專利名稱：新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其酯，它們的制備方法和作為藥物，特別是抗病毒藥物的用途。
1，8-橋4-喹諾酮羧酸具抗細菌作用已知于EP-A-253，235。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及酯、水合物、鹽
式中R1代表氫或不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基R2代表氫，甲基，甲?；?，苯甲基，對氯苯甲基，羧基或-CONH2基;或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈鏈烯基或烷氧羰基;或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈的、被羧基、苯甲氧基、咪唑基或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基取代的烷基;或代表3至8個碳原子的環(huán)烷基，R3代表氫;或代表羧基;或代表3至8個碳原子的環(huán)烷基;或代表不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基;或代表不超過10個碳原子的直鏈/支鏈的、被羧基、苯氧基或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基取代的烷基;或代表聯(lián)二苯基或下式基團
式中A意指氮或-CH基團，R5和R6是相同的或不同的基團，意指氫或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基或?；琑7意指氫、鹵素、羥基或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷氧基或烷基，n意指數(shù)，1，2或3，和B是不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基或氫，R4代表咪唑基或通過氮原子鍵合的1，4-二氮雜環(huán)庚基或下式基團
式中o意指數(shù)2或3，p意指數(shù)1或2，D意指-CH2-基團或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基團，意指氫、甲基或乙基，R10意指3至8個碳原子的環(huán)烷基或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈全氟烷基;或意指苯基、吡啶基或嘧啶基或被鹵素、不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基或烷氧基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氫原子或甲基，R12意指不超過6個碳原子的被羥基、苯甲氧基、苯氧基或嗎啉代取代的直鏈/支鏈烷基，假如R2代表氫原子或甲基，R3則不意指氫原子，R4另外還代表嗎啉代或下式基團
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基團，意指氫原子、羥基乙基、甲基或乙基。
所述化合物也可以是異構(gòu)體形式。
本發(fā)明化合物生理上可接受的鹽是其與無機酸、羧酸或硫酸形成的鹽。例如，特別好的鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸或苯甲酸形成的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，生理上可接受的鹽也可以是化合物的堿金屬、堿土金屬、銀和胍鹽。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物，及其水合物、鹽，(可以立體異構(gòu)體形式存在)是那些式中R1代表氫，或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基，R2代表氫原子，甲?；?，甲基，苯甲基，對氯苯甲基，羧基或-CONH2基團;或代表不超過4個碳原子的直鏈/支鏈鏈烯基或烷氧羰基;或代表不超過4個碳原子的直鏈/支鏈，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基、乙氧基羰基/丙氧基羰基取代的烷基;或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R3代表氫;
代表羧基;或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷氧基羰基;或代表不超過8個碳原子的直鏈/支鏈，被羧基、苯氧基或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷氧基羰基取代的烷基，或代表聯(lián)二苯基或下式基團
式中A意指氮或-CH基團，R5和R6是相同的或不同的基團，意指氫原子或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基或酰基，R7意指氫，氟，氯，羥基或4個碳原子以下的直鏈/支鏈烷氧基或烷基，n意指數(shù)1或2，和B是不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基或氫R4代表咪唑或通過-氮原子相連的1，4-二氮雜環(huán)庚基，或代表下式基團
式中o意指數(shù)2或3，P意指數(shù)1或2，D意指-CH2基團或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基團，意指氫，甲基或乙基，R10意指環(huán)丙烷基，環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，或意指不超過4個碳原子的直鏈/支鏈全氟烷基，或意指被氟、氯或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基或烷氧基選擇性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基，R11意指氫或甲基，R12意指被羥基、苯氧甲基、苯氧基或嗎啉代取代的，不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基，假如R2代表氫原子或甲基，R3則不意指氫原子，R4另外還代表嗎啉代或下式基團
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基團，意指氫，羥乙基，甲基或乙基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)的化合物及其水合物和鹽(可以立體異構(gòu)體形式存在)是那些式中，R1代表氫原子或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基，R2代表氫，甲酰基，甲基，苯甲基，對氯苯甲基，?；?CONH2基團;或代表乙烯基、烯丙基、甲氧基羰基成乙氧基羰基;或代表不超過3個碳原子的直鏈/支鏈，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的烷基;或代表環(huán)丙烷基或環(huán)烷基，R3代表氫;或代表?；?或代表環(huán)丙烷基或環(huán)戊烷基;或代表不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基;或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈、被羧基、苯氧基或被不超過3個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基取代的烷基;或代表下式基團
式中A意指氮原子或-CH基團，R5和R6是相同的或不同的基團，意指氫、甲基、乙基或乙?；鵕7意指氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4代表咪唑或通過氮原子鍵合的1，4-二氮雜環(huán)庚基，或代表下式基團
式中o意指數(shù)2，
p意指數(shù)1或2，D意指-CH2基團或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基團，意指氫，甲基或乙基，R10意指環(huán)丙烷基，不超過3個碳原子的直鏈/支鏈全氟烷基，被氟、氯、不超過3個碳原子的直鏈/支鏈烷基或烷氧基選擇性取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氫或甲基，R12意指不超過3個碳原子以下的直鏈/支鏈、被羥基、苯甲氧基、苯氧基或嗎啉取代的烷基，假如R2代表氫或甲基，R3則不意指氫，R4另外還代表嗎啉代或下式基團
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基團，意指氫，羥乙基，甲基或乙基。
本發(fā)明另外發(fā)現(xiàn)通式(Ⅰ)的化合物的制備方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，在堿存在下和保護性氣氛中，將通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)化合物R4-H(其中R4具上述意義)反應(yīng)，通式(Ⅱ)為
式中R2和R3具上述意義R′具上述意義，最好代表氫，和T代表鹵素，最好代表氟原子，或者先在惰性溶劑中，有堿存在下，將通式(Ⅳ)的醛與通式(Ⅲ)或(Ⅲa)，最好與(Ⅲa)反應(yīng)，瞬時環(huán)化，然后按常規(guī)方法除去保護性基團。通式(Ⅳ)為
式中，R′具上述意義，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)為
式中R4具上述意義，W具上述R4的意義，環(huán)氨的官能團之一被保護性基團保護，叔丁氫基羰基或乙氧基羰基為保護基團較好，或者在上述情況下，R2代表取代的烷基，[B]通式(Ⅴ)的化合物
(式中，R′具上述意義)與通式(Ⅵ)的化合物，
(式中R17代表R2項下的少一個碳原子的取代烷基)必要時在堿存在下，在上述溶劑之一中，瞬時發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后引入如上描述的取代基R4。當(dāng)R≠H時，產(chǎn)物衍生化。然后，根據(jù)所要求R′的意義，用常規(guī)方法進行酯化或者水解。
通過下列反應(yīng)式及實例，顯示本發(fā)明的制備方法
本

