專利名稱：抗高膽甾醇血?jiǎng)┑闹苽浞椒?br> 本申請(qǐng)是我們于1987年2月25日提交的流水號(hào)為081，558的在先，共同未決申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及新的四唑中間體，它們可用來制備新的、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶的抑制劑;這類抑制劑可用來治療高膽甾醇血、高脂蛋白血和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明還提供了四唑中間體的制備方法和應(yīng)用。
天然發(fā)酵產(chǎn)物Compactin(R＝H)(A.Endo等人在Journal of Antibiotics，29，1346-1348(1976)中揭示的)和Mevinolin(R＝CH3)(A.W.Alberts等人在J.Proc.Natl.Acad.Sci，U.S.A.，77，3957(1980)中揭示的)都是極為有效的抗高膽甾醇血?jiǎng)?，它們通過抑制哺乳動(dòng)物(包括人)的HMG-COA還原酶、膽甾醇生成調(diào)節(jié)的限速酶和自然點(diǎn)來限制膽甾醇的生物合成。Compactin(R＝H)和Mevinolin(R＝CH3;又稱為lovastatin)的結(jié)構(gòu)如下式所示
在一些專利和其它出版物中也揭示了許多可用于高膽甾醇血治療的結(jié)構(gòu)相關(guān)的合成化合物。最為密切相關(guān)的合成工藝如下1980年4月15日頒發(fā)給S.Mistui等人的美國專利4，198，425號(hào)描述了可用來治療高脂血的新的甲羥戊酸內(nèi)酯衍生物，其通式為
其中A代表一個(gè)直接的鍵、亞甲基、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基或1，2-亞乙烯基;R3、R4和R5代表不同的取代基。
1981年3月4日公開的歐洲專利申請(qǐng)EP-24，348揭示了新的降膽甾醇血和降血脂化合物，結(jié)構(gòu)為
其中A是H或甲基;E是一個(gè)直接的鍵、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH＝CH-;R1、R2和R3各代表不同的取代基和由內(nèi)酯環(huán)的水解斷開產(chǎn)生的相應(yīng)的二羥酸。
1983年3月1日頒發(fā)給A.K.Willard等人的美國專利4，375，475號(hào)揭示了基本上相同的結(jié)構(gòu)，該專利與上述的EP-24，348專利申請(qǐng)是一致的。
1983年1月5日公開的歐洲專利申請(qǐng)EP-68，038中公開并要求專利保護(hù)的是結(jié)構(gòu)如下式的拆開的反式對(duì)映體，其制備方法及其藥用組合物;
以及相應(yīng)的二羥酸，或其可藥用鹽。
1984年6月7日公開的國際專利申請(qǐng)WO84/02131描述了甲羥戊酸內(nèi)酯的類似物，其結(jié)構(gòu)為
其中R和R0中的一個(gè)是
另一個(gè)是一級(jí)或二級(jí)C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基-(CH2)n-;
X為-(CH2)n-或-CH＝CH-;
n為0、1、2或3;
Z為
;
R4、R5、R5a和R6代表不同的取代基。
1984年8月2日公開的國際專利申請(qǐng)WO84/02903描述了甲羥戊酸內(nèi)酯類似物，其結(jié)構(gòu)為
n＝0、1、2或3，兩個(gè)q均為0或一個(gè)是0，另一個(gè)是1，而Z＝
1985年5月22日公開的歐洲專利申請(qǐng)EP-142，146描述了mevinolin類抗高膽甾醇血?jiǎng)┑难醮愃莆?，其結(jié)構(gòu)為
其中E是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-(CH2)3-;
Z是
其中虛線代表可能有的雙鍵，可以有0、1或2個(gè)雙鍵。
在J.Med.Chem.，28，347-358(1985)中，G.E.Stokker等人報(bào)導(dǎo)了一系列5-取代的3，5-二羥基戊酸及其衍生物的制備和測試。
在J.Med.Chem.，29，159-169(1986)中，W.F.Hoffman等人描述了一系列7-(取代芳基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸(庚酸)及其內(nèi)酯衍生物的制備和測試。在所報(bào)導(dǎo)系列中的一種優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)為
在J.Med.Chem.，29，170-181(1986)中，G.E.Stokker等人報(bào)導(dǎo)了一系列7-〔3，5-二取代(1，1′-聯(lián)苯)-2-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸及其內(nèi)酯的合成。在該文章中所報(bào)導(dǎo)的兩種優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)為
1986年9月23日頒發(fā)給J.R.Wareing的美國專利4，613，610號(hào)描述了可用來治療高脂蛋白血和動(dòng)脈粥樣硬化的甲羥戊酸內(nèi)酯及其衍生物的吡唑類似物，其通式為
其中X是-(CH2)n-、-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-或-CH2-CH＝CH-;n是0、1、2或3，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Z代表不同的取代基。
所引用的專利和文章沒有一篇揭示或提出過制備本發(fā)明化合物的可能性。本發(fā)明化合物具有四唑基團(tuán)，這一獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征與所引用的技術(shù)有很大差別。
本發(fā)明提供了新的四唑中間體，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和B的定義見下述。該四唑中間體可用來制備3-羥基-3-甲基戊二?；o酶A(HMG-COA)還原酶這種酶的抑制劑。這類抑制劑可治療高膽甾醇血、高脂蛋白血和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明也提供了式Ⅰ化合物的制備方法。
本發(fā)明提供了可用來制備抗高膽甾醇血?jiǎng)┑男碌乃倪蛑虚g體，其結(jié)構(gòu)式為
其中R1和R4分別為氫、鹵素、C1-4烷基，C1-4烷氧基或三氟甲基;
R2、R3、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;
B為氫、C1-6烷氧羰基、CH2Y或CH2Z;
Y為氫、羥基或X;
Z為
X為溴、氯或碘;
R10為C1-4烷基;
R11為未被取代或由1或2個(gè)C1-4烷基或氯取代基取代的苯基。
本發(fā)明還提供了式Ⅰ化合物的制備方法和下式的抗高膽甾醇血?jiǎng)┑闹苽浞椒?
其中R1和R4各獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;n是0、1或2;R7為氫、可水解的酯基或形成無毒可藥用鹽的陽離子。
在說明書和權(quán)利要求書中所使用的術(shù)語“C1-4烷基”、“C1-6烷氧羰基”和“C1-4烷氧基”(除上下文另有說明的以外)都是指直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。這些基團(tuán)含有1～4個(gè)碳原子較好，含有1～2個(gè)碳原子更好。
除在個(gè)別情況下另有規(guī)定的以外，本說明書和權(quán)利要求書中所說的“鹵素”包括氯、氟、溴和碘，本說明書及權(quán)利要求書中所說的“鹵化物”包括氯化物、溴化物和碘化物中的陽離子。本說明書及權(quán)利要求書中所謂“形成無毒可藥用鹽的陽離子”包括無毒堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽、銨鹽和與無毒胺(如三烷基胺、二芐胺、吡啶、N-甲基-嗎啉、N-甲基哌啶)和已用于形成羧酸鹽的其它胺所成的鹽。除另有規(guī)定的以外，本說明書和權(quán)利要求書中所謂“可水解的酯基”包括在生理?xiàng)l件下可水解且生理上可接受的酯基，如C1-6烷基、苯甲基和新戊酰氧甲基。
在式Ⅱa和式Ⅱb化合物中，所有雙鍵都是反式構(gòu)型，即(E)型，如在本文所用結(jié)構(gòu)式中所指明的。
在式Ⅰ化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨(dú)立地代表氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基較好。R1和R4為氫且R2、R3、R5和R6各獨(dú)立地為氫、氟、氯、甲基或甲氧基則更好。而R1和R4為氫且R2、R3、R5和R6各自獨(dú)立地為氫、氟、甲基或甲氧基最好。B最好為氫、乙氧羰基、CH2Y(其中Y最好為氫、羥基、氯或溴)或CH2Z(其中Z最好為三苯基鏻溴化物或C1-2烷基膦酸酯)。
式Ⅱa和式Ⅱb的抗高膽甾醇血化合物可用不同方法制備，最好用下式的中間體來制備
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同前。因此，本發(fā)明提供了式Ⅰ的新的中間體和制備式Ⅲ化合物的改進(jìn)方法。
式Ⅲ化合物可按各種方法制備，但從式Ⅳ化合物開始制備較好。
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同前;R8為氫、C1-6烷氧羰基或甲基。
式Ⅳ化合物可以這樣制備使5位上有適宜取代基的1-甲基四唑(式Ⅵ)與任意取代的二苯甲酮(式Ⅴ)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，然后使生成的叔醇(Ⅶ)脫水，如反應(yīng)流程

圖1所示。
反應(yīng)流程圖1
在反應(yīng)流程圖1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8的定義同前。任意取代的二苯甲酮(式Ⅴ)可通過取代苯基在路易斯酸(例如在大約0℃，在四氯化碳中，使用氯化鋁)催化下進(jìn)行的一般的、眾所周知的弗瑞德-克來福特反應(yīng)來制備。很多取代的二苯甲酮是已知的并且在本技術(shù)領(lǐng)域中描述了它們的制備方法，而許多其它的取代二苯甲酮都是商業(yè)上可得到的。例如，G.Olah在Friedel-Crafts and Related Reactions，Vol.3，Part 1 and 2，Interscience Publishers，New York，1964和其中的參考文獻(xiàn)中描述了許多式Ⅴ的起始物。弗瑞德-克來福特反應(yīng)可生成二苯甲酮混合物，這樣生產(chǎn)出的混合物可通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來分離。
式Ⅵ的起始物(其中R8是氫)是商業(yè)上可得到的，而R8為C1-6烷氧羰基或甲基的起始物可通過下法制備在大約-70℃到大約0℃的溫度下使1，5-二甲基四唑與一種強(qiáng)堿(如丁基鋰)反應(yīng)并將它的陰離子分別加入到氯甲酸乙酯或甲基碘中，或者用這兩種物質(zhì)之一處理得到的陰離子，方法如本文所述。
可在下列條件下用一種強(qiáng)堿(如正丁基鋰)處理適宜的5-取代的1-甲基四唑(式Ⅵ)低溫，大約-20℃到-78℃，優(yōu)選大約-40℃到-78℃，在惰性有機(jī)溶劑中，如，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等等。然后可用適宜的式Ⅴ的二苯甲酮處理得到的式Ⅵ的陰離子，生成式Ⅶ的相應(yīng)的叔醇。
用式Ⅶ化合物通過常規(guī)的脫水步驟可制備式Ⅳ化合物。可用下列方法進(jìn)行脫水在適宜的惰性有機(jī)溶劑(如甲苯、苯或二甲苯)中，在加有少量有機(jī)酸或無機(jī)酸(如對(duì)甲苯磺酸或硫酸)的情況下，并在干燥劑(如，Na2SO4、MgSO4、分子篩等)存在下，加熱式Ⅶ的醇;最好用迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Stark trap)或類似裝置共沸除去產(chǎn)生的水。另一種方法是，在大約190℃的溫度下直接將式Ⅶ的醇與硫酸氫鉀一起加熱。
在R8為乙氧羰基的具體實(shí)例中，1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯與式Ⅴ的二苯甲酮的反應(yīng)可在四氯化鈦和四氯化碳存在下進(jìn)行，用一步就可直接生成相應(yīng)的烯烴(式Ⅳ)。
根據(jù)R8取代基的不同，可按不同方法由式Ⅳ化合物制備較好的式Ⅲ的醛。因此，本專業(yè)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解R8為乙氧羰基(Ⅰa)、氫(Ⅰc)或甲基(Ⅰd)的式Ⅳ化合物都可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰蟮娜绶磻?yīng)流程圖2所示。
反應(yīng)流程圖2
在反應(yīng)流程圖2中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同前。式Ⅰb的醇最好用下列方法一步制得在非還原性惰性溶劑(如二氯甲烷和四氫呋喃)中，在低溫下，最好是在大約-78℃，用還原劑(如氫化二異丁基鋁)還原式Ⅰa的四唑酯。然后用常規(guī)的氧化劑，如氯鉻酸吡啶鎓，在無反應(yīng)性溶劑中，最好在二氯甲烷中，在環(huán)境溫度下，易將得到的式Ⅰb烯丙醇氧化得到所需醛(式Ⅲ)。
用一種強(qiáng)堿(如正丁基鋰)和甲酸乙酯處理式Ⅰc的陰離子，可將式Ⅰc化合物直接轉(zhuǎn)化為式Ⅲ的醛;式Ⅰc的陰離子是在惰性有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)中直接生成的。
式Ⅲ化合物還可用式Ⅰd化合物通過下列方法制得首先用N-溴琥珀酰亞胺在催化劑(如偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰)存在下在四氯化碳中處理式Ⅰd化合物，然后按照在本文中和在Org.Syn.Coll.Vol.Ⅳ，932中描述的一般方法，使生成的烯丙基溴(式Ⅰe)與2-硝基丙烷反應(yīng)。式Ⅰe的烯丙基溴也可通過用四溴化碳和三苯基膦處理式Ⅰb的醇來制備。
