專利名稱：具抗病毒和抗癌活性的2′-脫氧-2′，2′-二氟(4-取代嘧啶)核苷以及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具抗腫瘤和抗病毒活性的取代的嘧啶核苷及其使用方法。
盡管癌癥的治療曾被認(rèn)為是不可能的，但在控制這種常常致命的疾病所產(chǎn)生的嚴(yán)重后果方面已取得了很大的進(jìn)展。有助于增加存活率的一些藥物現(xiàn)已在臨床上常規(guī)使用。最常用的抗腫瘤藥劑包括氨甲喋呤、阿霉素和長春花生物堿類如長春新堿以及嘧啶核苷，顯示出抗腫瘤活性的脫氧二氟嘧啶核苷已在歐洲專利說明書第329348;339161;184365和211354中給出了描述。
在普通的核苷類中發(fā)現(xiàn)的抗病毒劑也已公知。例如1-(2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃阿糖基)胸腺嘧啶(FMAU)和1-(2-脫氧-2-氟-β-D-呋喃阿糖基)-5-碘胞嘧啶(FIAC)被Watanabe，K.A.等人在下述文獻(xiàn)中描述為有效的抗皰疹藥劑“活性抗AIDS核苷3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)和2′，3′-二脫氧胞苷(DDC)的2′-“上”一氟類似物的合成及抗HIV-1活性“，J.Med.Chem.，33，2145-50頁(1990)。2′-脫氧-2′-氟阿糖-5-碘尿苷(FIAU)也被Sterzycki，R.Z.等人在“某些含嘧啶核苷的2′-氟化合物的合成和抗HIV-1活性”，J.Med.Chem.，33，2150-2157頁(1990)中描述為抗人類免疫缺陷病毒(HIV)有效的藥物。顯示出抗病毒活性的脫氧二氟嘧啶核苷在歐洲專利說明書第345751;122207;和339161;以及美國專利第4526988;4965374;和4692434中給出了描述。
然而人們?nèi)栽诶^續(xù)研究開發(fā)對病人更安全有效的化合物。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物及共藥學(xué)上可接受的鹽。式(Ⅰ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中Z選自以下基團(tuán)，包括
式中R1選自下組基團(tuán)包括甘氨酸、硫代、氫、肼基、甲氨基、2-甲肼基、肼基羧酸乙酯、羥氨基、羥甲氨基、羧酸、羧基醛、異氰基、氰酸酯、乙氧羰基氨基、氨基磺?；?、甘氨酸乙酯、丙氨酸乙酯、腈、硝基、甲酰胺基、氨基硫代、氨基甲基和磺酰氨基;以及R2選自下組基團(tuán)包括氫、甲基、溴代、氟代、氯代、碘代、溴乙烯基和氨基。
“取代的”一詞，不論獨立或結(jié)合，均指被至少一個或一個以上基團(tuán)在嘧啶環(huán)的4-位取代。“囟代”一詞，不論獨立或結(jié)合，均指氯代、氟代、溴代或碘代。詞組“藥理有效量”，不論獨立或結(jié)合，均指能給哺乳動物提供化學(xué)治療的式(Ⅰ)化合物的合適量。詞組“抗病毒有效量”，不論獨立或結(jié)合，均指能夠預(yù)防或抑制哺乳動物中存在的病毒感染的式(Ⅰ)化合物的合適量。詞組“敏感瘤”，不論獨立或結(jié)合，均指能用式(Ⅰ)化合物治療的哺乳動物中異常生長的組織。詞組“惰性溶劑”，不論獨立或結(jié)合，均指使反應(yīng)能在其中進(jìn)行而實質(zhì)上卻對反應(yīng)不產(chǎn)生影響的媒介物質(zhì)。詞組“活性成分”，不論獨立或結(jié)合，均指式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。詞組“藥學(xué)上可接受的”，不論獨立或結(jié)合，均指與制劑中其它成分相容且對其受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。詞組“單位劑量形式”，不論獨立或結(jié)合，均指適宜作單劑用于病人或其它哺乳動物的實際上獨立的單位，每單位含預(yù)計能產(chǎn)生需要的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)以及適宜的藥用載體。
一方面，本發(fā)明提供可作于生產(chǎn)式(Ⅰ)化合物的中間體式(Ⅱ)化合物。
中間體式(Ⅱ)化合物可按“2-脫氧-2，2-二氟-D-核糖和2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖基核苷的合成”，J.Org.Chem.53，2406-2409頁(1988)中所述方法制備。該方法一般需要選通過用1，2，4-三唑和二氯磷酸對氯苯酯在吡啶中處理β-1-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖來制備β-1-(2-氧代-4-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-二氫嘧啶-1-基-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體。
然后將得到的β-1-(2-氧代-4-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體與在溶劑如對二噁烷中的適宜的親核試劑如鹽酸羥胺一起加到三乙胺中，去除溶劑而將殘留物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。有機(jī)層真空條件下用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得封端的中間體式(Ⅱ)化合物。
若親核試劑是游離堿如甲胺，則三乙胺可被消去。當(dāng)氨基甲酸乙酯為親核試劑時，需要1-3當(dāng)量氫化鈉或其它適宜的堿和溶劑如四氫呋喃使該采核試劑活化。當(dāng)肼基甲酸乙酯為親核試劑時，最好將反應(yīng)混合物加熱至約70℃3-15小時以使反應(yīng)進(jìn)行完全。當(dāng)親核取代包括酯部分如甘氨酸乙酯時，酯水解成羧酸的反應(yīng)可以用標(biāo)準(zhǔn)的水解條件如氫氧化鈉、醇和水來完成。當(dāng)親核試劑為疊氮化物部分時，可按C.Wentrup在“雜芳基氮烯Ⅱ”，Tetrahedron，26，4969-4980頁(1970)中所述的方法生成式(Ⅰ)二環(huán)化合物，該文被引入本文做參考。例如4-疊氮基取代基可以在嘧啶環(huán)上環(huán)化到3位。若是4-肼基甲酸酯取代基，則在沒有溶劑存在下通過加熱促進(jìn)環(huán)化。
