專利名稱：使用聚氧乙烯丙三基油酸酯類的壓氣包裝的制作方法
氣霧壓氣包裝用于各種各樣的目的已經(jīng)很多年了。氣霧壓氣包裝可以理解為抗壓的容器，通過操作一個(gè)閥而把液化推進(jìn)氣和有療效的物質(zhì)的混合物在壓力下釋放出。壓氣包裝在例如Sucker、Fucks、和Speiser發(fā)表的PharmazeutischeTechnologie一書中有描述(Thieme，斯圖加特，1991年P(guān)673-688)。氣霧劑和壓氣包裝在List的Arzuneiformenlehre一文中(WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft，斯圖加特，1985，P8-18)和Voigt的LehrebuchderpharmazeutischenTechnologie，(VCH，Weinheim，1987，P427-436)一書中也有描述。由Thoma所著的Aerosole(由作者出版，法蘭克福，1979.5)也極詳細(xì)地闡明了這種常用劑量形式。對(duì)于醫(yī)藥部門，把它們用于將有效物質(zhì)須要直接輸送到肺部并在那兒沉淀是非常有利的。氣霧壓氣包裝的優(yōu)點(diǎn)在于使用它們可生成均勻彌散顆粒的霧團(tuán)，使病人能快速吸入。結(jié)果是使其在作用部位迅速生效-例如在肺部，而這在支氣管氣喘療法中是至關(guān)重要的。另一方面，直接向肺部局部施藥的這種性質(zhì)，使預(yù)防性的作用物質(zhì)在預(yù)防氣喘的侵襲中保持低劑量。這樣，與通過胃腸系統(tǒng)施藥相比，可最大限度地減小不希望的副作用的出現(xiàn)。
因此氣霧壓氣包裝在治療呼吸系統(tǒng)的病癥方面找到了廣闊的用途。其簡單、安全且價(jià)格便宜。伴同病人的吸收可能的問題和氣霧突然噴射可能引起的問題，既可以通過在氣霧包裝與病人口腔之間插入膨脹室的方法避免，也可以用吸入器的特殊結(jié)構(gòu)來避免，后者由病人的吸收作用引發(fā)氣霧的噴射。
除了對(duì)支氣管氣喘預(yù)防和治療急性氣喘侵襲的吸入式應(yīng)用之外，本發(fā)明的配方也可用于鼻腔噴霧或咀用噴霧(舌部和口腔部施藥)。
CFC類(氟氯代烴)迄今一直用作配藥的氣霧推進(jìn)劑。例如，下列的氟氯代烴類和烴類可以用作氣霧推進(jìn)劑戊烷，正丁烷，異丁烷，TG11、TG12、TG21、TG22、TG23、TG113、TG114、TG115、TG142b和TGC318。
氟氯代烴類的類型的命名由下列代碼系統(tǒng)導(dǎo)出在個(gè)位的數(shù)碼＝氟原子數(shù)在十位的數(shù)碼-1＝氫原子數(shù)在百位的數(shù)碼+1＝碳原子數(shù)仍然空余的化合價(jià)數(shù)＝氯原子數(shù)基于臭氧理論的基本原理(由于氟氯烴類和其他含氯的有機(jī)化合物破壞同溫層中的臭氧)，已經(jīng)找到了可用作氣霧劑的液化氣體，既不可燃燒，又不破壞臭氧，并且對(duì)健康也無害。
利用非氯代的氟烴類已經(jīng)有一段時(shí)間了，例如，1，1，1，2-四氟乙烷(TG134a)或2H-七氟丙烷(TG227)。
除了TG134a和TG227外，還可以提到TG152a(二氟乙烷，CH3CHF2)，TG143a(三氟乙烷，CH3CF3)和TG161(氟乙烷，CH3CH2F)。
但是，這類氣霧劑的一個(gè)缺點(diǎn)是，它們須要使用的懸浮穩(wěn)定劑和閥潤滑劑在其內(nèi)不能有效地溶解。因此，使用TG134a要求用大約25%的乙醇，以便溶解目前用于氣霧懸浮液中的脫水山梨醇三油酸酯(SpanR85)達(dá)到充分的程度(見EP372 777A2)。也可以使用例如下列化合物多價(jià)的醇類如甘油，酯類如乙酸乙酯，酮類如丙酮和烴類例如己烷和庚烷、戊烷，還有異丙醇。這么高的濃度的一個(gè)缺點(diǎn)是存在于懸浮液中的有效物質(zhì)會(huì)顯示出不溶解的跡象，產(chǎn)生粒子增大的危險(xiǎn)。一方面，如果這種類型的懸浮液在貯存期間有效物質(zhì)的顆粒尺寸增加超過了10微米會(huì)堵塞氣霧閥，另一方面，由于有效物質(zhì)的顆粒因?yàn)槠涑叽缍辉倌艿竭_(dá)肺的更深部位，效力會(huì)減小下去，直到氣霧團(tuán)丟去療效。