按照在本文中和在1987年2月25日提交的流水號(hào)為081，542的美國專利申請(qǐng)中和在John J.Wright和Sing-Yuen Sit同時(shí)提交的CT-1888 A美國專利申請(qǐng)的相應(yīng)部分繼續(xù)申請(qǐng)中描述的一般方法，可將式Ⅲ的優(yōu)選化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅱa和Ⅱb的優(yōu)選化合物。在反應(yīng)流程圖3中說明了式Ⅲ醛的應(yīng)用。
反應(yīng)流程圖3
在反應(yīng)流程圖3中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同前，R9是可水解的酯基。一般來說在惰性有機(jī)溶劑(如苯、甲苯、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等)中，式Ⅲ的醛可通過與大約1當(dāng)量三苯基正膦亞基乙醛反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式Ⅷ的二烯醛(其中n＝1)。為方便起見，最好在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。必要的話，可使式Ⅷ的二烯醛(其中n＝1)再與1當(dāng)量的三苯基正膦亞基乙醛反應(yīng)，生成式Ⅷ的三烯醛(其中n＝2)。
R9為可水解酯基的倒數(shù)第二個(gè)中間體(式Ⅸ)可用相應(yīng)的醛(式Ⅷ)通過與就地生成的乙酰乙酸酯的兩個(gè)陰離子反應(yīng)來制備，方法如本文所述。反應(yīng)可在低溫-78℃到約0℃，最好是大約-78℃到-40℃，在惰性有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中進(jìn)行，直到反應(yīng)基本完全為止。
用本領(lǐng)域眾所周知的還原劑(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉硼氫化鋅、disiamylborane、乙硼烷、氨甲硼烷、叔丁胺甲硼烷、吡啶甲硼烷、三仲丁基硼氫鋰或其它既不還原也不水解羧酸酯基的類似還原劑)可將式Ⅸ的酮酯還原成式Ⅱa的二羥酯。為了最大限度地生產(chǎn)式Ⅱa化合物的優(yōu)選赤型異構(gòu)體，還原反應(yīng)最好以立體有擇的方式通過兩步的立體有擇還原反應(yīng)進(jìn)行。在大約-70℃的溫度到大約環(huán)境溫度下，用三取代烷基硼(最好是三乙基硼)或烷氧基二烷基硼(最好是甲氧基二乙基硼或乙氧基二乙基硼)進(jìn)行式Ⅸ化合物的立體有擇還原反應(yīng)〔Tetrahedron Letters，28，155(1987)〕。隨后在大約-50℃到大約-78℃的溫度下，在惰性有機(jī)溶劑(如四氫呋喃、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷，最好是四氫呋喃)中用硼氫化鈉將產(chǎn)生的絡(luò)合物還原。然后加入甲醇使還原反應(yīng)完成。然后可用本專業(yè)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法將式Ⅹ化合物轉(zhuǎn)化為通式Ⅱa和Ⅱb的化合物。
在另一種制備式Ⅱa和Ⅱb化合物的方法中，也提供了式Ⅰf和Ⅰg(如反應(yīng)流程圖4所示)的中間體。
反應(yīng)流程圖4
在反應(yīng)流程圖4中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同前?？砂闯Ｒ?guī)方法，使式Ⅰe的烯丙基溴與膦(如三苯基膦)在惰性有機(jī)溶劑(如環(huán)己烷)中反應(yīng)，生成式Ⅰf的鏻鹽，其中R11是未取代或被1或2個(gè)C1-4烷基或氯取代基取代的苯基，X是溴、氯或碘。另一種方法是可按常規(guī)方法，使式Ⅰe的烯丙基溴與亞磷酸酯(如亞磷酸三甲酯和亞磷酸三乙酯)反應(yīng)，生成式Ⅰg的膦酸酯，其中R10是C1-4烷基;此反應(yīng)可以在或不在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，最好是在不用溶劑的情況下進(jìn)行。
然后用反應(yīng)流程圖5所示的一系列反應(yīng)將式Ⅰf或Ⅰg的中間體轉(zhuǎn)化為式Ⅱa和Ⅱb的抗高膽甾醇血化合物。
反應(yīng)流程圖5
在反應(yīng)流程圖5中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的含義同前述;R9為可水解的酯基;R12為叔丁基二苯基硅基;Z為
其中R10為C1-4烷基，R11為未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基或若干氯原子所取代的苯基;X為溴、氯或碘。式Ⅰf的鏻鹽或式Ⅰg的膦酸酯可以與式Ⅺ的用甲硅烷基保護(hù)的醛反應(yīng)(后者是按Tetrahedron Letters，25，2435(1984)以及U.S.Pat.4，571，428的方法制備的)，得到式Ⅻ的甲硅烷基保護(hù)的化合物。此反應(yīng)可以在強(qiáng)堿存在下，在四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行;強(qiáng)堿的例子有二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、正丁基鋰;反應(yīng)溫度為約-78℃～約0℃。然后可將式Ⅻ化合物的甲硅烷基用已知方法脫去，例如可用48%的氫氟酸，最好是用氟化四丁銨，在四氫呋喃、乙腈等惰性有機(jī)溶劑中，在少量有機(jī)酸存在下脫除保護(hù)基，生成式Ⅹ的赤型化合物。然后可將生成的式Ⅹ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ舰騛及Ⅱb的化合物;轉(zhuǎn)變方法可采用熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人員已知的常規(guī)方法。
本發(fā)明的較佳式Ⅰ化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨(dú)立地代表氫、氟、甲基或甲氧基;B為氫或C1-6烷氧羰基。
本發(fā)明另一些較佳式Ⅰ化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨(dú)立地代表氫、氟、甲基或甲氧基;Y為氫、羥基或X;X為溴、氯或碘。
本發(fā)明再一組較佳式Ⅰ化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6各自獨(dú)立地代表氫、氟、甲基或甲氧基;Z為
其中R10為甲基或乙基;R11為苯基;X為溴。
式Ⅱa及Ⅱb化合物是還原酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)的強(qiáng)力抑制劑;該酶是膽固醇生物合成的速率控制酶。所以這些化合物是可以選用的抑制包括人在內(nèi)的動(dòng)物的膽固醇生物合成的抑制劑。這些化合物可用來治療高膽固醇血、高脂蛋白血及動(dòng)脈粥樣硬化。式Ⅱa及Ⅱb化合物的生物活性可用其對(duì)大鼠膽固醇生物合成的抑制作用來驗(yàn)證。
大鼠體內(nèi)膽固醇生物合成急性抑制將一些雄性Wistar大鼠(重160～200克，分為兩籠飼養(yǎng))以正常飲食〔Purina大鼠飼料+水，任其隨意進(jìn)食〕飼養(yǎng)至少7天;在此期間保持固定的照明(早上7∶00到下午5∶00，黑暗)。給藥前15小時(shí)移去食物。在上午8∶00，用各化合物進(jìn)行給藥;給藥方法是用0.5～1.0毫升的試驗(yàn)化合物的鈉鹽、內(nèi)酯或酯的水或丙二醇溶液經(jīng)胃插管給藥。對(duì)照組大鼠則給予等量的賦形劑。
給予試驗(yàn)物質(zhì)后30分鐘，給大鼠腹膜內(nèi)注射0.9毫升0.9%的氯化鈉溶液，其中每公斤體重約含120微居里的〔1-14C〕乙酸鈉(1～3毫居里1毫摩爾)。經(jīng)過60分鐘吸收后，將大鼠殺死并提取肝樣及血樣。取各等份血清(1毫升)(將血樣用肝素及EDTA處理后進(jìn)行離心分離而得)以及各等份肝組織勻漿(等價(jià)于0.50克濕重的肝組織)進(jìn)行放射性標(biāo)記的3-羥甾族化合物測定。肝樣的甾醇分離按Kates的方法進(jìn)行，可參考Techniques in Lipidology，(M.Kates，ed.)pp.349，360～363，North Holland Publ.Co.，Amsterdam，1972;血清樣則直接予以皂化，然后分離可用毛地黃皂苷使之沉淀的甾族化合物。14C標(biāo)記的甾族化合物由液體閃爍計(jì)數(shù)法(效率已經(jīng)校正)進(jìn)行定量。算出處理組動(dòng)物14C進(jìn)入肝和進(jìn)入血清的平均百分抑制率，并將其與同時(shí)進(jìn)行的對(duì)照組的這種平均值比較。
所以，上述試驗(yàn)可以提供有關(guān)大鼠口服試驗(yàn)物質(zhì)后試驗(yàn)物質(zhì)抑制大鼠體內(nèi)膽固醇生物合成的能力強(qiáng)弱的情況。例如，采用上述試驗(yàn)，可測出實(shí)例9制備的化合物對(duì)血清及肝中膽固醇的50%抑制劑量(ED50);該劑量和使用相似的試驗(yàn)方法測得的mevinolin(lovastatin)相應(yīng)ED50值相當(dāng)〔見Alberts等，Proc.Natl.Acad.Sci.，77，3957～3961(1980)〕。
在以下實(shí)例中，所有溫度數(shù)據(jù)的單位都是攝氏度。熔點(diǎn)數(shù)據(jù)是用Thomas-Hoover毛細(xì)管熔點(diǎn)測量儀記錄的;沸點(diǎn)數(shù)據(jù)是在特定壓力下(毫米汞柱)測得的;這兩種溫度數(shù)據(jù)均未經(jīng)校正。質(zhì)子核磁共振譜(1HNMR)是用Bruker AM 300、Bruker WM 360或Varian T-60 CW光譜儀記錄的。所有光譜數(shù)據(jù)均是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中測量的，另有說明的除外;化學(xué)位移的度量是從四甲基甲硅烷(TMS)內(nèi)標(biāo)向低場方向進(jìn)行，其單位為δ。質(zhì)子間偶合常數(shù)的單位為赫茲(Hz)。裂分方式這樣表示s，單峰;d，雙峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多峰;br，寬峰;dd，雙二重峰。13C核磁共振(13CNMR)譜是用Bruker AM 300或Bruker WM 360光譜儀記錄的，它消除了寬譜帶質(zhì)子的偶合。除另有說明的以外，所有譜數(shù)據(jù)都是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中測量的;氘鎖(deuterium lock)和化學(xué)位移是從四甲基甲硅烷內(nèi)標(biāo)向低場方向度量，其單位為δ。紅外(IR)光譜是用Nicolet MX-1 FT光譜儀測量的，測量范圍是4000cm-1～400cm-1，以聚苯乙烯膜的在1601cm-1吸收峰作為標(biāo)準(zhǔn)，其單位為厘米-1(cm-1)。相對(duì)強(qiáng)度這樣表示S(強(qiáng))，M(中強(qiáng))，W(弱)。
色相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)是用Finnigan 4500氣相色譜-四極矩質(zhì)譜儀在施加70電子伏特的電離能的情況下測定的。亦采用快原子轟擊(FAB)技術(shù)，用Kratos MS-50儀記錄了質(zhì)譜。質(zhì)譜數(shù)據(jù)這樣表示母離子(M+)或質(zhì)子化·離子(M+H)+。
分析薄層色譜(TLC)在預(yù)涂硅膠板(60F-254)上進(jìn)行，用紫外線、碘蒸汽顯色，或用下列試劑之一染色(a)2%磷鉬酸甲醇溶液并加熱;(b)使用試劑(a)，使用在5M硫酸中的2%硫酸鈷溶液，并加熱。柱色譜，亦指快速柱色譜，在一個(gè)玻璃柱上進(jìn)行;該柱裝有磨細(xì)的硅膠(32～63微米，硅膠-H);壓力略高于常壓;所用溶劑如實(shí)施例中所述。蒸去溶劑的過程均在減壓下進(jìn)行。本說明書所用術(shù)語“己烷”是《美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志》中詳述的C6烴的各種異構(gòu)體的混合物，術(shù)語“惰性”氣氛是氬氣或氮?dú)夥?，另有說明的除外。
實(shí)例12-氰基-3，3-二(4-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯回流下列物質(zhì)在100毫升無水苯和20毫升冰乙酸的混合溶劑中的混合物20.0克(92毫摩爾)4，4′-二氟二苯甲酮、11.0克(97毫摩爾)氰基乙酸乙酯，并含有催化量的丙氨酸。在回流過程中用迪安-斯達(dá)克榻分水器分離水。在開始兩個(gè)小時(shí)水分離得很快(收集到4毫升水層)，但以后慢一些。接著進(jìn)行14天的共沸蒸餾。分析用薄層色譜的展開劑是10%(v/v)的乙酸乙酯/己烷溶液(merck板，0.25毫米硅膠-F)。分析結(jié)果得到兩個(gè)斑點(diǎn)，其Rf值分別為0.2(所需產(chǎn)物)和0.45(4，4′-二氟二苯甲酮原料)。水洗(40毫升×2)粗反應(yīng)產(chǎn)物;水洗出液合并后用乙酸乙酯(150毫升×2)提取。有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物結(jié)晶析出，為淺色立方晶體。收集此粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯/己烷(體積比1∶1)洗，再用己烷/乙酸乙酯(體積比8∶1)重結(jié)晶，得16.2克(56.3%)分析純標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)114～116℃。
IR(KBr)νmax3000(s)，2225(s)，1931(vs)，1605(s)，1513(s)，1250(s)，844(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08-7.15(6H，m)，7.40-7.42(2H，m);
13C NMR(CDCl3)δ13.75，62.27，104.05，116.69，115.53(d，2JC-F＝22.7Hz)，115.88(d，2JC-F＝22.7Hz)，131.64(d，3JC-F＝9.1Hz)，132.66(d，3JC-F＝9.1Hz)，134.25，134，31，134.36，164.01(d，1JC-F＝252.9Hz)，164.52(d，1JC-F＝254.0Hz)，166.65ppm.