一般有必要將游離羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成被保護(hù)的羥基基團(tuán)(Ⅹ)。保護(hù)基團(tuán)為通常用在合成有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)。化學(xué)家們習(xí)慣選擇能高效地接上并在反應(yīng)完成后易于除去的保護(hù)基團(tuán)。本領(lǐng)域公知的合適的羥基保護(hù)基團(tuán)已在由McOmie編輯，PlenumPress出版，紐約(1973)的ProtectiveGroupsinOrganicChemistry中的第3章和Gren，John，J.WileyandSons，紐約(1981)中的第2章中作了描述，優(yōu)選乙?；褪宥』谆坠柰榛?。
在連接羥基保護(hù)基團(tuán)時，根據(jù)所選的保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)使用典型的反應(yīng)條件，這在美國專利第4526988中有詳述，該文被引入本文做參考。
要獲得式(Ⅰ)化合物需要用下述(A)、(B)或(C)解封步驟除去保護(hù)基團(tuán)。
在解封步驟(A)中，將式(Ⅱ)中間體在無水條件下溶于二氯甲烷中并于0℃-5℃用無水溴化氫飽和。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，隨后將反應(yīng)混合物真空濃縮成油狀物，將其溶于水中并用乙酸乙酯洗滌。將水層真空蒸發(fā)，得式(Ⅰ)化合物。
在解封步驟(B)中，將式(Ⅱ)中間體溶于四氫呋喃中并于室溫用氟化四丁基銨處理。1小時后除去溶劑。將產(chǎn)物溶于水中并用乙酸乙酯洗滌。然后真空除水，得式(Ⅰ)化合物。
最后，解封步驟(C)需要將式(Ⅱ)中間體溶于甲醇中，冷卻至冰浴溫度并用無水氨飽和。然后將反應(yīng)混合物于室溫攪拌數(shù)小時，然后除去溶劑，得式(Ⅰ)化合物。
以上改性工藝可能需要調(diào)節(jié)具體取代基的反應(yīng)官能度，這樣的改性是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見的，或者是公知的。
下面舉例說明經(jīng)仔細(xì)研究的在本發(fā)明范圍內(nèi)的式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(a)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(b)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮;
(c)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-c]嘧啶-3，5(2H，6H)-二酮;
(d)β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(e)β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(f)β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(g)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨?；?1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(h)β-1-[2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基]-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(i)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(j)β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(k)β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(l)β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
(m)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基嘧啶-5(6H)-酮;
(n)β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是化合物(a)-(j)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
盡管一般說來為中性，但個別的式(Ⅰ)化合物可以有足夠的酸性或堿性功能基與任何數(shù)量的無機(jī)堿和無機(jī)酸和有機(jī)酸反應(yīng)生成藥學(xué)上可接受的鹽。常用于生成酸加成鹽的酸是無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，鈉、鉀、鋰或銨加成鹽等;以及有機(jī)酸例如對甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，對溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，檸檬酸，苯甲酸，乙酸等。因而，這樣的藥學(xué)上可接受的鹽的例子是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是與無機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽以及與有機(jī)酸如馬來酸和甲磺酸形成的鹽。
堿加成鹽包括衍生自無機(jī)堿如銨或堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等的鹽。因而可用于制備本發(fā)明的鹽的這樣的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。鉀鹽和鈉鹽形式是特別優(yōu)選的。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物可以有不同的端基異構(gòu)形式。本發(fā)明沒限定任何特定的端基異構(gòu)體而是包括所有可能的單一的端基異構(gòu)體以及它們的混合物;優(yōu)選β-端基異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也能以例如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各種溶劑化物形式存在。這樣的溶劑化物的混合物;優(yōu)選β-端基異構(gòu)體。