發(fā)明內(nèi)容
中的保護基團已知于肽化學(xué)的基團，例如苯氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙基羰基，丁氧基羰基或異丁氧基羰基。甲氧基羰基和乙氧基羰基較好。
整個反應(yīng)步驟的適當(dāng)溶劑是反應(yīng)條件下不變化的傳統(tǒng)惰性溶劑。優(yōu)選的包括有機溶劑醚類，如乙醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚，二氧六環(huán)或四氫呋喃;烴類，如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷或礦物質(zhì)油餾分;囟代烴合物二氯甲烷、氯仿、四氯化碳;二甲亞砜;N，N-二甲基甲酰胺;六甲基磷酰胺;四氫噻吩砜;乙酸乙酯;吡啶;三乙胺;N-甲基吡咯烷;苯甲醚，甲基吡啶。也可使用上述溶劑的混合溶劑。二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺較好。
適當(dāng)?shù)膲A是常規(guī)堿性化合物，包括例如堿金屬或堿土金屬氧化物，堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，吡啶，三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基哌啶，或二環(huán)脒類如1，5-二氮雜二環(huán)[3.4.0]-壬-5-烯(DBN)，1，5-二氮雜二環(huán)[3.4.0]-十一-5-烯(DBV)或DABCO。三乙胺，二異丙基乙基胺，DABCO和碳酸鉀較好。
相對于1mol相應(yīng)的羧酸，通常堿的用量為1至3mol，最好是1至1.5mol。
通常，反應(yīng)于+0℃至+150℃進行，+0℃至120℃較好。
一般地，反應(yīng)于常壓下進行?？墒?，也可能于減壓或加壓(如0.5-5巴)情況下進行。
水解的適當(dāng)溶劑是水或水與常規(guī)有機溶劑的混合物。較好的有機溶劑包括醇類;甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;醚類四氫呋喃或二氧六環(huán);二甲基甲酰胺;二甲亞砜。醇類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇特別好。
水解用酸進行，加，乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲基磺酸、硫酸或高氯酸，
一般水解反應(yīng)于0℃至+130℃進行，+20℃至+110℃較好。
一般地，水解反應(yīng)在常壓進行。可是，也可能在減壓或加壓(如0.5-5巴)情況下進行。
當(dāng)進行水解反應(yīng)時，一般，相對于1mol的酯，酸的用量為1至3mol，1至1.5mol較好。反應(yīng)物使用摩爾量較好。
叔丁基酯的水解一般用酸如鹽酸、三氟乙酸，在上述溶劑和/或水或它們的混合液中進行用二氧六環(huán)或四氫呋喃作溶劑特別好。
根據(jù)常規(guī)方法，通過酸和相應(yīng)的醇，必要時在催化劑及上述溶劑之一中進行酯化反應(yīng)。最好用相應(yīng)的醇作溶劑。
可用的催化劑是無機酸如硫酸;無機酰氯如亞硫酰氯。
一般地，相對于1mol反應(yīng)物，催化劑用量為0.01-1mol，0.05-0.5mol較好。
通過文獻[Houben-weyl，"Methoden der organischen Chemie"(Methods of Organic Chemstry)，Synthese von peptideu (Peptide Synthesis)II，4th Edition，Vol.15/1，15/2，Georg Thieme Verlag Stuttgart]的方法消除氨基保護基團，用苯甲醚-三氟乙酸較好。
通式(Ⅱ)的化合物在某些情況下[EP253235 A1]是已知的，有的是新化合物，如可通過下述方法制得，即將通式(Ⅶ)化合物

(式中R16代表C1-C4烷基)與通式(Ⅷ)的α-鹵代羰基的化合物

(式中，R2和R3具上述意義，X代表鹵素，最好代表溴)在上述溶劑之一中和堿存在下反應(yīng)，優(yōu)選的堿是二甲基甲酰胺和碳酸鉀，或者，將通式(Ⅸ)的化合物