元素分析(C18H13NO2F2)計(jì)算值C，69.01;H，4.15;N，4.47實(shí)測值C，68.91;H，4.15;N，4.62。
實(shí)例23，3-二(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在容積50毫升的干燥圓底燒瓶內(nèi)裝入5.0克(16.0毫摩爾)2-氰基-3，3-二(4-氟苯基)-2-丙烯酸乙酯，再裝入8.0克(24.1毫摩爾)疊氮基三丁基甲錫烷〔azidotributylstannane，制法見Rev.Trav.Chim.81，202-5(1962)〕及2.0毫升試劑純甲苯。所得非均相混合物在安全板后攪拌并用油浴加熱回流(110℃)。使固體原料逐漸溶解，形成一黃色稠漿，攪拌并回流該均相混合物20小時(shí)。用20%(體積比)甲醇-氯仿溶液作展開劑的分析用薄層色譜在Rf＝0.26(條痕)處顯示有產(chǎn)品生成。粗反應(yīng)混合物用等體積乙醚稀釋，再傾入激烈攪拌下的氟化鉀飽和水溶液(200毫升含2毫升48%的HBF4)?；旌虾蟛痪每捎^察到有大量沉淀生成(三丁基氟化錫);令水解進(jìn)行16小時(shí)。對(duì)懸浮液進(jìn)行過濾;濾液用乙酸乙酯提取(100毫升×2)。有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。標(biāo)題化合物自濃縮液內(nèi)結(jié)晶析出，得4.54克(77%)白色分析純物質(zhì);熔點(diǎn)159～161℃。
IR(KBr)νmax3438(br)，1713(vs)，1600(s)，1510(s)，1238(s)，841(s)cm-11H NMR(CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，3.98(2H，q，J＝7.6Hz)，7.3-6.7(8H，m)，10(1H，v.br.);
13C NMR(CDCl3)δ166.52，163.54(d，1JC-F＝250.7Hz)，163.46，(d，1JC-F＝262.7Hz)，157.14，136.40，134.74，131.71(d，2JC-F＝67.2Hz)，131.59(d，2JC-F＝66.4Hz)，115.75(d，3JC-F＝18.9Hz)，115.45(d，3JC-F＝18.1Hz)62.11，13.47ppm.
元素分析按C18H14F2N4O2的計(jì)算值
C，60.27;H，4.06;N，15.50實(shí)測值C，60.67;H，3.96;N，15.72實(shí)例33，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在45℃及氬氣中，將100毫克氫化鈉(在礦物油中含量為60%，2.5毫摩爾)一次加入到0.5克(1.40毫摩爾)3，3-二(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在100毫升無水苯內(nèi)的溶液中。所得淺灰色懸浮液在45℃攪拌30分鐘，再加入1毫升(16.1毫摩爾)甲基碘，并將燒瓶口用橡皮塞塞住。在40～45℃共進(jìn)行4天烷基化反應(yīng)。在分析薄層色譜上用20%的乙酸乙酯己烷溶液展開兩次，分別在Rf＝0.16(較多的異構(gòu)體)和Rf＝0.22(較少的異構(gòu)體)處出現(xiàn)兩種異構(gòu)產(chǎn)物的斑點(diǎn)。粗反應(yīng)產(chǎn)物用等體積的水洗滌;水相用50毫升乙醚反萃取一次。合并各有機(jī)層，用硫酸鎂干燥之，再進(jìn)行減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。
將按上述制得的粗產(chǎn)物混合物(5.0克)溶于20毫升熱乙酸乙酯中(其中加入40毫升熱己烷)。使清溶液緩慢冷至室溫，得2.16克(52%)標(biāo)題化合物，為無色長針狀晶體，熔點(diǎn)144～145℃。
IR(KBr)νmax1713(vs)，1600(s)，1513(s)，1325(s)，1163(s)，838(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.4-6.8(8H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)3.68(3H，s)，1.00(3H，t，J＝7.1Hz);
13C NMR(CDCl3)δ165.44，163.6(d，1JC-F＝250.7Hz)，163.4(d，1JC-F＝252.9Hz)156.85，152.37，135.88，131.32(d，3JC-F＝8.3Hz)，115.94(d，gJC-F＝21.9Hz)，115.64(d，2JC-F＝22.7Hz)，61.84，33.76，13.59ppm;
元素分析根據(jù)C19H16F2N4O2的計(jì)算值C，61.62;H，4.35;N，15.13實(shí)測值C，61.63;H，4.45;N，15.21實(shí)例43，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸在0℃(冰水浴)下，將3M的氫氧化鋰水(9毫升)溶液加到4.0克(10.8毫摩爾)3，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在20毫升甲醇與20毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)。進(jìn)行皂化反應(yīng)過夜(約16小時(shí))，得一清徹、均勻的溶液。進(jìn)行薄層色譜分析時(shí)用30%(體積比)乙酸乙酯己烷溶液展開兩次，結(jié)果原點(diǎn)處有一所需產(chǎn)物的斑點(diǎn)。粗反應(yīng)產(chǎn)物混合物用10毫升3MHCl溶液酸化，將有機(jī)物提取到乙酸乙酯(20毫升×2)中。合并各有機(jī)層，用硫酸鎂干燥之，減壓濃縮，得到產(chǎn)品，為一淺黃色固體。用乙酸乙酯-己烷混合液(1∶9，體積比)重結(jié)晶，得3.8克(100%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)205～206℃。
IR(KBr)νmax3438(br)，2900(br)，1725(s)，1713(s)，1600(s)，1501(s)，1231(vs)，1156(s)，850(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.9-6.4(8H，m)，3.68(3H，s);
13C NMR(CDCl3)δ166.57，163.3 d，1JC-F＝249.9Hz)，163.03(d，1JC-F＝250Hz)，155.68，152.61，135.58，134.74，131.75(d，3JC-F＝8.3Hz)，131.28(d，3JC-F＝9.1Hz)117，115.7(d，2JC-F＝22.6Hz)，115.4(d，2JC-F＝22.6Hz)，33.6ppm;
元素分析按C17H12F2N4O2的計(jì)算值C，59.05;H，3.53;N，16.37實(shí)測值C，59.54;H，3.58;N，16.27實(shí)例53，3-二(4-氟苯基)-2-(甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛A.3，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙酰氯將4毫升(46.0毫摩爾)純制的草酰氯(在氫化鈣上重蒸)一次加到無水(0.1毫米汞柱，80℃)3，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸(3.8克，11.0毫摩爾)的無水二氯甲烷(20毫升)溶液中。把反應(yīng)混合物逐漸加熱到回流溫度并回流2小時(shí)。減壓蒸發(fā)混合物以除去可揮發(fā)溶劑，再在真空(20毫米汞柱)、室溫下用時(shí)2小時(shí)，然后在高真空(0.1毫米汞柱)、50℃下用時(shí)16小時(shí)除去過量的草酰氯，得到標(biāo)題化合物。
B.3，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醇把步驟A制得的酰氯溶于150毫升四氫呋喃并在氬氣中冷至-78℃，向此淺褐色溶液中加入8.0毫升氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1.0M)。分析薄層色譜上15分鐘后僅出現(xiàn)一個(gè)流動(dòng)斑，其Rf值為0.23(用50%體積比的乙酸乙酯/己烷混合液展開)。粗反應(yīng)混合物用20毫升2M硫酸稀釋。水層用乙酸乙酯萃取(40毫升×2)。合并各有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得3.64克(100%)標(biāo)題化合物。此粗丙烯醇可直接用于下一步驟，無須進(jìn)一步純化。
IR(KBr)νmax3388(v.br)，1600(s)，1501(s)，1225(s)，1156(s)，838(s)，750(s)，cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.5-6.9(8H，m)，4.52(2H，br)，3.42(3H，s)，3.75(1H，br，D2O exchangeable);
1H NMR(DMSO-d6)δ7.5-6.9(8H，m)，5.23(1H，t，J＝5.5Hz)，4.27，(2H，d，J＝5.5Hz)，354(3H，s)ppm;
C.3，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛在室溫、激烈攪拌下，把2.6克(12.0毫摩爾)氯鉻酸吡啶嗡一次加到步驟B制得的粗丙烯醇(3.64克)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。此后立即進(jìn)行的薄層色譜分析表明，約50%為產(chǎn)物，其Rf值為0.34;原料的Rf值為0.14(用體積比50%的乙酸乙酯/己烷展開)。氧化反應(yīng)在室溫下進(jìn)行共16小時(shí)，在此過程中全部原料均耗盡，在薄層色譜分析中只顯示出產(chǎn)物。用一硅膠層過濾粗反應(yīng)懸浮液，用1升10%(體積比)乙酸乙酯己烷溶液和1升20%(體積比)乙酸乙酯己烷溶液洗滌。減壓濃縮使所需產(chǎn)物結(jié)晶析出，得2.7克(74%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)141～142℃。
MS(CI)m/e＝326(M+H)+IR(KBr)νmax3075(m)，2875(m)，1675(s)，1600(s)，1501(s)，1238(s)，1156(s)，850(s)，750(s)，cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ9.63(1H，s)，9.5-6.9(8H，m)，3.74(3H，s);
13C NMR(CDCl3)δ188.92，165.44，164.68(d，1JC-F＝254.4Hz)，164.10(d，1JC-F＝255.9Hz)，151.34，134.31，133.77(d，3JC-F＝8.3Hz)，132.69，132.23(d，3JC-F＝7.5Hz)123.70，116.26(d，2JC-F＝21.9Hz)，116.18(d，2JC-F＝22.7Hz)，34.10ppm;
元素分析按C17H12F2N4O得出的計(jì)算值C，62.58;H，3.71;N，17.17實(shí)測值C，62.41;H，3.85;N，16.98實(shí)例65，5-二(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，4-戊二烯醛將3，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛(1.0克，3.07毫摩爾)和三苯基正膦亞基乙醛(triphenylphosphoranylidene acetaldehyde)(0.93克，3.07毫摩爾)在苯中的溶液加熱回流1小時(shí)。在真空條件下除去苯。殘余物用硅膠柱色譜法純制(用體積比15%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫)，得0.7克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)156～157.5℃。
元素分析按C19H14F2N4O得出的計(jì)算值C，64.77;H，4.01;N，15.91實(shí)測值C，65.13;H，4.05;N，15.71實(shí)例79，9-二(4-氟苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯在氬氣氛保護(hù)下的Na H(0.64克，16.0毫摩爾)(在礦物油中含量為60%)的無水四氫呋喃(20毫升)冰水浴冷卻0℃懸浮液內(nèi)，分四等份加入共2.04毫升(16.0毫摩爾)乙酰乙酸乙酯。所得均勻清溶液在0℃攪拌30分鐘，然后滴加6.4毫升2.5M正丁基鋰(16.0毫摩爾)(用15分鐘時(shí)間加完)。所得橙色二價(jià)陰離子溶液在0℃再攪拌1小時(shí)。將冰水浴換為-78℃的丙酮-干冰浴，并將二價(jià)陰離子經(jīng)一套管轉(zhuǎn)移到含有5，5-二(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，4-戊二烯醛(2.82克;8.01毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液內(nèi)。薄層色譜分析表明較多的所需產(chǎn)物的Rf值為0.15(50%乙酸乙酯己烷溶液)，較少產(chǎn)物的Rf值為0.2。粗反應(yīng)產(chǎn)物用40毫升1N HCl稀釋;水層用乙酸乙酯提取(50毫升×2)。有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。所需產(chǎn)物用快速硅膠柱色譜法純化(用體積比為20%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫)，得到2.26克(58.5%)標(biāo)題化合物。MS(CI)m/e為483(M+H)+。
IR(KBr)νmax3450(v.br)，1738(s)，1725(s)，1606(s)，1513(vs)，1225(s)，1163(s)，844(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.4-6.8(8H，m)，6.72(1H，d，J＝15.6Hz)，4.63(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.13(1H，m)，3.60(3H，s)，3.52(1H，d，J＝3.9Hz，D2O exchangeable)，3.47(2H，s)，2.74(2H，d，J＝6.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ164.21，135.98，132.34(d，3JC-F＝8.3Hz)，131.45(d，3JC-F＝9.1Hz)，115.74(d，2JC-F＝21.9Hz)，115.74(d，2JC-F＝21.1Hz)，100.86，67.61，61.58，49.85，49.07，33.56，14.10ppm.