式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也能以例如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各種溶劑化物形式存在。這樣的溶劑化物的混合物也可以優(yōu)先選用。這樣的溶劑化物的來源可以是來自結(jié)晶溶劑，制備或結(jié)晶的溶劑中固有的或附著于這樣的溶劑上。這些溶劑化物也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的式(Ⅰ)包括的藥學(xué)上可接受的鹽按下述方法制備等摩爾或過量的酸或堿在適宜的相互間不作用或基本不作用的溶劑或溶劑的混合物中與式(Ⅰ)化合物反應(yīng)。溶劑的具體選擇要根據(jù)原料和產(chǎn)物鹽的相對溶解度，并且可用某些試劑的漿液而不是溶液來獲得鹽。成鹽反應(yīng)在約-10℃～100℃、最好在室溫條件下進(jìn)行，溶劑用常規(guī)方法去除。
以下實施例舉例說明本發(fā)明的具體內(nèi)容而對本發(fā)明的范圍決無限制之意，而且也不該這樣認(rèn)為。
實施例1β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖將三乙胺(0.093g，0.92mmol)加到β-1-(2-氧代-4-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖(0.1g，0.1mmol)和鹽酸羥胺(0.064g，0.92mmol)的對二噁烷(2.7ml)溶液中。將該溶液于室溫攪拌2天。真空除去溶劑并將殘留物溶于乙酸乙酯(10ml)中，并用水(5ml)洗滌兩次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體。將該中間體用解封步驟(A)解封，得0.08g標(biāo)題產(chǎn)物。
(CD3OD，300 MHz)δ3.7-4.0(系列 m，3H);4.27(m，1H);5.99(d，J＝8Hz，1H，H-5);6.14(dd，1H，H-1′);8.04(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝279＝母體實施例26-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮將二氯磷酸氯苯酯(0.16g，0.65mmol)加到β-1-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-乙?；?2-脫氧-2，2-二氟核糖(0.15g，0.43mmol)吡啶(4.0ml)溶液中。將該溶液于室溫攪拌過夜。加入疊氮化鋰(0.032g，0.66mmol)并將該反應(yīng)混合物再次攪拌過夜。真空除去溶劑，并將殘留物用甲苯(5ml)蒸發(fā)兩次。將殘留物溶于乙酸乙酯中并用水、1N鹽酸、碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，并用水洗滌兩次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得6-(2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二-0-乙酰基-β-D呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮中間體。將該中間體用解封步驟(C)解封。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)反相C18層析柱用水作洗脫劑純化并真空蒸發(fā)，得0.016g標(biāo)題產(chǎn)物。
(CD3OD，300 MHz)δ3.57-4.05(系列m，3H);4.38(m，1H);6.38(m，1H，H-1′);7.02(d，J＝8Hz，1H，H-5);8.18(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝289＝母體基本上按在實施例1中所述的步驟并用適當(dāng)?shù)慕夥獠襟E將制得的中間體化合物解封，制得實施例3-12的化合物。
實施例3β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(B)解封。
(Neat，300 MHz)δ1.25(m，3-H，-CH3);3.7-4.32(系列m，6H);5.72(d，J＝8Hz，1H，H-5);6.19(m，1H，H-1′)7.3(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝350＝母體實施例46-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-C]嘧啶-3，5-(2H，6H)-二酮將在實施例3中制得的β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖(0.05g)加熱至近210℃15分鐘，將該殘留物冷卻，得6-(3′，5′-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-C]嘧啶-3，5-(2H，6H)-二酮中間體，該中間體用解封步驟(A)解封。真空除去溶劑并將殘留物溶于水(5ml)中，并用乙醚(3ml)洗滌兩次。將水層真空蒸發(fā)，得0.021g標(biāo)題產(chǎn)物。