(式中R16具上述意義和R17代表C1-C4烷氧基)與通式(Ⅹ)的化合物

(式中R2代表上述意義R18代表氫原子或C1-C4烷基)反應(yīng);
反應(yīng)于上述溶劑中進行，乙醇較好，必要時于上述氨的存在下進行，然后用二甲氧基乙烷和氫化鈉將其轉(zhuǎn)化為通式(Ⅺ)的化合物

式中(R2，R16和R18具上述意義)，然后按常規(guī)方法通過臭氧氧化打開雙鍵，給出羰基官能團，下一步進行如上所摘述的環(huán)化反應(yīng)，在R2和R3上有上述的其它取代基時，根據(jù)常規(guī)方法改變環(huán)化反應(yīng)。
與通式(Ⅹ)的化合物的反應(yīng)于常壓下-20℃至+30℃進行，最好在0℃至室溫下進行。
通常，臭氧氧化反應(yīng)在保護氣體存在下-78℃、甲醇/二氯甲烷混和溶劑中進行。
通式(Ⅸ)和(x)的化合物有些是已知的，或者可按常規(guī)方法制得。
通式(Ⅺ)的化合物大多數(shù)是新化合物，可根據(jù)上面描述的步驟制得。
通式(Ⅶ)和(Ⅶ)的化合物已知于[EP-A-253235]或可據(jù)常規(guī)方法制備。
通常通式(Ⅲ)和(Ⅲa)的化合物也是已知的，某些情況下可購得或通過常規(guī)方法制得。
通式(Ⅳ)的醛本身是已知的，或可根據(jù)報導(dǎo)的方法制得[EP-A-253235]。
通式(Ⅴ)的化合物是新化合物，且可通過通式(Ⅻ)的化合物的轉(zhuǎn)化制得，通式(Ⅻ)為

(式中R1具上述意義)，轉(zhuǎn)化是通過與通式(ⅩⅢ)的3-氨-4-苯甲氧基-1-丁烯的兩步反應(yīng)進行的，

反應(yīng)在上述溶劑(乙醇較好)中進行，然后用在無水二甲氧基乙烷中的氫化鈉，轉(zhuǎn)化為通式(ⅩⅣ)的化合物

式中，R1具上述意義，接著進行臭氧氧化反應(yīng)。
通常臭氧氧化反應(yīng)在保護氣體的保護下，-78℃，甲醇/二氯甲烷混合溶劑中進行。
通式(ⅩⅣ)的化合物是新化合物，可通過上述方法制得。
通式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的化合物是已知的。
本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物還顯示意外的、有用的藥學(xué)作用譜。令人吃驚的是它們適合于病毒性疾病的治療。
通式(Ⅰ)的中間體也能顯示此作用譜。
在乙型肝炎病毒DNA和某肝腫瘤細胞(HEP G 2.2.15)中進行藥物活性測定。。根據(jù)文獻[Sells，M.A.;Chen.M.L.，Acs，G.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA pp.1005-1009，Vol.84(1987)]描述的HBV檢測系統(tǒng)，測定了下列實例的結(jié)果已轉(zhuǎn)移的肝腫瘤細胞(HEP G 2.2.15)與各種濃度的相應(yīng)化合物培養(yǎng)。根據(jù)本發(fā)明，已轉(zhuǎn)化的肝腫瘤細胞數(shù)(HEP G 2.2.15)與化合物濃度呈線性，顯示上清液病毒性HBV-DNA的減少和HBsAg水平下降。進一步發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物導(dǎo)致肝炎病毒復(fù)制中間體的減少。在PEG沉淀之后，測定細胞組織上清液的HBV-DNA的沈度。這是通過用非放射性標(biāo)記的HBV基團組的DNA標(biāo)本測定的[Panuly，P.＞1982，Ph.D.thesis，Vniversity of Gottingen，F(xiàn).R.G.;Kochel et al.，1990，EMBL，Accession No.X51790]。同時，通過商業(yè)上可行的Elisa測試的手段，測定對HBsAg形成的作用。IC50值是，在上述測試條件下，引起上清液HBV-DNA50%抑制率的物質(zhì)濃度。
表A實施例 IC50(μM) SI實例1 0.5 ～100實例8 0.5 >100例9 0.1 ～20同時，本發(fā)明化合物的細胞毒性效應(yīng)可通過結(jié)晶紫染色法或放射性活性標(biāo)記的胸腺嘧啶脫氧核苷與細胞的DNA聯(lián)合檢測。
通過HEL和MEF細胞的培養(yǎng)測定本發(fā)明化合物對其它細胞的作用。250μM濃度以下不影響細胞的活性。
根據(jù)本發(fā)明，化合物適用的范圍是可導(dǎo)致肝失的急性和慢性病毒感染，如肝炎病毒感染，甲型和乙型肝炎病毒、巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒和HIV引起的病毒感染。
對慢性和急性乙型肝炎病毒感染的治療特別有效。
本發(fā)明包括藥物制劑，除含無毒性、惰性可供藥用的載體外，還含有一個或多個通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，或者含一個或多個通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的活性化合物;以及制劑的制備方法。
在上述藥用制劑中，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物含量為總混合物的約0.1至99.5%，約0.5至95%較好。
上述藥物制劑也可以將藥學(xué)活性的化合物附加入通式(Ⅰ)及(Ⅱ)的化合物中。
上述的藥物制劑可通過常規(guī)的已知方法進行，例如將活性化合物或化合物與載體混合。
一般地，已證實了本發(fā)明的活性化合物，當(dāng)每日用藥量為體重的0.5至500mg/Kg，最好1至100mg/Kg時，對人及動物均有藥效。假如用適當(dāng)?shù)臄?shù)個單劑量，可獲得理想結(jié)果。單劑量含有效化合物或化合物占體重的大約1至80mg/Kg，1至30mg/Kg較好。但，也可能偏離上述的劑量，這取決于治療病體的狀況和體重、病癥的性狀和程度、制劑的形式、服藥的方式和服藥的周期或間隔時間。
原料化合物實例19，10-二氟-2-乙氧基羰基-7-氧代-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

