R6為氫的式Ⅶ化合物被轉(zhuǎn)化成R6表示氫的式ⅩⅥ化合物。
實施例S步驟c攪拌下將溴(139g)滴加到于0℃并攪拌著的3摩爾氫氧化鈉(1712ml)溶液中，當(dāng)全部溴溶解后，于0℃下分批加入2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙酰胺(201g)。于0℃攪拌混合物5小時，然后于0℃放置18小時。于95℃加熱混合物1小時，冷卻，用乙醚萃取，合并的醚萃取液用5M鹽酸洗，此時有固體沉淀。過濾收集固體，得2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙胺鹽酸化物，m.p.238-239℃。
實施例Q步驟b攪拌下將2(4-氯苯基)-2-乙基丁腈(104.9g)加到沸騰的氫氧化鉀(40.3g)的1-戊醇(450ml)溶液中。混合物回流煮沸24小時，將混合物冷卻，倒入等體積的水中，用乙醚洗混合物，水層用二氯甲烷萃取，得一油狀物，放置后固化，將固體用環(huán)己烷研制，過濾，得2-(4-氯苯基)-2-乙基丁酰胺，m.p.107-109℃。
實施例O步驟ba)攪拌下將4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(1.0g)、氫氧化鈉(0.4g)、水(2ml)和IMS(5ml)的混合物加熱至50℃。滴加過氧化氫(60%W/V，1.23ml)，于50℃攪拌混合物1小時，然后于室溫攪拌3小時。減壓將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，往殘留物中加水(10ml)，混合物于95℃加熱1小時，冷卻反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗，用5M鹽酸酸化，過濾，得4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)苯甲酸，m.p.218-219℃。
b)a)中得到的酸(0.70g)、無水乙醇(7ml)和濃硫酸(2滴)回流沸騰4小時。減壓除去乙醇，往殘留物中加水，用二氯甲烷萃取得4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)苯甲酸乙酯，m.p.104-109℃，Glc指出含約10%4-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)苯甲酸乙酯。
實施例Va)于-15-20℃氮氣氛及攪拌下，將丙烯酰氯(86.9g)滴加到4-氯芐胺(135.8g)和三乙胺(133.5ml)的二氯甲烷(500ml)溶液中。加完后將混合物于室溫攪2.5小時，混合物先用稀氫氧化鈉溶液洗，再用水洗。干燥二氯甲烷溶液并于減壓下蒸發(fā)，固體殘留物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得N-(4-氯芐基)丙烯酰胺，m.p.103-104℃。
實施例Wa)按照類似于實施例62a的方法，丙烯酰氯(58.2g)的混合物被加入到于二氯甲烷(400ml)中的1-(4-氯苯基)乙胺(100g)和三乙胺(65.2g)中，得N-[1-(4-氯苯基)乙基]丙烯酰胺，m.p.103-104℃。
實施例Xa)按照類似于實施例A的方法，4(5)-甲基-2-苯基咪唑(25.0g)和DMF中的氫化鈉(6.3g，60%分散體)反應(yīng)，再和N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(40.4g)反應(yīng)，得N-{3-[(4/5)-甲基-2-苯基咪唑-1-基]丙基｝鄰苯二甲酰亞胺，直接用于(b)。
b)按照類似于實施例F的方法，a)中得到的鄰苯二甲酰亞胺(50.0g)用IMS(1400ml)中的水合肼(43.7g)處理，得3-(4-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺，為油狀物，b.p.156-160℃(0.4mmHg)，通過用乙醚-鹽酸轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽來提純，然后再用5M氫氧化鈉將其再變成游離堿。Glc指出，產(chǎn)品中含約12%3-(5-甲基-2-苯基咪唑-1-基)丙胺。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受鹽的方法，