3 (D2O，300 MHz)δ3.77-4.07(系列 m，3H);4.37(m，1H);6.25(t，1H，H-1′);6.34(d，J＝8Hz，1H，H-5);7.3(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝304＝母體實施例5β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氟嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(A)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ3.67-4.0(two m，3H);4.28(m，1H);5.97-6.23(兩個m，2H，H-5，H-1′);8.13(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝279＝母體實施例6β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(A)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ1.28(m，3-H，-CH3);3.7-4.0(兩個m，3H);4.2(m，3H)6.22(dd，1H，H-1′);7.3(t，J＝8Hz，1H，H-5);8.27(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝336M+.
實施例7β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(A)解封。
(CD3OD 300 MHz)δ3.6(s，3H，-CH3)3.73-4.0(兩個m，3H);4.28(m，1H)6.13(dd，1H，H-1′);6.36(d J＝8Hz，1H，H-5);8.24(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝294＝母體實施例8β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(A)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ1.28(t，3H，-CH3);3.7-4.38(系列 m，8-H);6.18(m，1H，H-1′);6.27(d，J＝8Hz，1H，H-5);8.27(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝350＝母體實施例9
β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酰-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酰-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(A)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ3.78(m，1H)3.94(m，2H);4.2-4.4(m，3H);6.15(m，1H，H-1′);6.3(d，J＝8Hz，1H，H-5);8.24(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝321＝母體實施例10β-1-(2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(B)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ3.33(s，3H，-CH3);3.7-4.0(m，3H);4.21(m，1H);6.2(t，1H，H-1′);6.73(d，J＝8Hz，1H，H-5);7.78(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝292＝母體實施例11β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(A)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ1.21(t，3H，-CH3);2.6(t，2H，-CH2)(3.6-4.3(系列 m，8H);5.84(d，J＝8Hz，1H，H-5);6.19(m，1H，H-1′);7.74(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝363＝母體實施例12β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體用解封步驟(B)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ2.86(s，3H，-CH3)3.7-3.95(系列 m，3H);4.22(m，1H，H-3′);5.83(d，J＝8Hz，1H，H-5);6.19(m，1H，H-1′);7.72(d，J＝8Hz，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝277＝母體實施例13化合物按實施例2所述方法制備。
實施例136-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基嘧啶-5(6H)-酮6-(2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二-0-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基吡啶-5(6H)-酮中間體用解封步驟(C)解封。
(CD3OD，300 MHz)δ2.37(s，3-H，-CH3);3.78-4.2(系列 m，3H);4.4(m，1H，H-3′);6.37(m，1H，H-1′);7.98(s，1H，H-6);質(zhì)譜 m/e＝303＝母體實施例14β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖將五硫化二磷(0.24g，0.53mmol)加到β-1-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-乙?；?2-脫氧-2，2-二氟核糖(0.174g，0.5mmol)的二噁烷(7.0ml)溶液中并將該懸浮液回流5小時。將反應(yīng)混合物冷至室溫，濾除不溶物，將濾液真空深縮并將殘留物用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫)純化。得到的β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)3，5-二-0-乙?；?2-脫氧-2，2-二氟核糖中間體于室溫在乙醇中用氫氧化鈉(2N，5.0mol當(dāng)量)解封并經(jīng)正相柱層析用乙酸乙酯純化，得0.14g標(biāo)題產(chǎn)物。