因此急需具有下列性質(zhì)的一些物質(zhì)-從生理上看可以被接受-從技術(shù)上看適于穩(wěn)定TG134a和TG227的氣霧懸浮液并適于改進(jìn)其劑量閥的性能-在TG134a或TG227中可溶的、不使用或僅少量使用生理可接受的其他加溶劑-具有可以接受的味道已經(jīng)今人驚喜地發(fā)現(xiàn)，聚氧乙烯-25-丙三基油酸酯構(gòu)成具有上述要求性質(zhì)的物質(zhì)(商品名稱為“TagatRTO”，生產(chǎn)廠家Goldschmidt，Essen)。聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯具有如下
HLB值為11.3，羥基數(shù)在18與33之間;酸值達(dá)到最高值2;皂化值在75與90之間而碘值在34與40之間。
羥基數(shù)的確定依據(jù)DGF-C-V17a，酸值依據(jù)DGF-C-V2，皂化值依據(jù)DGF-C-V3，碘值依據(jù)DGF-C-V11。聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯是一種呈琥珀色的液體。聚氧乙烯丙三基三油酸酯具有如下性質(zhì)-生理可接受性(與脫水三梨醇三油酸酯(SpanR85)比較)-從技術(shù)上看適于穩(wěn)定TG134a和/或TG227的氣霧懸浮液，并適于改進(jìn)其劑量閥的性能-可溶于TG134a或TG227內(nèi)，同時(shí)存在的乙醇或類似的醇類少于1-2%-有可以接受的味道其他適于作為懸浮穩(wěn)定劑且表現(xiàn)出上述性質(zhì)的化合物有-TagatRO用化學(xué)術(shù)語說，TagatRO是一種聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯。
聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯具有如下的結(jié)構(gòu)式
HLB值是16.4;羥基數(shù)在50和65之間;酸值最高為2;皂化值在30與45之間而碘值在15和19之間。
-TagatRO2
用化學(xué)術(shù)語，TagatRO2是一種聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯。
聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯具有如下的結(jié)構(gòu)式
HLB值是15.0;羥基數(shù)在70和85之間;酸值最大為2;皂化值在40和55之間而碘值在21和27之間。
帶有1-2%乙醇的TG134a或TG227對(duì)傳統(tǒng)的有效物質(zhì)的溶解力是如此之低，以致對(duì)有效物質(zhì)可能的結(jié)晶增大不能起任何作用。迄今商用制劑的懸浮穩(wěn)定劑的HLB值小于5(例如Span85HLB＝1.8)，并且在油包水乳化劑的范圍內(nèi)。(見Voigt著Lehrbuchderpharmazeutisc-henTechnologie一書中P332，Weinheim，1987)。因此，諸如聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯、聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯和聚氧乙烯-20-丙三基單酸油酯，具有11.3到16.4的HLB值，適于此目的，令人驚喜。
相對(duì)于一單位的有效物質(zhì)用量，聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯、聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯和聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯的用量在0.3與8000之間，特別是在5與4000之間，尤其優(yōu)選在15與2500之間(重量%)。
下面所列可用作有效物質(zhì)止痛藥、抗過敏藥、抗菌素、抗膽堿藥、抗組織胺藥、抗發(fā)炎藥類物質(zhì)、鎮(zhèn)咳劑、支氣管擴(kuò)張劑、利尿劑、酶，心血管作用物質(zhì)、激素類、蛋白和肽類。止痛藥的例子有可待因、二乙酰嗎啡、二氫<p>