其中R1、R2和R3獨立地表示氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基(由C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代)、苯基(由C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代)、C2-6烷氧羰基、或式-NR13R14的氨基(其中R13和R14獨立地是氫或C1-4烷基或R13和R14與其相連接的氮原子一起表示吡咯烷環(huán)、嗎啉環(huán)或哌啶環(huán))、鹵代C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、芐氧基(由C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵素選擇性取代)、羥基、C1-4羥基烷基、(C2-6烷氧羰基)乙烯基、式-S(O)nR7(其中R7表示C1-4烷基，以及n是0、1或2)、C2-4氨基甲酰基烷基、C2-6烷氧羰基C1-2烷基、式-CONR11R12的氨基甲?；?其中R11和R12獨立地為氫或C1-6烷基)或者R1和R2和與之相連接的苯環(huán)一起表示萘基；R4和R5獨立地表示氫、C1-4烷基、苯基(被C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇取代)或R4和R5和與之相連接的碳原子一起表示C3-6環(huán)烷基；R6表示氫、C1-4烷基或ω-羥基C1-4烷基；A表示C2-9亞烷基，它可以是直鏈或支鏈的；R8表示氫、C1-6烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、苯基(由C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇取代)或芐基(由C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇取代)；R9和R10獨立地表示氫、C1-6烷基、鹵素、C1-4烷基氧基、苯基(由C1-4烷基、鹵素或C1-4烷氧基選擇取代)、C1-4羥基烷基、C2-6烷氧羰基、硝基、式NR30R31氨基(其中R30和R31獨立地表示氫或C1-4烷基)、C1-6鏈烷酰氧基C1-4烷基或氨基甲基；條件是當(dāng)A表示(CH2)2和R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氫時，R1不為氫或4-氯，以及當(dāng)A表示(CH2)5和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9和R10表示氫時，R8不代表甲基。該方法包括a)使式Ⅲ的亞胺還原
在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為式Ⅲ化合物的溶劑存在下，在0-150℃溫度范圍內(nèi)于大氣壓下用還原劑進(jìn)行反應(yīng)；或者b)使式Ⅳ化合物
和式Ⅴ化合物
在溫度范圍0-200℃加熱進(jìn)行反應(yīng)，然后在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑存在下，在0-150℃溫度范圍內(nèi)，大氣壓下用還原劑還原直接得到的中間體；c)還原式Ⅵ的亞胺
在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選在式Ⅵ化合物的溶劑中，于0-150°溫度范圍內(nèi)，大氣壓下用還原劑進(jìn)行反應(yīng)；d)使R6表示氫的式Ⅶ化合物
與式VⅢ化合物反應(yīng)
把兩種化合物在0-200℃，優(yōu)選15-150℃溫度范圍內(nèi)，在選擇性地存在有優(yōu)選為反應(yīng)物的溶劑的惰性有機(jī)液體的條件下加熱，然后用還原劑，在優(yōu)選為反應(yīng)物溶劑的惰性有機(jī)液體存在下，在0-150℃，大氣壓下將獲得的中間體直接還原；e)使式Ⅸ化合物
在優(yōu)選為式Ⅸ化合物溶劑的惰性有機(jī)液體存在下，于0-200℃，優(yōu)選15-150℃溫度范圍內(nèi)，大氣壓下與還原劑反應(yīng)；f)使式Ⅹ化合物
在選擇性地有優(yōu)選為式Ⅹ化合物的溶劑的惰性有機(jī)液體存在下，于0-200℃，優(yōu)選15-150℃溫度范圍內(nèi)，大氣壓下與還原劑進(jìn)行反應(yīng)；或g)使R16為氫的式Ⅺ化合物
與式Ⅻ化合物反應(yīng)，
其中Z表示例如氯的離去基團(tuán)；或h)使式ⅩⅢ化合物脫保護(hù)
其中PG表示氨基保護(hù)基；或i)使式XXIX化合物
與式XXX化合物
在有優(yōu)選為反應(yīng)物溶劑的惰性有機(jī)液體中，于溫度-50-150℃下進(jìn)行反應(yīng)，其中R30表示鋰，或式MgX鹵的化鎂基團(tuán)；或j)使其中L表示離去基團(tuán)的式XXXI化合物
與式Ⅴ化合物
在惰性有機(jī)液體存在下，于0-150℃溫度范圍內(nèi)加熱進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。它們是抗炎劑和抗變應(yīng)性藥劑。本發(fā)明還公開了含有這些化合物的組合物和制備它們的方法。
文檔編號A61K31/4166GK1096781SQ93107988
公開日1994年12月28日 申請日期1993年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月23日
發(fā)明者L·S·克列格, I·M·亨尼波爾, C·G·P·瓊斯, P·拉弗蒂, L·施蒂利 申請人:布茨公司