方法[A]該化合物可通過公開于EP-A-253235的方法或者下面提及的a)和b)的中間體制得。
方法[B]a)6，7，8-三氟-1-(2-乙氧基羰基-2-丙基)-4-氧代-1，4-二羥基喹啉-3-羧酯乙酯

7.0g(25.9mmol)6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯和4.3g(31.3mmol)的碳酸鉀加入到60ml二甲基甲酰胺中，于氬氣保護下，80℃加熱30分鐘。除去熱浴，加入5g(25.9mmol)2-(溴甲基)丙烯酸乙酯的20ml二甲基甲酰胺溶液。80℃攪拌混合物4小時。冷卻之后，過濾得固體，濃縮濾液。殘余物用1N鹽酸濕潤，二氯甲烷提取數(shù)次，提取液用硫酸鎂干燥，濃縮。此粗產(chǎn)品與過濾分離的固體合并，通過硅膠層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶5∶2)。用乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得5.54g(產(chǎn)率56%)的標(biāo)題化合物。
M.P.188℃。
b)6，7，8-三氟-1-(2-乙氧基羰基-2-氧-乙基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯

將1.0g(2.61mmol)a)的產(chǎn)物溶解于150ml的二氯甲烷和甲醇的混合液中(1∶1)，冷卻此溶液至-78℃。通入臭氧，至溶液顏色呈蘭色。用氧氣驅(qū)逐過量的臭氧。加入二甲基硫5ml，升溫至室溫，攪拌直至不再測得過氧化物。真空濃縮至干，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得0.785g(產(chǎn)率78%)的標(biāo)題化合物。
M.P.181℃將0.748g(1.94mmol)b)的產(chǎn)物和1.54g(11.1mmol)碳酸鉀，在氬氣保護下，加入到30ml二甲基二甲酰胺中并攪拌。1小時之后，加入70ml水，攪拌此懸浮液30分鐘。抽濾得一固體，水洗二次，乙醚洗二次，高真空干燥。獲得0.64g(產(chǎn)率88%)的標(biāo)題化合物(實例1)。M.P.245℃實例26，7，8-三氟-4-氧代-1-(4-苯基-丁-1-烯-3-基)-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯

于0℃，逐滴加入2.10g(14.3mmol)的3-氨基-4-苯基-1-丁烯到4.57g(14.3mmol)3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲氧基)丙烯酸乙酯的20ml乙醇溶液中。室溫攪拌混合物2小時，然后真空濃縮，高真空干燥殘余物。殘余物溶解于20ml無水二甲氧基乙烷，于0℃逐滴將此溶液加入到602mg氫化鈉(80%濃度于油中，20mml)氫化鈉的50ml無水二甲氧基乙烷。于0℃，攪拌此溶液1小時，加入4.5ml冰酯酸，真空濃縮。殘余物在二氯甲烷和水中分配。用硫酸鈉干燥有機相，濃縮，硅膠層析，甲苯/乙酸乙酯洗脫。
產(chǎn)量363g(63%)實例31-(1-苯甲氧基-1-丁烯-3-基)-6，7，8-三氟-4-喹諾酮-3-羧酸乙酯

于0℃，將14.5g(82mmol)3-氨基-4-苯甲氧-1-丁烯加入到26.25g(82mmol)乙基3-乙氧基-2-(2，3，4，5-四氟苯甲氧基)丙烯酸酯的105ml乙醇溶液中。室溫攪拌混合物2小時，然后真空濃縮，高真空干燥。殘余物溶解于200ml無水二甲氧乙烷，于0℃，逐滴加入到2.93g(97mmol)氫化鈉(80%濃度于油中)的235ml無水二甲氧基乙烷。0℃攪拌混合液1小時，加22ml冰酯酸，于真空濃縮。殘余物于二氯甲烷及水中分配。有機相用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析，甲苯/乙酸乙酯洗脫。
產(chǎn)量15g(42%)M.P.61-63℃實例43-苯甲基-3，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

于-78℃，將臭氧通入3.6g(9.0mmol)實例2的產(chǎn)物的80ml甲醇和20ml二氯甲烷混合液中，直至產(chǎn)生蘭色。用氮氣驅(qū)逐過量的臭氧。于-78℃，加入7.1ml二甲基硫醚，讓混合物溫度升至室溫。真空濃縮，加150ml二甲基甲酰胺于殘余物中，然后加入1.25g(9.0mmol)碳酸鉀。于室溫1小時后，加入5ml冰酯酸，然后加500ml水，產(chǎn)生沉淀，抽濾，高真空干燥。
產(chǎn)量3.3g(95%);
M.P.＞260℃實例53-苯甲氧基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羰酸乙酯