TagatRTO，TagatRO或TagatRO2的用量，相對(duì)有效物質(zhì)、氣霧劑氣體或氣霧氣體混合物、和可有可無的輔助物質(zhì)所組成的混合物總量為例如0.01-5%(重量)，特別是0.2%到2.5%，尤其優(yōu)選0.75%-1.5%(重量)。
可以加入助溶劑，例如帶有2至6個(gè)碳原子的脂族醇類或其酯類或酮類或多元醇類。例子有乙醇、異丙醇、丙二醇、丙酮、乙酸乙酯、正丙醇，優(yōu)選乙醇和異丙醇。
乙醇或異丙醇的用量，相對(duì)混合物的總重量為0%至10%，特別是0.1到2%，尤其優(yōu)選0.2%至1%(重量)。
當(dāng)然，也可以加入其他界面活性物質(zhì)，例如在EP0372777中所列舉的。
有效物質(zhì)的懸浮，既可以在常壓下進(jìn)行(這種情形懸浮介質(zhì)必須冷卻至低溫例如-35℃至-55℃)，也可以在一個(gè)壓力容器中于常溫下進(jìn)行室溫(15℃至25℃)。
懸浮液均化之后充入壓力罐中，這種罐是用一個(gè)劑量閥封閉的，或者是隨后封閉的。
實(shí)例1將1000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與在11.7克無水酒精中溶有11.7克聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯(商品名稱TagatRTO、Goldschmidt公司)的溶液攪拌反應(yīng)。然后將16.8克微?；说纳仕岫c鹽和8.4克微?；说柠}酸苯丙寧以及0.9克微粒化了的糖精鈉和6.75克薄荷油加進(jìn)去，生成的懸浮液進(jìn)行強(qiáng)烈的攪拌。隨著進(jìn)一步的攪拌冷卻，制成1170.0克帶有冷卻的氣霧劑227的懸浮液，然后充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升的懸浮液。每次噴射放出1毫克的色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
實(shí)例2將1000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與11.7克無水酒精中溶有11.7克聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯(商品名稱TagatRO，Goldschmidt公司)的溶液攪拌反應(yīng)。然后將16.8克微?；说纳仕岫c鹽和8.4克微?；说柠}酸苯丙喘寧以及0.9克微粒化了的糖精鈉和6.75克薄荷油加進(jìn)去，生成的懸浮液進(jìn)行強(qiáng)烈的攪拌。隨著進(jìn)一步的攪拌和冷卻制成1170.0克帶有冷卻了的氣霧劑227的懸浮液，然后充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升的懸浮液。每次噴射放出1毫克的色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
實(shí)例3將1000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與11.7克無水酒精中溶有11.7克聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯(商品名稱TagatRO2，Goldschmidt公司)的溶液攪拌反應(yīng)。然后將16.8克微?；说纳仕岫c鹽和8.4克微粒化了的鹽酸苯丙喘寧以及0.9克微?；说奶蔷c和6.75克薄荷油加進(jìn)去，生成的懸浮液進(jìn)行強(qiáng)烈的攪拌。隨著進(jìn)一步的攪拌和冷卻制成1170.0克帶有冷卻了的氣霧劑227的懸浮液，然后充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升的懸浮液。每次噴射放出1毫克的色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
實(shí)例4
與實(shí)例1操作相同，只是用16.8克微?；说腄-18024代替16.8克微?；说纳仕岫c鹽和8.4克微?；说柠}酸苯丙喘寧。
每次噴射放出1毫克的D-18024。
D-18024具有如下的結(jié)構(gòu)式
D-18024的INN名稱為flezelastinehydrochloride.