(±)-赤-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸乙酯在0℃(冰水浴)及氬氣保護(hù)下，于9，9-二(4-氟苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6，8-壬二烯酸乙酯(2.19克，4.53毫摩爾，在高真空和30℃下干燥48小時(shí))的無水四氫呋喃(40毫升)溶液中，一次加入三乙基硼的四氫呋喃溶液(4.8毫升，4.8毫摩爾)?；旌衔镌跉鍤夥毡Ｗo(hù)下共攪拌1小時(shí)。冰水冷浴換為丙酮-干冰浴，向反應(yīng)混合物中一次加入0.20克(5.3毫摩爾)硼氫化鈉。反應(yīng)混懸液在-78℃攪拌2小時(shí)，形成一清徹、均勻、淺黃色溶液。粗反應(yīng)混合物用40毫升1N HCl稀釋，再用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。合并各有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得稠漿狀產(chǎn)物。此產(chǎn)物再用300毫升甲醇稀釋，減壓蒸發(fā)前在室溫下靜置16小時(shí)。粗產(chǎn)物用快速硅膠柱色譜法提純;所用洗脫劑是2升30%的乙酸乙酯己烷溶液。收集所需譜帶，蒸發(fā)得到1.48克(68%)標(biāo)題化合物。MS(CI)m/e＝485(M+H)+;
IR(KBr)νmax3438(s)，1734(s)，1600(s)，1513(s)，1225(s)，1163(s)，844(s)，cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ7.4-7.3(4H，m)，7.04(2H，t，J＝8.9Hz)，6.9-6.7(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝1，15.2Hz)，5.16(1H，dd，J＝5.6，15.7Hz)，4.89(1H，d，J＝4.8Hz)，4.72(1H，d，J＝5.5Hz)4.13(1H，m)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，3.85(1H，m)，3.75(3H，s)，2.42，(1H，dd，J＝4.6，15Hz)，2.28(1H，dd，J＝8.3，15Hz)，5.5(1H，m)，4.2(1H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz);
13C NMR(DMSO-d6)δ171.02，163.51，163.05，153.03，145.34，139.46，136.34，132.2(d，3JC-F＝8.3Hz)，131.0(d，13JC-F＝9.1Hz)，125.14，121.64，115.41(d，2jC-F＝20.4Hz)，115.13，(d，2JC-F＝21.1Hz)，67.79，64.76，59.50，44.10，42.34，33.44，14.01ppm;
元素分析按C25H26F2N4O4得出的計(jì)算值C，61.98;H，5.41;N，11.56實(shí)測值C，61.51;H，5.67;N，11.12實(shí)例9(±)-赤-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸鈉在0℃下，把2.54毫升1N NaOH溶液滴加到9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸乙酯(1.23克，2.54毫摩爾)的四氫呋喃(35毫升)溶液中。為防止反應(yīng)混合物變成深琥珀色或淺紅色，滴加應(yīng)慢速進(jìn)行。反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，形成清徹均勻的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀僭砘?小時(shí)。薄層色譜分析(以體積比20%的甲醇氯仿溶液展開)表明所需產(chǎn)物的Rf值為0.2。在約10℃、減壓(20毫米汞柱)下蒸去大部分有機(jī)溶劑。所得稠漿用4毫升水稀釋，然后在0.01毫米汞柱壓力下將溶液凍干，得1.126克(100%)標(biāo)題化合物，為鈉鹽形式，其中含約1分子水;熔點(diǎn)＞100℃(分解)。
IR(KBr)νmax3400(v.br)，1600(s)，1575(s)，1513(s)，1438(s)，1404(s)，1225(s)，1156(s)，838(s)cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.4(4H，m)，7.06(1H，br，D2O exchangeable)，7.00-7.06(2H，m)，6.87-6.91(2H，m)，6.49(1H，d，J＝15.7Hz)，5.13(1H，dd，J＝5.4，15.7Hz)，5.05(1H，br，D2O exchangeable)，4.14(1H，m)，3.74(3H，s)，3.62(1H，m)，1.99(1H，dd，J＝3.7，13.5Hz)，1.80(1H，dd，J＝8.5，13.5Hz)，1.43(1H，m)，1.30(1H，m);
13C NMR(DMSO-d6)δ175.87，161.85(d，1JC-F＝246.1Hz)，161.37(d，1JC-F＝246.9Hz)，153.08，144.97，139.88，136.40，135.51，132.22(d，3JC-F＝8.3Hz)，130.97(d，3JC-F＝8.3Hz).124.66，121.74，115.42(d，2JC-F＝21.9Hz)，115.12(d，2JC-F＝23.4Hz)，68.23，65.71，44.50，43.55，33.45ppm;
元素分析按C23H21F2N4O4Na·H2O得出的計(jì)算值C，55.64;H，4.67;N，11.28實(shí)測值C，55.24;H，4.65;N，10.85
實(shí)例10反-6-[4，4-二(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基]-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮A.(±)-赤-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸在0℃下，用1.32毫升1.0M Na OH溶液處理(±)-赤-9，9-二(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸乙酯(0.64克，1.32毫摩爾)在25毫升四氫呋喃中的溶液。淺黃懸浮液在0℃攪拌2小時(shí)，形成淺黃色清溶液。粗反應(yīng)混合物用5毫升鹽酸(2N)稀釋;用乙酸乙酯(40毫升×2)提取出其中的有機(jī)物。合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得淺黃色膠質(zhì)物。在高真空下(0.01毫米汞柱，室溫，24小時(shí))充分干燥此粗二羥基酸，然后可將其用于下步。
B.反-6-[4，4-二(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基]-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮把步驟A得到的無水酸溶于100毫升無水二氯甲烷中;此過程在氬氣保護(hù)及室溫下進(jìn)行。然后加入1.7克(4.0毫摩爾)1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺N-甲-對(duì)甲苯磺酸鹽。薄層色譜分析(用50%乙酸乙酯己烷溶液展開三次)表明，內(nèi)酯化反應(yīng)于15分鐘內(nèi)完成(Rf＝0.12)。減壓蒸去大部分溶劑，水(140毫升)洗殘余物，然后用乙酸乙酯(40毫升×2)提取。各有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得0.54克(89.7%)產(chǎn)品。使此產(chǎn)品經(jīng)不厚的硅膠床(用體積比為40%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得純的標(biāo)題化合物;此化合物含兩分子水。MS(CI)m/e＝438(M+H)+。
IR(KBr)νmax3425(br)，1738(v.s.)，1600(s)，1513(s)，1225(vs)，1156(s)，1038(s)，838(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.26-7.21(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.7Hz)，6.86(4H，d，J＝6.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝0.8，15.6Hz)，5.34(1H，dd，J＝7.1，15.6Hz)，5.18(1H，m)，4.37(1H，m)，3.57(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝4.5，18Hz)，2.60(1H，ddd，J＝3.63，2.5，18Hz)，2.44(1H，d，J＝2.6H2，D2O exchangeable)，2.00(1H，dt，J＝18，1.7Hz)，1.79(1H，td，J＝2.7，18Hz)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ169.20，163，162.5，153.20，148.81，135.61，134.95，132.45(d，3JC-F＝8Hz)，132.52，131.51(d，3JC-F＝8Hz)，130.04，120.44，115.95，(d，2JC-F＝21.9Hz)，115.83(d，2JC-F＝21.9Hz)，75.67，62.54，38.58，35.58，33.64ppm;
元素分析按C23H20F2N4O3·2H2O所得計(jì)算值C，58.22;H，5.10;N，11.81實(shí)測值C，59.06;H，4.45;N，11.25上述內(nèi)酯的樣品用環(huán)己烷-苯結(jié)晶，得結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，其中含約1分子苯;熔點(diǎn)105～106℃。
元素分析按C23H20F2N4O3·C6H6計(jì)算所得值C，67.48;H，5.07;N，10.85實(shí)測值C，67.44;H，5.23;N，10.59實(shí)例11
4，4′-二氟-3，3′-二甲基二苯甲酮在0℃把二-氟甲苯(8毫升，73毫摩爾)加到激烈攪拌下的氯化鋁(61.43克，460毫摩爾)與四氯化碳(135毫升)的混合物內(nèi)。10分鐘后，用4小時(shí)時(shí)間滴加2-氟甲苯(92毫升，837毫摩爾)與四氯化碳(72毫升)的混合液?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)。注意添加2-氟甲苯后會(huì)自動(dòng)發(fā)生激烈反應(yīng);將混合物冷卻到-20℃，加2N HCl(250毫升)使反應(yīng)停止。分出有機(jī)層，用鹽水洗，用硫酸鎂干燥。蒸去溶劑;殘余物溶于苯(200毫升)并用水(200毫升)及乙酸(50毫升)處理。攪拌15小時(shí)后，分出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸干。用乙醇結(jié)晶，得50克(49%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)128～130℃。
IR(KBr)νmax1650cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝7.3Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，2.32(s，6H).