(CD3OD，300 MHz)δ3.67-3.96(系列 m，3H);4.18-4.34(m，1H，H-3′);6.08(m，1H，H-1′);6.15(d，J＝8Hz，1H，H-5);7.64(d，J＝8Hz，1H，H-6)質(zhì)譜 m/e＝280＝母體另一方面，本發(fā)明提供含式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥用制劑。式(Ⅰ)化合物最好制成制劑使用。
在這樣的制劑中，活性成發(fā)的含量為制劑重量的0.1-99.9%。
藥用制劑按熟知的方法并用易得的成分來制備，在制該組合物時，最好將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或封裝在可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)載體充當(dāng)稀釋劑時，它可以是固體、半固體或用作活性成分的溶媒、賦形劑或介質(zhì)的液體物質(zhì)。因此，該組合物可以是下述形式例如含重量多達(dá)10%的活性化合物的片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏，軟和硬明膠膠囊，栓劑，滅菌注射液，滅菌包裝粉劑等。
適當(dāng)?shù)妮d體、賦形劑和稀釋劑的例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、甲基羥基苯甲酸酯類、丙基羥基苯甲酸酯類、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。此外制劑可以包括潤滑劑、潤濕劑、增甜劑、矯味劑、乳化劑和助懸劑、防腐劑等?？衫帽绢I(lǐng)域熟知的方法配制本發(fā)明組合物以便給病人使用后即能決速、持續(xù)即緩釋出活性成分。
組合物最好按單位劑量配制，即每劑一般含約0.1mg-3000mg且最好為1mg-500mg活性成分。然而，當(dāng)然實際服用的化合物的量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況而定;所述有關(guān)情況包括治療條件，服用的具體化合物，所選擇的給藥途徑，個體病人的年令、體重和反應(yīng)，以及病人的癥狀的嚴(yán)重程度;因此上述劑量范圍決不應(yīng)構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
制劑1用以下成分制備硬膠囊含量(mg/膠囊)活性成分250干淀粉200鎂鹽10總計460mg將以上成分混合并按460mg重量裝入硬膠囊。
制劑2用以下成分制備片劑含量(mg/片)活性成分250微晶纖維素400烘制的二氧化硅10硬脂酸5總計665mg將成分混合并壓制成每片重665mg的片劑。
制劑3制備含以下成分的氣霧劑溶液重量百分?jǐn)?shù)活性成分0.25乙醇29.75氣霧劑基質(zhì)2270.00(氯二氟甲烷)將活性成分與乙醇混合并將混合物加到一部分氣霧劑基質(zhì)22中，于-30℃收集并將其輸至灌裝機(jī)，然后按所需量灌至不銹鋼容器內(nèi)并用剩余的氣霧劑基質(zhì)稀釋。然后給該容器裝上閥門。
制劑4含60mg活性成分的片劑制備如下活性成分60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮4mg(為10%水溶液)羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂淀粉0.5mg滑石粉1mg總計150mg
將活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩并充分混合。將含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與得到的粉末混合，然后通過美國14號篩。將如此制得的顆粒于50℃干燥并通過美國18號篩。先將羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉通過美國60號篩，然后加到顆粒中，混合后在壓片機(jī)上壓成每片重150mg的片劑。
制劑5每個含80mg活性成分的膠囊制備如下活性成分80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬酯酸鎂2mg總計200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合并通過美國45號篩，然后按200mg的重量裝入硬膠囊。
制劑6每個含225mg活性成分的柱劑制備如下活性成分225mg飽和脂肪酸甘油酯2000mg總計2225mg將活性成分通過美國60號篩并懸浮干預(yù)先用必要的極低熱熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將混合物倒入額定容量為2g的栓模中并使其自然冷卻。
制劑7每5ml為一劑、每劑含50mg活性成分的懸浮劑制備如下活性成分50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量著色劑適量凈化水5ml將活性成分通過美國45號篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合成均勻的糊。將苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑用部分水稀釋并在攪拌下加到糊中，然后加水至需要的體積。
制劑8靜脈內(nèi)制劑可制備如下活性成分100mg藻酸鈉500mg等滲鹽水1000ml以上成分的溶液一般以每分鐘1ml的速度靜脈內(nèi)注射使用。