實(shí)例5操作與例1相同，只是使用4.2克微?；说亩〉厝パ姿纱?6.8克微粒化的色甘酸二鈉鹽，8.4克微?；柠}酸苯丙喘寧，0.9克微粒化的糖精鈉和6.75克薄荷油。
每次噴射包含0.25毫克丁地去炎松。
實(shí)例61000克2H-七氟丙烷(＝氣霧劑227)冷卻至約-55℃的溫度，與11.7克聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯(商品名稱TagatRTO，Goldschmidt公司)和6.75克Dentomint PH799959(生產(chǎn)廠家Haarmann und Reimer，Holzminden)的混合物攪拌反應(yīng)。隨著進(jìn)一步的攪拌和冷卻，把16.8克微?；纳仕岫c鹽和8.4克微粒化的鹽酸苯丙喘寧以及0.9克微?；奶蔷c加入進(jìn)去，生成的懸浮液強(qiáng)烈攪拌。隨著進(jìn)一步的攪拌和冷卻制成1170.0克帶有冷卻了的氣霧劑227的懸浮液，然后充入金屬罐中，該罐是用劑量閥封閉的，每次噴射放出50微升懸浮液。每次噴射放出1毫克色甘酸二鈉鹽和0.5毫克鹽酸苯丙喘寧。
權(quán)利要求
1.用于噴施生物有效物質(zhì)的氣霧壓氣包裝，其特征在于，使用依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯作為懸浮穩(wěn)定劑和/或閥潤滑劑。
2.用于噴施生物有效物質(zhì)的氣霧壓氣包裝，其特征在于，使用依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯作為懸浮穩(wěn)定劑和/或閥潤滑劑。
3.用于噴施生物有效物質(zhì)的氣霧壓氣包裝，其特征在于，使用依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯作為懸浮穩(wěn)定劑和/或閥潤滑劑。
4.依據(jù)權(quán)利要求1的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相對(duì)混合物的總重量的比例在0.01%與5%之間。
5.依據(jù)權(quán)利要求1的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相對(duì)混合物的總重量的比例在0.2%與2.5%之間。
6.依據(jù)權(quán)利要求1的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅰ的聚氧乙烯-25-丙三基三油酸酯相對(duì)混合物總重量的比例在0.75%與1.5%之間。
7.依據(jù)權(quán)利要求2的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯相對(duì)混合物總重量的比例在0.01%與5%之間。
8.依據(jù)權(quán)利要求2的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯相對(duì)混合物總重量的比例在0.2%與2.5%之間。
9.依據(jù)權(quán)利要求2的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅱ的聚氧乙烯-30-丙三基單油酸酯相對(duì)混合物的總重量的比例在0.75%與1.5%之間。
10.依據(jù)權(quán)利要求3的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯相對(duì)于混合物的總重量的比例在0.01%與5%之間。
11.依據(jù)權(quán)利要求3的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯相對(duì)混合物的總重量的比例在0.2與2.5%之間。
12.依據(jù)權(quán)利要求3的氣霧壓氣包裝，其特征在于，依據(jù)結(jié)構(gòu)式Ⅲ的聚氧乙烯-20-丙三基單油酸酯相對(duì)混合物的總重量的比例在0.75%與1.5%之間
13.依據(jù)權(quán)利要求1至12的氣霧壓氣包裝，其特征在于，使用TG227和/或TG134a作為氣霧劑。
14.制備依據(jù)權(quán)利要求1至12的氣霧壓氣包裝的方法，其特征在于，使用TG227和/或TG134a作為氣霧劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了帶有新的懸浮穩(wěn)定劑的氣霧壓氣包裝。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1080846SQ9310406
公開日1994年1月19日 申請(qǐng)日期1993年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月17日
發(fā)明者H·海徹, J·恩格爾, R·馬肯斯那貝爾 申請(qǐng)人:Asta藥物股份公司