元素分析按C15H12F2O計(jì)算所得值C，73.16;H，4.91實(shí)測值C，72.96;H，4.80實(shí)例121，1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇在-78℃，用正丁基鋰(12.5毫升2.5M己烷溶液，31.2毫摩爾)處理1，5-二甲基四唑(2.55克，26毫摩爾)的無水四氫呋喃(15毫升溶液;攪拌混合物15分鐘。加入4，4′-二氟-3，3′-二甲基二苯甲酮(5克，20.3毫摩爾)與無水四氫呋喃(20毫升)的混合物，攪拌混合物1小時(shí)，然后加2N HCl(250毫升)使反應(yīng)停止。水相用乙酸乙酯提取(3×50毫升)，有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，蒸干。殘余物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑用的是體積比20%的乙酸乙酯/己烷混合液)，得3.7克(52%)產(chǎn)品。用乙酸乙酯/己烷混合液重結(jié)晶后得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)41～42℃。
IR(KBr)νmax3400(br)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.20(d，J＝7.1Hz)，2M)，7.10(m，2H)，6.88(t，J＝8.6Hz，2H)，4.84(s，1H)，3.77(s，3H)，3.71(s，2H)，2.20(s，6H);
元素分析按C18H18F2N4O計(jì)算所得值C，62.79;H，5.27;N，16.27實(shí)測值C，62.73;H，5.32;N，16.16實(shí)例131，1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯將1，1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(3.58克，10.9毫摩爾)和硫酸氫鉀(530毫克)的混合物在195℃加熱1.5小時(shí)。把混合物冷至70℃，加入氯仿(50毫升)。濾除不溶物，蒸干濾液。殘余物用乙酸乙酯/己烷混合液重結(jié)晶，得3.38克(100%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)138～139℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.20-6.80(m，6H)，6.65(s，1H)，3.56(s，3H)，2.28(s，3H)，2.18(s，3H).
元素分析按C18H16F2N4計(jì)算所得到的值C，66.25;H，4.95;N，17.17實(shí)測值C，66.15;H，5.05;N，17.24實(shí)例143，3-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛在-78℃，用正丁基鋰(5.3毫升，2.5M己烷溶液;13.25毫摩爾)處理1，1-二(4-氟-3-甲基苯基)-2-(1-甲基四唑-5-基)乙烯(3.58克，11.0毫摩爾)的無水四氫呋喃(20毫升)溶液。在-78℃攪拌混合物半小時(shí)。加入甲酸乙酯(1.33毫升;1.22克，16.5毫摩爾);用1小時(shí)時(shí)間讓混合物溫?zé)岬?3℃。，再加2N HCl(250毫升)使反應(yīng)停止。水相用乙酸乙酯提取(3×50毫升);有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，蒸干。殘余物用色譜法提純(用20%乙酸乙酯/己烷混合液洗脫)，得2.2克(57%)標(biāo)題化合物，為泡沫體。MS(CI)m/e＝355(M+H)+。
IR(KBr)νmax1660cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ9.62(s，1H)，7.25-7.05(m，3H)，6.85-6.65(m，3H)，3.73(s，3H)，2.34(s，3H)，2.13(s，3H).
元素分析按C19H16F2N4O計(jì)算所得值C，64.41;H，4.56;N，15.82實(shí)測值C，64.60;H，4.70;N，15.62
實(shí)例151，1-二(2，4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇在-60℃，用正丁基鋰(48毫升1.89M溶液，91.0毫摩爾)處理1，5-二甲基四唑(8.9克，91.0毫摩爾)的無水四氫呋喃(100毫升)溶液。攪拌20分鐘后，加入2，2′，4，4′-四甲基二苯甲酮(18克，76毫摩爾)〔按J.Am.Chem.Soc.，81，4858(1959)介紹的方法制得〕與50毫升無水四氫呋喃的混合物;攪拌溶液1小時(shí)，在此期間讓溶液升溫至-20℃。用1N HCl使反應(yīng)終止，然后用氯仿提取。有機(jī)提取液合并后用硫酸鎂干燥，得22克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)175～177℃。
IR(KBr)νmax3390(br)，1620(s)，1460(s)，1200(s)，820(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.26(2H，d)，6.95-6.83(4H，m)，4.00(1H，s)，3.82(2H，s)，3.41(3H，s)，2.23(6H，s)，1.83(6H，s)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ152.34，139.28，137.32，135.79，133.24，126.26，125.92，77.47，35.04，32.99，21.28，20.76ppm;
元素分析按C20H24N4O計(jì)算所得的值C，71.41;H，7.20;N，16.67實(shí)測值C，70.82;H，7.26;N，16.45實(shí)例161，1-二(2，4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯將盛有1，1-二(2，4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(1.8克，5.4毫摩爾)與硫酸氫鉀(100毫克)的混合物的50毫升燒瓶置于預(yù)熱到190℃的油浴中。15分鐘后，將熔融物冷卻，殘余物內(nèi)加入二氯甲烷。除去不溶物，蒸干溶液。殘余物用異丙醚結(jié)晶，得1.2克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)143～143.5℃。
IR(KBr)νmax2930(s)，1635(s)，1620(s)，1510(s)，1450(s)，820(s)，740(s)cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.15-6.80(6H，m)，6.60(1H，s)，3.40(3H，s)，2.36(3H，s)，2.30(3H，s)，2.18(3H，s)，1.85(3H，s)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ154.18，152.21，138.54，138.38，138.06，135.67，135.40，135.18，131.78，131.72，129.90，129.66，126.77，126.55，111.99，33.65，21.02，20.69，19.95ppm;
元素分析按C20H20N4得出的計(jì)算值C，75.45;H，6.97;N，17.60實(shí)測值C，75.04;H，7.03;N，17.63實(shí)例173，3-二(2，4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛在-78℃，用正丁基鋰(1.64毫升1.89M溶液，3.1毫摩爾)處理1，1-二(2，4-二甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯(1.0克，3.1毫摩爾)的無水四氫呋喃(10毫升)溶液。攪拌冷卻30分鐘后，加入甲酸乙酯(0.3克，4.0毫摩爾)，混合物攪拌冷卻2小時(shí)。用1N HCl終止反應(yīng)，用氯仿進(jìn)行提取。有機(jī)層合并后用硫酸鎂干燥，蒸干。殘余物用硅膠柱色譜法提純(用體積比為10%的乙酸乙酯己烷溶液洗脫)，得0.9克油狀產(chǎn)物。此油與異丙醚一起研磨，得到固體狀標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)117～120℃。MS(CI)m/e＝347(M+H)+。
1H NMR(CDCl3)δ9.58(1H，s)，7.25-6.78(7H，m)，3.70(3H，s)，2.40(3H，s)，2.25(3H，s)，2.20(3H，s)，1.90(3H，s)ppm;
13C NMR(CDCl3)δ189.49，168.80，151.05，140.87，140.26，137.06，135.86，134.87，133.28，132.04，129.60，126.62，125.28，34.17，21.21，21.06，20.37，20.07ppm;
元素分析按C21H22N4O得出的計(jì)算值C，72.81;H，6.41;N，16.18實(shí)測值C，72.99;H，6.43 N，16.09實(shí)例183，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛A.1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇在30℃，把正丁基鋰(4.7毫升2.14M溶液，10.0毫摩爾)加到1，5-二甲基四唑(0.98克，10.0毫摩爾)的四氫呋喃二(20毫升)溶液內(nèi)。攪拌0.25小時(shí)后，將溶液冷卻到-50℃，加入4，4′-二氟二苯甲酮(1.74克，8.0毫摩爾)。在-50℃攪拌1小時(shí)，并在-10℃攪拌1小時(shí)后，用1N鹽酸使反應(yīng)停止?；旌衔镉枚燃淄樘崛?，干燥，真空蒸干。殘余物用硅膠柱色譜法提純(用體積比為40%的乙酸乙酯己烷混合液洗脫)，得2.0克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)116～118℃。
元素分析按C16H14F2N4O得出的計(jì)算值C，60.76;H，4.47;N，17.72實(shí)測值C，60.72;H，4.52 N，17.63B.1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯將1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(4.2克，12.7毫摩爾)(按步驟A制得)與硫酸氫鉀的混合物在195℃加熱0.5小時(shí)。冷卻后，把混合物溶于氯仿中，水洗。干燥有機(jī)層，真空蒸干。殘余物用乙醚研磨，得3.9克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)169～171℃。
元素分析按C16H12F2N4得出的計(jì)算值C，64.43;H，4.06;N，18.88實(shí)測值C，63.93;H，4.00 N，18.25C.3，3-二(4-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛把正丁基鋰(1.54毫升2.14M溶液，3.3毫摩爾)加到1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯(1.0克，3.3毫摩爾)(按步驟B制得)與四氫呋喃(10毫升)的充分分散的懸浮液內(nèi)，形成深紫色液體。在-80℃攪拌40分鐘后，加入甲酸乙酯(0.32克，4.3毫摩爾)，混合物在-80℃攪拌2.5小時(shí)。用1N鹽酸使混合物水解，用二氯甲烷提取。提取液用硫酸鎂干燥后真空蒸干。殘余物用乙醚研磨，得0.77克黃色固體，熔點(diǎn)128～131℃。此固體用乙酸異丙酯-己烷混合溶劑結(jié)晶，得0.55克標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)130-132℃。
元素分析按C17H12F2N4O得出的計(jì)算值C，62.58;H，3.71;N，17.18實(shí)測值C，62.15;H，3.82 N，16.75實(shí)例193，3-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛A.5-乙基-1-甲基-1H-四唑在1，5-二甲基四唑(4.9克，0.05摩爾)與無水四氫呋喃(50毫升)的混合漿液內(nèi)加入2.5M的正丁基鋰己烷溶液(20毫升，0.05摩爾)，此操作在-78℃及惰性氣氛保護(hù)下進(jìn)行，用時(shí)15分鐘。該混合物攪拌30分鐘，在此期間有淺黃沉淀生成。然后用15分鐘時(shí)間加入甲基碘(3.7毫升，0.06摩爾)。再攪拌30分鐘后，所得透明反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。水層用氯仿洗(2×25毫升)，有機(jī)層合并后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得一油狀物。此油經(jīng)蒸餾提純可得5.2克(92%)標(biāo)題化合物，1H NMR(CDCl3)δ4.05(s，3H)，2.86(q，2H)，1.41(t，3H);
13C NMR(CDCl3)δ156.0，33.24，16.75，11.20.
B.1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇在-78℃(浴溫)及惰性氣氛保護(hù)下，5分鐘內(nèi)，把2.5M的正丁基鋰(20毫升，0.05摩爾)己烷溶液加到5-乙基-1-甲基-1H-四唑(5.6克，0.05摩爾)(按步驟A制得)的無水四氫呋喃(60毫升)溶液中。攪拌混合物30分鐘，用時(shí)5分鐘加入4，4′-二氟二苯甲酮(10.8克，0.5摩爾)的無水四氫呋喃(25毫升)溶液。再攪拌此混合物2小時(shí)，在此期間浴溫緩慢升至-20℃。用1N HCl使反應(yīng)中止，用乙酸乙酯(3×50毫升)和氯仿(3×50毫升)提取。有機(jī)層合并后用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得一白色固體。此固體用乙醇-己烷重結(jié)晶進(jìn)行提純，得10.8克(65%標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)160～161℃。
IR(KBr)νmax3400cm-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.8-7.02(m，8H)，5.95(s，1H)，4.65(q，1H)，3.98(s，3H)，1.29(d，2H).