另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物敏感瘤的方法，它包括給需要治療的哺乳動物服用藥理有效量的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽治療哺乳動物由腫瘤產(chǎn)生的病態(tài)有效，效果驚人。本發(fā)明方法計劃的治療包括醫(yī)學(xué)治療和適當(dāng)?shù)仡A(yù)防治療。當(dāng)然按照本發(fā)明使用的化合物的具體劑量水平應(yīng)由該病例的情況而定，所述情況包括例如服用的具體化合物、給藥途徑以及治療的情況。典型的片劑量含約1mg/M2-1000mg/M2式(Ⅰ)化合物。式(Ⅰ)化合物可經(jīng)多種途徑使用，所述途徑包括口、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和鼻內(nèi)。用在本發(fā)明中的代表性化合物的活性已在標(biāo)準(zhǔn)的篩選中得到證實，所述篩選為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常用來試驗這些作為固體和非固體抗腫瘤藥物的化合物的效用的篩選。例如這些篩選已用來證實市售抗癌藥物如長春花生物堿的抗腫瘤活性;見Miller等人，J.Med.Chem.，20卷，第3期，409頁(1977);Sweeney等人，Cancer Research，38，2886頁(1978)。用在本發(fā)明中的式(Ⅰ)的代表化合物是細(xì)胞毒性的，能夠抑制迅速分化的人類白血病細(xì)胞(CCRE-CEM細(xì)胞系)的生長。下表1給出了一些式(Ⅰ)的代表化合物的試驗結(jié)果。在表1中，第1欄列出了代表化合物，第2欄按μg/ml列出了IC50(生長抑制達(dá)50%時的濃度)。IC50小于20μg/ml的化合物被認(rèn)為是活性化合物。
表1化合物 IC50(μg/ml)β-1-(2-氧代-4-肼基-1,2-二氫嘧啶-1-基)0.077-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例5)
β-1-[2-氧代-4-(2-甲肼基)-1,2-二氫嘧4.1啶-1-基]-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例10)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例1)0.086β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例7)0.3β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例6)0.051β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例8)18.4β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例11)6.3β-1-(2-氧代-4-N-甘氨?；?1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例9)0.46-(2-脫氧-2,2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑[4,3-C]嘧啶-3,5(2H,6H)-二酮(實施例4)0.26-(2-脫氧-2,2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4,4-四唑[1,5-C]嘧啶-5(6H)-酮(實施例2)0.5此外，本發(fā)明還提供哺乳動物病毒染的治療方法，它包括給需要治療的哺乳動物服用抗病毒有效的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物及共藥學(xué)上可接受的鹽用常用于這樣的病狀治療的方法能有效治療病毒感染并可用于治療或預(yù)防由各種病毒所致的感染，特別是由皰疹屬病毒所致的感染。能用式(Ⅰ)化合物抵抗的典型病毒包括流感，副流感，呼吸合胞病毒的所有A和B株，各種皰疹Ⅰ和皰疹Ⅱ株、?？潞投幻绮《荆檎?、SemkkiForest和還原病毒如弗云德白血病病毒以及造成獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病毒。
式(Ⅰ)化合物按治療這樣的病狀的常規(guī)方法用于治療病毒感染。用式(Ⅰ)的代表化合物進(jìn)行的下述體外試驗，證實了式(Ⅰ)化合物的抗病毒作用。
將非洲綠猴腎細(xì)胞(BSC-1)置于25cm3Falcon瓶中于37℃在含5%滅活的胎牛血清(FBS)、青霉素(150單位/ml)和鏈霉素(150μg/ml)的199培養(yǎng)基中培養(yǎng)。當(dāng)會合的單層形成時，將生長培養(yǎng)基的上清液除去并將0.3ml經(jīng)適當(dāng)稀釋的假狂犬病病毒或單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型(HSV-1和HSV-2)加到每個瓶中。于室溫吸附1小時后，將病毒感染的細(xì)胞層用培養(yǎng)基覆蓋，所述培養(yǎng)基由1份1% Ionagar2號和1份含F(xiàn)CS(胎小牛血清)、青霉素和鏈霉素的濃度加倍的199培養(yǎng)基組成，還含有濃度范圍為100μg/ml-0.39μg/ml的代表化合物。用不含代表化合物的瓶作對照。將代表化合物溶于二甲亞砜制成濃度為104μg/ml的代表化合物原液。將瓶于37℃培養(yǎng)72小時。在病毒感染如繁殖的細(xì)胞中見到蝕斑。將含10%甲醛水溶液和2%乙酸鈉的溶液加到每個瓶中使病毒失活并將該細(xì)胞層固化在瓶表面。在用結(jié)晶紫將周圍的細(xì)胞區(qū)域染色后對病毒蝕斑不論大小進(jìn)行計數(shù)。將蝕斑計數(shù)結(jié)果與在每個藥物濃度下的對照計數(shù)結(jié)果相比較。化合物的活性用蝕斑抑制百分?jǐn)?shù)表示。表2列出了幾種式(Ⅰ)代表化合物的試驗結(jié)果。在表2中，第1欄列出了代表化合物和第2欄列出了IC50(生長抑制為50%時的濃度)，單位為μg/ml。IC50小于20μg/ml的化合物被認(rèn)為是活性化合物。
表2化合物HSV-1HSV-2(μg/ml)(μg/ml)
β-1-(2-氧代-4-肼基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例5)3.124.35β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例1)0.71.07β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2,2-二氟核糖(實施例7)18.011.1β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1,2-二氫嘧啶-1-基)-2脫氧-2,2-二氟核糖(實施例6)0.530.586-(2-脫氧-2,2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4-三唑[4,3-C]嘧啶-3,5(2H,6H)6.04.9-二酮(實施例4)6-(2-脫氧-2,2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1,2,4,4-四唑[1,5-C]嘧啶-5(6H)-酮8.09.25(實施例2)