用類似于實例4的方法，由實例3的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率45%實例63-苯甲基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

3.3g(8.6mmol)實例4的產(chǎn)物，47ml冰酯酸，41ml水和1ml濃硫酸一起加熱回流4小時。冷卻之后，加水于混合物中，產(chǎn)生沉淀，抽濾，高真空干燥。
產(chǎn)量2.5g(81%);
M.P.＞260℃實例73-苯甲氧基甲基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

用類似于實例6的方法，由實例5的產(chǎn)物反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率77%;
M.P.168-170℃。
實例82-(1，1-二甲基-4-苯氧基-丁基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

于氬氣保護下，將2.0g(7.38mmol)6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹諾酮羧乙酸酯懸浮于20ml二甲基甲酰胺中。加入2.55g(1.44mmol)碳酸鉀和3.76g(14.75mmol)1-氯-3，3-二甲基-6-苯氧基-2-己酮的20ml純的二甲基甲酰胺的溶液，于80℃加熱6小時。另外加入1.8g(7.38mmol)氯代酮，于80℃加熱混合物14小時。冷卻之后，加水400ml，用1N HCl酸化。二氯甲烷萃取數(shù)次，水洗有機相，用硫酸鈉干燥溶液，濃縮。殘余物溶解于少量二氯甲烷∶甲醇＝100∶3溶液，通過硅膠柱層析純化(洗脫液同上)。
產(chǎn)量1.15g(產(chǎn)率34%)
M.P.96℃實例92-(1，1-二甲基-4-苯甲氧基丁基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

將1.1g(2.34mmol)實例8的產(chǎn)物懸浮于1.5ml硫酸，12ml水和18ml乙酸中，于120℃加熱混合物4小時。冷卻，抽濾得沉淀物，水洗，高真空干燥。獲得0.89g(產(chǎn)率86%)的標(biāo)題化合物。
M.P.212℃實例109，10-二氟-2-(2-氨基-3-氯-5-吡啶基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

將1.1g(2.34mmol)實例8的產(chǎn)物懸浮于1.5ml硫酸，12ml水和18ml乙酸中，于120℃加熱混合物4小時。冷卻，抽濾得沉淀物，水洗，高真空干燥。獲得0.89g(產(chǎn)率86%)的標(biāo)題化合物。
M.P.212℃實例109，10-二氟-2-(2-氨基-3-氯-5-吡啶基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

將12ml乙酸，8ml水和3ml硫酸加入到2.5g(5.96mmol)實例10的產(chǎn)物中。720℃加熱此懸浮液2小時。冷卻之后，用水稀釋，抽濾得固體化合物，水洗直至中性。高真空干燥產(chǎn)品，獲得702mg(產(chǎn)率30%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃實例123-(1-咪唑基甲基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

將1.35g(19.89mmol)咪唑加入到3.23g(9.94mmol)的實例13產(chǎn)物、1.37g(9.94mol)碳酸鉀于30ml二甲基甲酰胺溶液中，室溫攪拌該混合物2.5小時。加入適量水，抽濾得固體產(chǎn)物，水洗，石油醚洗，高真空干燥，獲得3.41g(產(chǎn)率92%)標(biāo)題化合物。
實例13
6，7，8-三氟-1-(2-氧代-1-亞甲基-乙基)-4-喹諾酮-3-羧酸乙酯

于-78℃，將臭氧通入30.85g(71.5mmol)實例3產(chǎn)物于640ml甲醇和160ml二氯甲烷的溶液，直至產(chǎn)生蘭色。于-78℃，用氮氣驅(qū)逐過量的臭氧。加入57ml二甲基硫醚，讓溶液溫度升至室溫，并攪拌過夜。在真空濃縮之后，殘余物用硅膠層析，二氯甲烷/甲醇為洗脫劑。
產(chǎn)量22.1g(97%)M.P.185-187℃。
實例142-乙氧基羰基-3-(9，10-二氟-6-乙氧基羰基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e]苯并噁嗪-3-基)丙酸

將1.75g(10.9mmol)馬來酸二乙酯加入到329mg(10.9mmol)氫化鈉(80%濃度于油中)的55ml無水二甲基甲酰胺中。澄清溶液一形成，加入實例13的產(chǎn)物3.55g(10.9mmol)，室溫攪拌混合物4小時。加入5.5ml冰醋酸和500ml水，產(chǎn)生的沉淀攪拌過液，抽濾得固體，水洗。用硅膠層析，二氯甲烷/甲醇洗脫，獲得3.44g(68%)標(biāo)題化合物。
實例153-(6-羰基-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-3-基)-丙酸

將400mg(0.86mmol)實例14的產(chǎn)物加到12ml冰酯酸，10ml水和1ml硫酸溶液化石油氣，加熱回流混合物4小時。冷卻之后，加入100ml水，產(chǎn)生沉淀，抽濾，水洗，高真空干燥。
產(chǎn)量271mg(94%)M.P.252-254℃
實例161-(1-環(huán)丙基-2-烯丙基)-6，7，8-三氟(-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯

用類似于實例3的方法，由1-氨基-1-環(huán)丙基-2-丙烯制得標(biāo)題化合物。
實例173-環(huán)丙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

用類似于實例4的方法，由實例16的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實例183-環(huán)丙基-9，10-二氟-7-氧代-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

用類似于實例6的方法，由實例17的產(chǎn)物制得標(biāo)題化合物。
實例19溴甲基環(huán)丙基酮

將10.5g(0.125mmol)環(huán)丙基甲基酮溶解于100ml甲醇中，0℃冷卻。一次性19.95g(0.125mol)溴，+10℃攪拌混合物，直至溶液完全褪色。升溫至室溫，再攪拌30分鐘。加入40ml水。再次攪拌混合物15分鐘，加120ml水。100ml×4乙醚萃取。合并有機相，10%碳酸鉀溶液洗滌二次。然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。
減壓蒸餾棕色粗產(chǎn)品，獲得12.2g(產(chǎn)率60%)的標(biāo)題化合物。
B.p＝80-90℃實例201，2-環(huán)丙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

將5g(18.4mmol)6，7，8-三氟-4-羥基-3-喹啉-羧酸乙酯在氬氣保護下，懸浮于100ml的無水二甲基甲酰胺中。加入6.37g(46.1mmol)碳酸鉀和6.0g(36.9mmol)溴甲基環(huán)丙基酮，于90℃加熱此混合物12小時。真空蒸餾除去二甲基甲酰胺。殘涂物用二氯甲烷溶解，150ml 1N鹽酸洗滌三次。有機相用水洗至中性，硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化(洗脫液二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶2∶1)。產(chǎn)物用甲苯溶解，過濾，濃縮濾液，乙酸乙酯重結(jié)晶，獲得2.1g(產(chǎn)率34%)的標(biāo)題化合物。
M.P.212℃實例212-環(huán)丙基-9，10-二氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

200mg(0.6mmol)實例20的產(chǎn)物和72mg(3mmol)的氫氧化鋰加入到3ml四氫呋喃和1ml水的混合溶液中，于40℃攪拌90分鐘。用鹽酸調(diào)節(jié)溶液至PH1，冷卻至0℃，抽濾得一固體，水洗至中性，真空干燥。獲得130mg(產(chǎn)率71%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃實例223-(1-咪唑基甲基)-9，10-二氟-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽

將340ml 2N鹽酸加入到3.41g(9.13mmol)實例12的產(chǎn)物中，加熱回流4小時。趁熱過濾，冷卻濾液，析出結(jié)晶，抽濾，真空干燥。獲得2.92g(產(chǎn)率84%)的標(biāo)題化合物。
制備例例19-氯-3-甲基-10-(4-(2-氯苯基)-哌嗪-基)-7-氧代7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

將300mg(1.075mmol)9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸懸浮于8ml二甲基亞砜中，再加入520mg(3.23mmol)N-(2-氯苯基)哌嗪，于100℃加熱此混合物2小時。于80℃由浴，真空減壓驅(qū)除溶劑，殘余物中加入適量乙醚，抽濾得固體，再與異丙醇攪拌，抽濾得固體，干燥。
產(chǎn)量322mg(產(chǎn)率95%);
M.P.＞265℃用類似于例1的方法，制得表1和表2所列的化合物表1

例號 R' M.p.℃ 產(chǎn)率(%)2 m-OCH3237 573 o-C2H5280 564 o-OC2H5268 745 p-F 260 856 H 224 72

例910-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并-[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

將300mg(1.075mmol)9，10-氟-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并惡嗪-6-羧酸懸浮于8ml二甲基亞砜中，加入139.9mg(1.075mmol)1-環(huán)丙基哌嗪和240.8mg(2.15mmol)DABCO，于100℃加熱1小時。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾去除溶劑，殘余物懸浮于異丙醇中，抽濾得固體，干燥。
產(chǎn)量398mg(產(chǎn)率78%);
M.P.7265℃用類似于例9的用法，制得表3，4，5所列的化合物



例203-苯基-9-氟-7-氧代-10-(1-哌嗪基)-7H-吡啶并[1，2，3][1，4]苯丙噁嗪-6-羧酸

將355mg(1.0mmol)例6的產(chǎn)物，5ml二甲基亞砜，1.7ml二異丙基乙胺(10mmol)和172gm(2.0mmol)哌嗪的混合物加熱回流4小時。冷卻后，用乙醚懸浮此混合物，抽濾得固體。
產(chǎn)量290mg(69%);
M.P.169℃(分解)用類似于例20的方法，制得表6所列的化合物
表6

例號 R2R11M.p.℃ 產(chǎn)率(%)21 -CH2C6H5-CH3248-250 36(分解)22 -CH2-O-CH2-C6H5H 228-230 63(分解)23 -CH2-O-CH2-C6H5-CH3186(分解) 44例242-(1，1-二甲基-4-苯氧基-丁基)-9-氟-10-哌嗪基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

在氬氣的保護下，0.2g(0.45mmol)的例9的產(chǎn)物懸浮在2ml純的二甲基甲酰胺中，加入0.11g(0.906mmol)二異丙基乙胺和0.12g(1.36mmol)哌嗪，于120℃加熱4小時。
蒸餾除去溶劑，殘余物加入適量乙醚，抽濾得產(chǎn)物，水洗，高真空干燥。
例259-氟-2-(1，1，-二甲基-4-苯氧基-丁基)-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