13C NMR(CDCl3)δ162.57，162.37，159.14，156.71，142.48，140.54，128.25，128.13，127.52，127.42，114.67，114.41，114.38，78.56，36.99，33.43，14.52.
元素分析按C17H16F2N4O所得計(jì)算值C，61.81;H，4.88;N，16.96實(shí)測值C，61.79;H，4.90 N，17.09C.1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯將1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇(8.25克，0.025摩爾)(按步驟B制得)和100毫克對(duì)甲苯磺酸一水合物在二甲苯(60毫升)中的混漿，在裝有一個(gè)迪安-斯達(dá)克榻分水器的條件下加熱回流12小時(shí)。反應(yīng)混合物用1N Na OH(10毫升)洗(此時(shí)變得溫?zé)?，并用水(100毫升)洗。有機(jī)層濃縮后得到產(chǎn)物，為米色晶體。此產(chǎn)物用乙醇-己烷重結(jié)晶進(jìn)行提純，得7.1克(91%)標(biāo)題化合物，為白色晶體，熔點(diǎn)146～147℃。
IR(KBr)νmax1575;1500cm-1.
1H NMR(CDCl3)δ7.42-6.85(m，8H)，3.53(s，3H)，2.14(s，3H);
13C NMR(CDCl3)δ163.37，163.08，160.13，155.61，144.60，145.34，136.47，136.42，136.24，136.19，131.65，131.54，131.11，131.01，119.53，115.51，115.27，115.22，33.50，21.20.
元素分析根據(jù)C17H14F2N4所得計(jì)算值C，65.37;H，4.51;N，17.94實(shí)測值C，65.64;H，4.61;N，18.09D.3，3-二(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯將1，1-二(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯(61.46克，0.197摩爾)(按步驟C制得)、N-溴琥珀酰亞胺(35.06克，0.197摩爾)和催化量的偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰在四氯化碳(1.2升)中的漿液在惰性氣氛保護(hù)下加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，濾除其中的固體。減壓濃縮濾液，所得固體用甲苯-己烷重結(jié)晶，得72克(93%)標(biāo)題化合物，為白色晶體，熔點(diǎn)159～160℃。
IR(KBr)νmax1600cm-11H-NMR(CDCl)δ7.5-7.1(m，8H)，4.44(s，2H)，3.53(s，3H).
13CNMR(CDCl3)δ163.94，163.74，160.60，160.45，143.42，149.68，135.20，135.15，134.69，131.43，131.31，130.90 130.80，119.57，115.94，115.77，115.65，115.50。
元素分析(C17H13F2BrN4)計(jì)算值C，52.19;H，3.34;N，14.32
實(shí)測值C，52.58;H，3.47;N，14.49E.3，3-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛在5分鐘內(nèi)慢慢加16.66g(0.187摩爾)2-硝基丙烷于500ml無水乙醇的乙醇鈉溶液(3.93g金屬鈉，0.17摩爾)中。在10分鐘內(nèi)將上面D步制備的67.1g溴化物(0.17摩爾)分批加入反應(yīng)液中。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，然后減壓顯除乙醇。將殘余物溶于500ml二氯甲烷中，用250ml水洗，硫酸鈉干燥。減壓濃縮有機(jī)層，得到油狀物。將該油狀物溶于350ml熱甲苯中，并用350ml己烷研制，得到50.6g(91%)題目化合物，為白色晶體;m.p.＝135～137℃實(shí)例20溴化〔1，1-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯-3-基〕三苯鏻1.95g(0.005摩爾)3，3-雙(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯(實(shí)例19，D步制備)和1.3g(0.005摩爾)三苯膦于25ml環(huán)己烷的漿狀物加熱至回流。30分鐘后，反應(yīng)混合物變成透明溶液，1小時(shí)后有白色固體沉淀出現(xiàn)。繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物8小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，過濾收集固體并用乙醚洗滌。在真空50℃下干燥此白色粉末，得到3.0g(92%)題目化合物;m.p.＝254-255℃。
IR(KBr)νmax3450，1600，1500，1425cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.92-6.80(m，23H)，4.94(6d，2H)，3.83(S，3H);
13CNMR(DMSO-d6)δ163.53，163.36，160.28，160.87，154.04，153.89，152.76，135.11，134.79，134.16，133.68，133.54 130.53，130.45，130.35，130.21，130.07，118.02，116.89，116.18 115.89，115.62，115.32，111.43，111.38，34.22，28.88，28.22。
元素分析(C35H28F2BrN4P)計(jì)算值C，64.31;H，4.32;N，8.57實(shí)測值C，64.02;H，4.37;N，8.89實(shí)例21(±)-赤-9，9-雙(4-氟苯基-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸甲酯在惰性氣體保護(hù)和-20℃(浴溫)下，將0.067g(0.6毫摩爾)叔丁醇鉀加到0.326g(0.5毫摩爾)溴化磷(實(shí)例20制備)和0.26g(0.4毫摩爾)赤-3，5-雙(二苯基-叔丁基硅氧基)-6-氧代-己酸甲酯[按Tetra hedron Letters，2435-2438(1984)和1986年2月18日頒發(fā)給P.Kapa的美國專利N.4，571，428中，P.Ka Pa等的方法制備)于1ml干燥二甲基甲酰胺的漿狀物中。漿狀物變成紅色溶液，在-10℃下再攪拌18小時(shí)。加10ml氯化銨停止反應(yīng)，用二氯甲烷提取二次，每次用30ml。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮為油狀物。此油狀物經(jīng)硅膠墊提純，分出主要餾分160g，為油狀物。此160g油狀物與1M氟化四正丁銨于2ml四氫呋喃和幾滴冰醋酸的溶液中一起攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒于10ml水中并用乙酸乙酯提取三次，每次20ml。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到一油狀物。此油狀物經(jīng)快速硅膠柱色譜提純，乙酸乙酯/己烷(2/1)洗脫，得到0.08g(75%)題目化合物，為油狀物。MS(CI)m/e＝471(M+H)+;
1H NMR(CDCl3)δ7.26-6.6(m，9H)，5.37(dd，1H)，4.44(m，1H)，4.24(m，1H)，3.71(S，3H)，3.56(S，3H)，2.47(d，2H)，1.58(m，2H)。
另外，還分離出20mg極性餾分，經(jīng)鑒定為相應(yīng)的反式內(nèi)酯。
實(shí)例224，4′-二氟-2，2′-二甲基二苯酮在0℃和攪拌下，將10g(90.1毫摩爾)3-氟甲苯中的1g加到6.1g(46.0毫摩爾)氯化鋁于14ml四氯化碳溶液中，攪拌此反應(yīng)混合物10分鐘。余下的3-氟甲苯于9ml四氯化碳溶液加到反應(yīng)混合物中并于0℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至-20℃，加25ml 1N鹽酸水解。分出有機(jī)層并真空濃縮。殘余物與20ml苯，20ml水和5ml醋酸的混合物一起攪拌16小時(shí)。分出水層并用乙醚提取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，然后，真空濃縮。殘余物的TLC分析顯示3個(gè)斑點(diǎn);Rf＝0.67，0.59和0.56[5%(v/v)乙酸乙酯/己烷，硅膠]。硅膠柱色譜分離，0.5%(v/v)乙酸乙酯/己烷，收集Rf＝0.67[5%(v/v)乙酸乙酯/己烷]的相應(yīng)餾份，得到1.3g題目化合物;m.p.＝50-52℃。
MS(CI)m/e＝247(M+H)+;
1HNMR(CDCl3)δ7.26(2H，dd)，6.96(2H，dd)，6.87(2H，dt)，2.42(6H，S)。
元素分析(C15H12F2O)計(jì)算值C，73.17;H，4.92實(shí)測值C，73.34;H，5.02。
實(shí)例231，1-雙(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇于-40℃下，加17.7ml 2.2M丁基鋰(39.0毫摩爾)溶液于3.8g(39.0毫摩爾)1，5-二甲基四唑于40ml四氫呋喃的懸浮液中。攪拌10分鐘后，加8g(32.5毫摩爾)4，4′-二氟-2，2′-二甲基二苯酮并攪拌此溶液3小時(shí)。加1N鹽酸停止反應(yīng)。分出水層并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，然后真空濃縮，得到7.59g題目化合物;m.p.＝186-188℃。
元素分析(C18H18F2N4O)計(jì)算值C，62.99;H，5.27;N，16.27實(shí)測值C，63.01;H，5.34;N，16.18。
實(shí)例241，1-雙(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯回流加熱0.5g(1.5毫摩爾)1，1-雙-(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇和0.2g對(duì)-甲苯磺酸于30ml甲苯的混合物16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用50ml乙醚稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液和水提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。殘余物用乙醚研制，得到0.3g題目化合物;m.p.＝120-125℃。
元素分析(C18H16F2N4)計(jì)算值C，66.25;H，4.95;N，17.17實(shí)測值C，66.55;H，4.92;N，16.84實(shí)例253，3-雙(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛在-70℃下，加2.3ml 2.2M丁基鋰溶液(5.0毫摩爾)到1.6g(5.0毫摩爾)1，1-雙(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯的四氫呋喃溶液中。攪拌0.25小時(shí)后，加0.44g(6.0毫摩爾)甲酸乙酯并攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。加1N鹽酸停止反應(yīng)并用二氯甲烷提取此混合物。干燥提取液并真空濃縮，得到1.0g題目化合物;m.p.＝135-136℃。
元素分析(C19H16F2N4O)計(jì)算值C，64.41;H，4.56;N，15.82實(shí)測值C，64.22;H，4.59;N，15.30
實(shí)例265，5-雙(4-氟-2-甲苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，4-戊二烯醛回流加熱0.88g(2.5毫摩爾)3，3-雙(4-氟-2-甲苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛和0.75g(2.5毫摩爾)三苯正膦亞基乙醛于50ml苯的溶液3小時(shí)。蒸發(fā)除掉溶劑，經(jīng)硅膠柱色譜〔1%(v/v)甲醇的二氯甲烷溶液洗脫〕提純粗殘余物。合并含Rf＝0.9〔1∶20(v/v)甲醇二氯甲烷〕物質(zhì)的餾分并濃縮，得到0.8g題目化合物;m.p.＝75-95℃。
MSM＝380;
1HNMR(CDCl3)δ9.52(1H，d)，7.30-6.67(7H，m)，5.82(1H，dd)，3.62(3H，S)，2.23(3H，S)，2.00(2H，S)。
元素分析(C21H18F2N4O)計(jì)算值C，66.31;H，4.78;N，14.73實(shí)測值C，65.76;H，4.85;N，14.52。
實(shí)例279，9-雙(4-氟-2-甲苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯在-50℃下，向1.0(2.5毫摩爾)5，5-雙(4-氟-2-甲苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2，4-戊二烯醛的四氫呋喃溶液中，加入在-5℃下由4.0g(25.0毫摩爾)乙酰乙酸叔丁酯與4ml四氫呋喃的溶液和氫化鈉的四氫呋喃懸浮液(1.0g 60%分散劑，25.0毫摩爾)制備的乙酰乙酸叔丁酯二價(jià)陰離子(2.5ml 1M溶液，2.5毫摩爾)，然后，冷至-30℃并加11.4ml2.2M丁基鋰溶液(25毫摩爾)。攪拌1.5小時(shí)后，經(jīng)TLC分析原料醛并另加0.5ml二價(jià)陰離子溶液。再攪拌反應(yīng)溶0.5小時(shí)，然后，用1N鹽酸停止反應(yīng)。用二氯甲烷提取反應(yīng)混合物。干燥提取并真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純(以甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到0.6g題目化合物;m.p.＝65-72℃。
元素分析(C29H32F4N4O4)計(jì)算值C，64.68;H，5.99;N，10.41實(shí)測值C，64.50;H，5.98;N，10.16。