權(quán)利要求
1.下式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
式中Z選自以下基團(tuán)
式中R1選自下組基團(tuán)包括甘氨酸、硫代、氫、肼基、甲氨基、2-甲肼基、肼基羧酸乙酯、羥氨基、羥甲氨基、羧酸、羧基醛、異氰基、氰酸酯、乙氧羰基氨基、氨基磺?；⒏拾彼嵋阴?、丙氨酸乙酯、腈、硝基、甲酰胺基、氨基硫代、氨基甲基和磺酰氨基；以及R2選自下組基團(tuán)包括氫、甲基、溴代、氟代、氯代、碘代、溴乙烯基和氨基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，它們選自下組的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(a)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(b)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮;(c)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-c]嘧啶-3，5(2H，6H)-二酮;(d)β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(e)β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(f)β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(g)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(h)β-1-[2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基]-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(i)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(j)β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(k)β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(l)β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(m)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基嘧啶-5(6H)-酮;(n)β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖。
3.可用于治療哺乳動物敏感留和病毒感染的藥用組合物，該組合物包括適宜的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及權(quán)利要求1的化合物。
4.按照權(quán)利要求3的藥用組合物，其中權(quán)利要求1的化合物選自下組化合物(a)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(b)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮;(c)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-c]嘧啶-3，5(2H，6H)-二酮;(d)β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(e)β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(f)β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(g)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨?；?1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(h)β-1-[2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基]-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(i)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(j)β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(k)β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(l)β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(m)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基嘧啶-5(6H)-酮;(n)β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖。
5.哺乳動物病毒感染患者的病毒感染的治療方法，它包括給需要治療的哺乳動物服用藥理有效量的權(quán)利要求1的化合物。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中權(quán)利要求1的化合物選自下組化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(a)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(b)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮;(c)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-c]嘧啶-3，5(2H，6H)-二酮;(d)β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(e)β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(f)β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(k)β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(l)β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(m)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基嘧啶-5(6H)-酮;(n)β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖。