用類似于例24的方法，用2-甲基哌嗪制得標(biāo)題化合物。
用其中提及化合物制備方法，制得表7所列的化合物
表7

例號 R10R11R12M.p.℃ 產(chǎn)率類似于例26 -CH3H H >230 60 2427 H -CH3H >230 67 2428 H H H >230 59 2429 H -CH3-CH3>230 40 24例309-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-2，7-二羧酸乙酯

0.5g(1.37mmol)例1的化合物，0.41g(4.1mmol)N-甲基哌嗪和0.35g(2.74mmol)Hunig堿加入到15ml二甲基亞砜中，氬氣保護下，120℃攪拌4小時。真空濃縮此混合物，粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶2.5∶1洗脫)，獲得0.116g(產(chǎn)率19%)的標(biāo)題化合物。
M.P.168-170℃。
例319-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-2，7-二羧酸

104mg(0.233mmol)例30的產(chǎn)物加入于5ml乙酸/水/硫酸(12∶8∶1)的混合液中，720℃加熱12小時。抽濾得固體，高真空干燥。獲得52mg(產(chǎn)率57%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃
1H-NMR(DMSO-d6)8.95(s 1H);7.97(s 1H);7.49(d J＝11.5;1H);3.7-3.0(m 8H);2.85(s 3H).
用類似于例20的方法，制得表8所列的化合物

用類似于例20的方法，由例18的產(chǎn)物制得表9所列的化合物
表9例

例412-環(huán)丙基-9-氟-10(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧乙酯

在氬氣保護下，將0.5g(1.5mmol)2-環(huán)丙基-9，10-二氟-]-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸酯加入到10ml的純的二甲亞砜中。再加入0.364g(3mmol)二異丙基乙基胺和0.451g(4.5mmol)2-甲基哌嗪，于120℃加熱混合物6小時。冷卻后，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除二甲基亞砜。殘留物加二氯甲烷溶解，用飽和氯化鈉溶液體洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠純化(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶2.5∶1洗脫)，產(chǎn)量300mg(產(chǎn)率48%)M.P.無定形1H-NMR(CDCl3)8.06(s，1H);7.57(d J＝12.3;1H);6.05(s;1H);4.36(q J＝7;2H);3.2-2.7(m);1.52(m;1H)1.39(tr J＝7;3H);1.07(d J＝6;3H);0.90(m;4H)。
例422-環(huán)丙基-9-氟-10-(3-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽

將180mg(0.43mmol)例41的產(chǎn)物溶解于6ml四氫呋喃和2ml水的混合溶液中，加入52mg(2.7mmol)氫氧化鋰，40℃攪拌6小時。用冰浴冷卻后，調(diào)節(jié)PH至1，30分鐘后，抽濾得沉淀物。冷水洗固體至中性，高真空干燥，獲得92mg(產(chǎn)率55%)的黃色標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃。
例432-環(huán)丙基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯

用類似于例41的方法，制得產(chǎn)率52%的標(biāo)題化合物。
M.P.130℃。
例44乙基2-環(huán)丙基-9-氟-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽

例43的產(chǎn)物238mg(0.58mmol)溶解于5ml甲酸/水/硫酸(12∶8∶1)混合液中，100℃加熱此溶液4小時。大量抽去溶劑，混合物中加入1ml濃鹽酸和50ml乙醇。攪拌過夜，冷卻抽濾得固體。95%純度的粗產(chǎn)物通過硅膠純化(洗脫液∶二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝100∶25∶4)。并再次轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(見上)。高真空干燥，獲得76mg(產(chǎn)率32%)的標(biāo)題化合物。
M.P.＞230℃。
用類似于例20的方法，制得表10所列的化合物