實(shí)例28(±)-赤-9，9-雙(4-氟-2-甲基苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸叔丁酯于-5℃下加6.0ml 1M三乙基硼溶液(6.0毫摩爾)于2.5g(4，6毫摩爾)9，9-雙(4-氟-2-甲基苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代-6，8-壬二烯酸叔丁酯于30ml四氫呋喃的溶液中，攪拌此溶液1小時(shí)。冷至-78℃后，加0.36g(9.0毫摩爾)氫硼化鈉和2ml甲醇。于-78℃下攪拌此混合物2小時(shí)并用15ml己烷稀釋。用1N鹽酸水解此混合物。分出水層并用二氯甲烷提取。合并有機(jī)溶液，真空干燥并濃縮。將殘余物溶于甲醇中并攪拌18小時(shí)。真空濃縮此溶液，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜提純〔洗脫劑1%甲醇/二氯甲烷(v/v)〕，得到1.7g題目化合物，為白色粉末;m.p.＝75-80℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.15-6.60(7H，m)，6.43(1H，d)，5.26(1H，dd)，4.42(1H，m)，4.18(1H，m)，3.92(1H，S)，3.64(3H，S)，2.39(2H，d)，2.26(3H，bs)，2.04(3H，S)，1.57(2H，m)，1.43(9H，S);
元素分析(C29H34F2N4O4)計(jì)算值C，64.44;H，6.34;N，10.37實(shí)測值C，64.14;H，6.41;N，10.16(誤差來自0.28%水)
實(shí)例29(±)-赤-9，9-雙(4-氟-2-甲基苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-任二烯酸鈉加3.05ml 1N氫氧化鈉溶液(3.05毫摩爾)于1.65g(3.05毫摩爾)9，9-雙(4-氟-2-甲基苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸叔丁酯于50ml乙醇的溶液中，于室溫下攪拌此溶液3小時(shí)，并于50℃下攪拌1小時(shí)。真空濃縮此溶液，得到1.3g題目化合物(含有約1摩爾的水);m.p.＝215-225℃(分解)。
元素分析(C25H25F2N4O4NaH2O)計(jì)算值C，57.26;H，5.19;N，10.69實(shí)測值C，57.30;H，5.20;N，10.00實(shí)例302，2′-二氟-4，4′-二甲基二苯酮濃縮Rf＝0.56由實(shí)例22的硅膠柱色譜所得的相應(yīng)餾分，并用己烷研制此殘余物，得到1.2g題目化合物;m.p.＝84～85.5℃。
1HNMR(CDCl3)δ7.57(2H，t，JH-H＝8Hz，JFH＝8Hz)，7.02(2H，d，JH-H＝8Hz)，6.89(2H，d，JFH＝8Hz)，2.39(6H，S)。
元素分析(C15H12F2O)計(jì)算值C，73.17;H，4.92實(shí)測值C，73.19;H，4.88。
實(shí)例311，1-雙(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇-50℃下加21.4ml 2.2M丁基鋰溶液(4.7毫摩爾)于4.6g(4.7毫摩爾)1.5-二甲基四唑于40ml四氫呋喃的溶液中。攪拌10分鐘后，加2，2′-二氟-4，4′-二甲基二苯酮于15ml四氫呋喃的溶液。攪拌2.5小時(shí)并同時(shí)溫?zé)嶂?10℃。加1N鹽酸停止反應(yīng)。分離水層和有機(jī)層，水層用二氯甲烷提取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用乙醚研制，從乙酸異丙酯中結(jié)晶，得到8.0g題目化合物;m.p.＝150-151℃。MSM＝344。
元素分析(C18H18F2N4O)計(jì)算值C，62.79;H，5.27;N，16.27實(shí)測值C，62.84;H，5.23;N，16.28。
實(shí)例321，1-雙(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯在200ml甲苯中的7.3g(21.0毫摩爾)1，1-雙(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇與3g對(duì)甲苯磺酸的懸浮液，回流加熱14小時(shí)。冷卻后，用乙醚稀釋此混合物并用飽和碳酸氫鈉溶液和水提取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層蒸發(fā)。殘余物用異丙醚研制，得到題目化合物;m.p.＝58-60℃。
元素分析(C18H16F2N4)計(jì)算值C，66.25;H，4.95;N，17.17實(shí)測值C，66.27;H，4.94;N，16.93實(shí)例333，3-雙(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯醛-78℃下加2.3ml 2.2M丁基鋰溶液(5毫摩爾)于1.6g(5.0毫摩爾)1，1-雙(2-氟-4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯于20ml四氫呋喃的溶液中。攪拌15分鐘后，加0.44g(6.0毫摩爾)甲酸乙酯，冷卻下攪拌此溶液2小時(shí)。加1N鹽酸停止反應(yīng)并用乙醚提取反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥提取液并蒸發(fā)。用乙酸異丙酯結(jié)晶殘余物，得到0.66g題目化合物;m.p.＝154-155℃。
元素分析(C19H16F2N4O)計(jì)算值C，64.41;H，4.56;N，15.82實(shí)測值C，64.44;H，4.63;N，15.58。
實(shí)例341-甲基-5-四唑基乙酸乙酯在-78℃(干冰-丙酮)和氬氣保護(hù)下，滴加50ml(1.2當(dāng)量)正丁基鋰(2.5M的己烷溶液)于10g 1，5-二甲基四唑于100ml干燥四氫呋喃和20ml六甲基磷酰胺的溶液中。1，5-二甲基四唑的去質(zhì)子化作用在-78℃下進(jìn)行40分鐘，-20℃下進(jìn)行30分鐘。此陰離子溶液重新冷至-78℃并通過一個(gè)套管在45分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)到含12ml氯甲酸乙酯的50ml四氫呋喃冷(-78℃)溶液中。用2N鹽酸和飽和氯化鈉水溶液稀釋反應(yīng)混合物，然后，用乙酸乙酯提取。從有機(jī)提取液所得的殘余物經(jīng)硅膠快速色譜提純。合并相應(yīng)的餾分并蒸發(fā)，得到4g產(chǎn)物。用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶進(jìn)一步提純?cè)摦a(chǎn)物，得到3.52g(21%)題目化合物;m.p.＝64-66℃。
元素分析(C6H10N4O2)計(jì)算值C，42.35;H，5.92;N，32.92實(shí)測值C，42.40;H，5.98;N，33.15。
實(shí)例353，3-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯酸乙酯在-78℃和氬氣保護(hù)下，將2ml四氯化鈦和2ml四氯化碳的混合物加到15ml四氫呋喃中。在-78℃下攪拌此懸浮液30分鐘，然后，加0.2g4，4′-二氟二苯酮。再攪拌30分鐘后，滴加0.15g 1-甲基-5-四唑基乙酸乙酯于1ml干燥吡啶的溶液。于-78℃下攪拌所得暗棕色懸浮液15分鐘，然后，溫?zé)嶂?℃，形成一種稠漿。于環(huán)境溫度下放置此混合物24小時(shí)，然后，傾倒于水中。用乙酸乙酯提取此混合水溶液，得到粗產(chǎn)品。用20%(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫5次的TLC分析顯示，Rf＝0.3的為所要產(chǎn)物。在二塊20×20cm 0-25mm TLC板上經(jīng)制備色譜提純〔用20%(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫兩次〕，得到題目化合物，與實(shí)例3的化合物相同。
實(shí)例36〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯-1-基〕膦酸二甲酯1.17g(3.0毫摩爾)3，3-雙(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯和0.41g(3.3毫摩爾)亞磷酸三甲酯的漿狀物，在100℃下加熱5分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，真空蒸除過量的亞磷酸三甲酯，得到淺黃色固體。從乙酸乙酯-己烷混合物中重結(jié)晶該固體，得到題目化合物，為潔白色固體;m.p.＝140-141℃。
IR(KBr)νmax1604，1511cm-1;
1HNMR(CDCl3)δ7.7-6.8(8H，m)，3.6(3H，S)，3.5(3H，S)，3.42(3H，S)，3.2(2H，d);
元素分析(C19H19F2O3N4P)計(jì)算值C，54.29;H，4.56;N，13.33實(shí)測值C，53.83;H，4.48;N，13.50。
實(shí)例37(±)-赤-9，9-雙(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸甲酯在-78℃(干冰-丙酮)下，加1當(dāng)量(2.0毫摩爾)正丁基鋰于0.84g(2.0毫摩爾)膦酸酯(實(shí)例36制備)溶液中，并于-78℃下攪拌所得深紅色溶液15分鐘。加1.30g(2.0毫摩爾)赤-3，5-雙(二苯基-叔丁基硅氧基)-6-氧代-己酸甲酯〔按照P.Ka Pa等在Tetrahedron Letters 2435-2438(1984)和美國專利N.4，571，428中敘述的方法制備〕于2ml四氫呋喃的溶液，并攪拌此混合物24小時(shí)。在攪拌的過程中將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍＜?ml氯化銨溶液停止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯提取兩次，每次用20ml。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)得到黃色油狀物。此油狀物與含有數(shù)滴冰醋酸的1M氟化四正丁銨溶液于4ml四氫呋喃的溶液攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒于20ml水中，用二氯甲烷提取三次，每次20ml。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)硅膠快速柱色譜純化此油狀物(洗脫劑為乙酸乙酯/己烷＝2/1)，得到0.284g(41%)題目化合物，為油狀物。
MS(CI)m/e＝471(M+H)+;
1HNMR(CDCl3)δ7.26-6.6(9H，m)，5.29(1H，dd)，4.42(1H，m)，4.28(1H，m)，3.69(3H，S)，3.54(3H，S)，2.42(2H，d)，1.5(2H，m)。
實(shí)例381-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯基-乙醇將29.25g(0.298摩爾)1.5-二甲基四唑于400ml干燥四氫呋喃的溶液冷至-78℃，然后用133ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.3325摩爾)處理30分鐘。于-78℃下攪拌此混合物30分鐘并用50g(0.25摩爾)4-氟二苯酮處理。于-78℃下攪拌此混合物30分鐘，然后在2小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?3℃。用100ml 2N鹽酸停止反應(yīng)并蒸除有機(jī)溶劑。用氯仿提取殘余物兩次，每次100ml，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，政府，得到棕色油狀物。經(jīng)色譜純化(洗脫劑為20%乙酸乙酯-己烷)，得到46.3g(62%)題目化合物，為白色固體。m.p.＝113-114℃(經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶)。
MS(CI)m/e＝299(M+H)+;
IR(KBr)νmax3300(br)，1605，1510cm-1;
1HNMRδ7.34-7.15(m，7H)，6.93(m，2H)，4.93(S，1H)，3.73(S，2H)，3.67(S，3H)ppm;
13CNMRδ163.57，160.29，152.28，144.94，141.12，141.08，128.43，127.87，127.75，127.67，125.76，115.25，114.96，77.03，35.82，33.45ppm;
元素分析(C16H15FN4O)計(jì)算值C，64.42;H，5.07;N，18.79實(shí)測值C，64.32;H，5.05;N，18.84實(shí)例39(E)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯乙烯和(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-苯乙烯3.2g(10.74毫摩爾)四唑基乙醇(實(shí)例38制備)和800mg硫酸氫鉀的混合物，在195℃下加熱30分鐘。冷卻至100℃后，加30ml氯仿，研制此混合物直至大部分固體已溶解。濾去不溶的無機(jī)物質(zhì)，蒸除溶劑后得到2.8g(93%)題目化合物的混合物，為淺棕色固體。從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶。MS(CI)m/e＝281(M+H)+;
IR(KBr)νmax1640，1600，1510，1445，1220cm-1;
1HNMRδ7.50～6.90(m，9H)，6，75(S，1H)，3.60(S，1.7H)，3.43(S，1.3H)ppm;
13CNMRδ165.19，164.58，161.26，153.14，152.97，152.22，152.13，140.53，137.81，136.71，133.99，133.94，131.74，131.62，130.38，129.67，129.29，128.85，128.65，128.38，115.97，115.74，115.66，115.45，108.29，108.15，33.70ppm;
元素分析(C16H13FN4)計(jì)算值C，68.56;H，4.68;N，19.99實(shí)測值C，68.63;H，4.77;N，20.37實(shí)例40(E)-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-苯基丙烯醛和(Z)-3-(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-苯基丙烯醛將20g(71.43毫摩爾)實(shí)例39中制備的烯烴在200ml干燥四氫呋喃中的懸浮液冷卻至-78℃，用31.5ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(78.75毫摩爾)處理，然后，在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘。加6.9g(93毫摩爾)甲酸乙酯并于-78℃下攪拌此混合物2小時(shí)，然后，在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂?3℃。用100ml 2N鹽酸停止反應(yīng)，蒸除有機(jī)溶劑，用乙酸乙酯提取殘余物三次，每次75ml。合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為35%乙酸乙酯-己烷)，得到7.75g(35%)兩種標(biāo)題醛的混合物。