7.哺乳動物敏感瘤患者的敏感瘤的治療方法，它包括給需要治療哺乳動物服用藥理有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中權(quán)利要求1的化合物選自下組化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(a)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(b)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮;(c)6-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-c]嘧啶-3，5(2H，6H)-二酮;(d)β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(e)β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(f)β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(g)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨?；?1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(h)β-1-[2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基]-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(i)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(j)β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;
9.下式中間體及其藥學(xué)上可接受的鹽
式中X是羥基保護(hù)基團(tuán)，Z選自下組基團(tuán)
式中R1選自下組基團(tuán)包括甘氨酸、硫代、氫、肼基、甲氨基、2-甲肼基、肼基羧酸乙酯、羥氨基、羥甲氨基、羧酸、羧基醛、異氰基、氰酸酯、乙氧羰基氨基、氨基磺酰基、甘氨酸乙酯、丙氨酸乙酯、腈、硝基、甲酰胺基、氨基硫代、氨基甲基和磺酰氨基;以及R2選自下組基團(tuán)包括氫、甲基、溴代、氟代、氯代、碘代、溴乙烯基和氨基。
10.按照權(quán)利要求9選自下組的中間體及其藥學(xué)上可接受的鹽，包括(a)β-1-(2-氧代-4-羥氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(b)6-(2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二-0-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]嘧啶-5-(6H)-酮;(c)6-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-(2-脫氧-2，2-二氟-β-D-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑[4，3-c]嘧啶-3，5(2H，6H)-二酮;(d)β-1-(2-氧代-4-肼基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(e)β-1-(2-氧代-4-氨基乙氧羰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(f)β-1-(2-氧代-4-羥甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(g)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨?；?1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(h)β-1-[2-氧代-4-(2-甲肼基)-1，2-二氫嘧啶-1-基]-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(i)β-1-(2-氧代-4-N-甘氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(j)β-1-(2-氧代-4-N-丙氨酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(k)β-1-(2-氧代-4-甲氨基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(l)β-1-(2-氧代-4-肼基甲酸乙酯-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖;(m)6-(2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二-0-乙?；?β-D-呋喃核糖基)-1，2，3，4-四唑[1，5-C]-8-甲基嘧啶-5(6H)-酮;(n)β-1-(2-氧代-4-巰基-1，2-二氫嘧啶-1-基)-3，5-二-0-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟核糖。
全文摘要
具抗癌和抗病毒活性的2-脫氧-2，2-二氟(4-取代的)嘧啶核苷及中間體。
文檔編號A61K31/70GK1084177SQ93107739
公開日1994年3月23日 申請日期1993年6月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月22日
發(fā)明者L·W·赫特爾, J·S·克羅伊恩 申請人:伊萊利利公司