權(quán)利要求
1.如下通式的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物及其水合物和鹽
式中R1代表氫或不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基R2代表氫，甲基，甲?；?，苯甲基，對氯苯甲基，羧基或-CONH2基；或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈鏈烯基或烷氧羰基；或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈的、被羧基、苯甲氧基、咪唑基或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基取代的烷基；或代表3至8個碳原子的環(huán)烷基，R3代表氫；或代表羧基；或代表3至8個碳原子的環(huán)烷基；或代表不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基；或代表不超過10個碳原子的直鏈/支鏈的、被羧基、苯氧基或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基取代的烷基；或代表聯(lián)二苯基或下式基團
式中A意指氮或-CH基團，R5和R6是相同的或不同的基團，意指氫或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基或?；?，R7意指氫、鹵素、羥基或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷氧基或烷基，n意指數(shù)，1，2或3，和B是不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基或氫，R4代表咪唑基或通過氮原子鍵合的1，4-二氮雜環(huán)庚基或下式基團
式中o意指數(shù)2或3，p意指數(shù)1或2，D意指-CH2-基團或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基團，意指氫、甲基或乙基，R10意指3至8個碳原子的環(huán)烷基或不超過6個碳原子的直鏈/支鏈全氟烷基；或意指苯基、吡啶基或嘧啶基或被鹵素、不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基或烷氧基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氫原子或甲基，R12意指不超過6個碳原子的被羥基、苯甲氧基、苯氧基或嗎啉代取代的直鏈/支鏈烷基，假如R2代表氫原子或甲基，R3則不意指氫原子，R4另外還代表嗎啉代或下式基團
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基團，意指氫原子、羥乙基、甲基或乙基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，式中R1代表氫，或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈烷基，R2代表氫原子，甲?；谆?，苯甲基，對氯苯甲基，羧基或-CONH2基團;或代表不超過4個碳原子的直鏈/支鏈鏈烯基或烷氧羰基;或代表不超過4個碳原子的直鏈/支鏈，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基、乙氧基羰基/丙氧基羰基取代的烷基;或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，R3代表氫;代表羧基;或代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈，被羧基、苯氧基或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷氧基羰基取代的烷基，或代表聯(lián)二苯基或下式基團
式中A意指氮或-CH基團，R5和R6是相同的或不同的基團，意指氫原子或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基或?；?，R7意指氫，氟，氯，羥基或4個碳原子以下的直鏈/支鏈烷氧基或烷基，n意指數(shù)1或2，和B是不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基或氫R4代表咪唑或通過一氮原子相連的1，4-二氮雜環(huán)庚基，代表下式基團
式中o意指數(shù)2或3，P意指數(shù)1或2，D意指-CH2基團或氧原子，代表乙烯基、烯丙基、甲氧基羰基成乙氧基羰基;或代表3個碳原子以下的直鏈/支鏈，被羧基、苯甲氧基、咪唑基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的烷基;或代表環(huán)丙烷基或環(huán)烷基，R3代表氫;或代表酰基;或代表環(huán)丙烷基或環(huán)戊烷基;或代表不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基;或代表不超過6個碳原子的直鏈/支鏈、被羧基、苯氧基或被不超過3個碳原子的直鏈/支鏈烷氧羰基取代的烷基;或代表下式基團
式中A意指氮原子或-CH基團，R5和R6是相同的或不同的基團，意指氫、甲基、乙基或乙酰基R7意指氫、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4代表咪唑或通過氮原子鍵合的1，4-二氮雜環(huán)庚基，或代表下式基團R8和R9是相同的或不同的基團，意指氫，甲基或乙基，R10意指環(huán)丙烷基，環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，或意指不超過4個碳原子的直鏈/支鏈全氟烷基，或意指被氟、氯或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基或烷氧基選擇性取代的苯基、吡啶基、嘧啶基，R11意指氫或甲基，R12意指被羥基、苯氧甲基、苯氧基或嗎啉代取代的，不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基，假如R2代表氫原子或甲基，R3則不意指氫原子，R4另外還代表嗎啉代或下式基團
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基團，意指氫，羥乙基，甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物，式中，R1代表氫原子或不超過4個碳原子的直鏈/支鏈烷基，R2代表氫，甲?；?，甲基，苯甲基，對氯苯甲基，酰基或-CONH2基團;或
式中o意指數(shù)2，p意指數(shù)1或2，D意指-CH2基團或氧原子，R8和R9是相同的或不同的基團，意指氫，甲基或乙基，R10意指環(huán)丙烷基，不超過3個碳原子的直鏈/支鏈全氟烷基，被氟、氟、不超過3個碳原子的直鏈/支鏈烷基或烷氧基選擇性取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，R11意指氫或甲基，R12意指不超過3個碳原子的直鏈/支鏈、被羥基、苯甲氧基、苯氧基或嗎啉取代的烷基，假如R2代表氫或甲基，R3則不意指氫，R4另外還代表嗎啉代或下式基團
式中R13，R14和R15是相同的或不同的基團，意指氫，羥乙基，甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中，在堿存在下和保護性氣氛中，將通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)化合物R4-H(其中R4具上述意義)反應(yīng)，通式(Ⅱ)為
式中R1，R2和R3如權(quán)利要求1定義，T代表鹵素，或者先在惰性溶劑中，有堿存在下，將通式(Ⅳ)的醛與通式(Ⅲ)或(Ⅲa)，最好與(Ⅲa)反應(yīng)，瞬時環(huán)化，然后按常規(guī)方法除去保護性基團。通式(Ⅳ)為
式中，R1具上述意義，通式(Ⅲ)和(Ⅲa)為式中R4具上述意義，W具上述R4的意義，環(huán)氨的官能團之一被保護性基團保護，叔丁氫基羰基或乙氧基羰基為保護基團較好，或者在上述情況下，R2代表取代的烷基，[B]通式(Ⅴ)的化合物
(式中，R1具上述意義)與通式(Ⅵ)的化合物，(式中R17代表R2項下的少一個碳原子的取代烷基)必要時在堿存在下，在上述溶劑之一中，瞬時發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，然后引入如上描述的取代基R4，當(dāng)R3≠H時，產(chǎn)物衍生化，然后，根據(jù)所要求R1的意義，用常規(guī)方法進行酯化或者水解。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于疾病的控制。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于病毒感染的控制。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物用于肝炎的控制。
8.含權(quán)利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的藥物。
9.含權(quán)利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的抗病毒藥劑。
10.權(quán)利要求1至3的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的用于藥物生產(chǎn)用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯，它們的制備方法和作為藥物，特別是抗病毒藥物的用途。
文檔編號A61K31/535GK1079745SQ9310407
公開日1993年12月22日 申請日期1993年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月2日
發(fā)明者S·施奈德, S·巴特爾, M·盧佩特, M·施里瓦, T·J·舒爾茲 申請人:拜爾公司