MS(CI)m/e＝309(M+H)+;
1HNMRδ9.67(S，0.66H)，9.64(S，0.33H)，7.70-6.90(m，9H)，3.74(S，1H)，3.68(S，2H)ppm。
實(shí)例41(E)，(E)-5-(4-氟苯基)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5-苯基-2，4-戊二烯醛5.1g(16.56毫摩爾)實(shí)例40制備的混合醛和5.05g(16.56毫摩爾)甲酰亞甲基三苯基膦和200ml苯的混合物一起，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流加熱2小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為30%乙酸乙酯-己烷)，得到4.56g桔色泡沫狀產(chǎn)物。從乙酸乙酯-己烷中分級(jí)結(jié)晶，得到0.93g(17%)題目化合物，為桔色晶體;m.p.＝137-138℃(從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶)
MS(CI)m/e＝335(M+H)+;
1HNMRδ9.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35-6.80(m，9H)，5.84(dd，J＝7.4Hz，J′＝15.7Hz，1H)，3.50(S，3H)ppm;
13CNMRδ192.54，147.86，132.09，131.97，130.64，130.41，128.96，116.17，115.87，33.62ppm。
實(shí)例42(E)，(E)-9-(4-氟苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-苯基-3-氧代-壬-6，8-二烯酸乙酯175mg(80%分散劑，5.83毫摩爾)氫化鈉于10ml干燥四氫呋喃中的懸浮液冷卻至0℃，并用725μl(740mg，5.69毫摩爾)乙酰乙酸乙酯處理，在0℃下攪拌10分鐘。加2.3ml 2.5M丁基鋰溶液(5.75毫摩爾)，在0℃下攪拌15分鐘。加860mg(2.57毫摩爾)實(shí)例41制備的醛于10ml干燥四氫呋喃的溶液，在0℃下攪拌此混合物15分鐘。加30ml 2N鹽酸停止反應(yīng)，蒸除有機(jī)溶劑。殘余物用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為40%乙酸乙酯-己烷)，得到954mg(80%)題目化合物，為黃色膠狀物。MS(CI)m/e＝465(M+H);
IR(膜)νmax3400(br)，1730，1600，1510cm-1;
1HNMRδ7.20-6.60(m，9H)，6.54(d，J＝15.6Hz，1H)，5.16(dd，1H)，4.40(br，1H)，4.00(9和br，3H)，3.31(S，3H)，3.25(S，2H)，2.52(m，2H)，1.08(t，3H)ppm。
實(shí)例43(±)-(E)，(E)-赤-9-(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-苯基壬-6，8-二烯酸乙酯950mg(2.045毫摩爾)實(shí)例42制備的β-酮酯于20ml干燥四氫呋喃的溶液用2.25ml/M三乙基硼的四氫呋喃溶液(2.25毫摩爾)處理，并在23℃下攪拌1小時(shí)。加400μl甲醇并將此混合物冷卻至-78℃，然后用200mg(5.26毫摩爾)氫硼化鈉處理。1小時(shí)后，用2N鹽酸停止反應(yīng)并蒸除有機(jī)溶劑。用乙酸乙酯提取殘余物，合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為60%乙酸乙酯-己烷)，得到330mg(35%)題目化合物，為黃色膠狀物。
MS(CI)m/e＝467(M+H)+;
IR(KBr)νmax3400(br)，1725，1600，1500cm-1;
1HNMRδ7.30-6.80(m，9H)，6.70(dd，J＝1.0Hz，J′＝15.6Hz，1H)，5.35(dd，J＝5.9Hz，J′＝15.7Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.25(br，S，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(br，m，2H)，3.52(S，3H)，2.45(d，J＝6.1Hz，2H)，1.60(m，2H)，1.26(t，J＝6.1Hz，3H)ppm;
13CNMRδ172.40，164.47，161.17，153.66，148.07，139.94，138.21，137.75，135.55，132.40，132.30，130.36，129.82，129.46，128.67，128.47，127.29，121.05，115.74，115.45，71.89，69.35，68.34，60.83，60.34，42.34，41.53，41.22，33.56，14.13ppm。
實(shí)例44水合(±)-(E)，(E)-赤-9-(4-氟苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-苯基壬-6，8-二烯酸鈉160mg(0.343毫摩爾)實(shí)例43制備的二羥基酯于5ml乙醇的溶液用343μl(0.343毫摩爾)1N氫氧化鈉處理，所得溶液在23℃下攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物溶于2ml水中，凍干，得到155mg題目化合物，為淺棕色固體;m.p.＝130-137℃。
IR(KBr)νmax3400(br)，1560，1510cm-1;
1HNMR(DMSO-d6)δ7.50-6.80(m，9H)，6.51(d，J＝15.7Hz，1H)，5.15(dd，J＝5.4Hz，J′＝15.7Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.70(S，3H)，3.65(br，1H)，3.35(br，2H)，1.95(m，2H)，1.40(m，2H)ppm;
13CNMR(DMSO-d6)δ176.42，163.42，153.17，146.07，140.03，139.73，135.70，135.64，132.20，132.09，120.72，128.42，128.07，127.98，124.83，121.51，115.51，115.22，66.22，65.69，44.46，43.59，33.42ppm。
元素分析(C23H22FN4O4Na·H2O)計(jì)算值C，57.74;H，5.06;N，11.72實(shí)測值C，58.70;H，5.10;N，11.16。
實(shí)例452(1-甲基-四唑-5-基)-1，1-二苯基乙醇將20g(0.204摩爾)1，5-二甲基四唑于200ml干燥四氫呋喃的溶液冷卻至-78℃，用91ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.227摩爾)處理，并在-78℃下攪拌此混合物30分鐘。加31.1g(0.171摩爾)二苯酮并在-78℃下攪拌此混合物30分鐘。溫?zé)岱磻?yīng)混合物至23℃并攪拌15小時(shí)。用100ml 2N鹽酸停止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物三次，每次用150ml。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯-己烷結(jié)晶，得到10.5g(22%)題目化合物，為白色固體。m.p.＝175-176℃(經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶)。MS(CI)m/e＝281(M+H)+;
IR(KBr)νmax3300(br)，1530，1500cm-1;
1HNMRδ7.50-7.20(m，10H)，5.45(S，1H)，3.82(S，2H)，3.80(S，3H)ppm。
13CNMRδ152.36，145.63，128.16，127.28，126.05，125.94，77.70，35.90，33.76ppm;
元素分析(C16H16N4O)計(jì)算值C，68.56;H，5.76;N，20.00實(shí)測值C，68.62;H，5.81;N，20.10。
實(shí)例462，2-二苯基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯于200℃下加熱2.15g(7.68)2-(1-甲基四唑-5-基)-1，1-二苯基乙醇和300mg硫酸氫鉀的混合物20分鐘。將反應(yīng)混合物冷至50℃后，加50ml氯仿研制，從無機(jī)殘余物中去有機(jī)溶劑。蒸發(fā)，得到1.7g(85%)題目化合物，為膏狀固體;m.p.＝147-148℃(經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶后)。
MS(CI)m/e＝263(M+H)+;
IR(KBr)νmax1640，1500，1445cm-1;
1HNMRδ7.50-7.00(m，10H)，6.78(S，1H)，3.43(S，3H)ppm;
13CNMRδ153.94，152.18，140.40，137.83，129.54，129.37，128.94，128.59，128.38，128.28，108.22，33.56ppm。
元素分析(C16H14N4)計(jì)算值C，73.27;H，5.38;N，21.36實(shí)測值C，73.25;H，5.43;N，21.43。
實(shí)例473，3-二苯基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛將3.75g(14.29毫摩爾)2，2-二苯基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯于40ml干燥四氫呋喃的溶液冷卻至-78℃，用6.3ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(15.75毫摩爾)處理并于-78℃下攪拌此混合物30分鐘。加1.5ml(18.58毫摩爾)甲酸乙酯并在-78℃下攪拌此混合物2小時(shí)。用2N鹽酸停止反應(yīng)并蒸除溶劑。殘余物用乙酸乙酯提取三次，每次30ml。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為25～35%乙酸乙酯-己烷)，得到1.65g(39%)題目化合物;m.p.＝185-186℃(經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶后)。MS(CI)m/e＝290(M);
IR(KBr)νmax1675，1600，1445cm-1;
1HNMRδ9.66(S，1H)，7.70-6.90(m，10H)，3.66(S，3H)ppm;
13CNMRδ189.45，167.79，151.44，138.35，136.65，131.54，131.34，130.96，129.63，128.71，123.55，33.91ppm。
元素分析(C17H14N4O)計(jì)算值C，70.34;H，4.87;N，19.30實(shí)測值C，70.63;H，4.99;N，19.33。
實(shí)例48(E)-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5，5-雙(苯基)-2，4-戊二烯醛1.33g(4.57毫摩爾)實(shí)例47制備的醛和1.5g(4.87毫摩爾)三苯基正膦亞基乙醛于50ml苯的溶液回流加熱24小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為30%乙酸乙酯-己烷)，得到1g(71%)題目化合物，為黃色泡沫狀物。
MS(CI)m/e＝317(M+H)+;
1HNMRδ9.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.10(m，10H)，6.69(d，J＝16Hz，1H)，5.84(dd，J＝16Hz，J′＝7.5Hz，1H)，3.50(S，3H)ppm。
實(shí)例49(E)-9，9-二苯基-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-壬-6，8-二烯酸甲酯在0℃下將0.525ml(4.87毫摩爾)乙酰乙酸甲酯加到0.160g(在礦物油中的80%分散液)氫化鈉在四氫呋喃的懸浮液中并攪拌10分鐘。加2.14ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液并攪拌15分鐘。在0℃下將此溶液加到1.0g(3.2毫摩爾)實(shí)例48制備的醛的四氫呋喃溶液中并攪拌30分鐘。用30ml 2N鹽酸處理反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯提取三次，每次15ml。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗殘余物用己烷研制三次，每次25ml，然后，溶解于20ml四氫呋喃/甲醇(4/1)中并用3.2ml 1M三乙基硼的四氫呋喃溶液處理。向反應(yīng)液中鼓空氣10分鐘，然后再攪拌50分鐘。將反應(yīng)液冷至-78℃并用120mg(3.2毫摩爾)氫硼化鈉處理并攪拌1小時(shí)。加100ml 2M鹽酸停止反應(yīng)并用乙酸乙酯提取三次，每次20ml。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)。將殘余物溶于30ml甲醇中并攪拌15小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為50%乙酸乙酯-己烷)，得到470mg(33%)題目化合物，為黃色油狀物。MS(CI)m/e＝435(M+H)+;
1HNMRδ7.80-6.80(m，10H)，6.71(d，J＝16Hz，1H)，5.34(dd，J＝16Hz，1H)，4.604.10(m，2H)，3.70(S，3H)，3.52(S，3H)，2.45(d，J＝6Hz，2H)，1.70-1.50(m，2H)ppm。
實(shí)例50水合(±)-(E)-赤-9，9-二苯基-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-壬-6.8-二烯酸鈉將470mg(1.08毫摩爾)實(shí)例49制備的甲酯溶于10ml乙醇中并用1.08ml 1N氫氧化鈉溶液處理。攪拌1小時(shí)后蒸除溶劑，殘余物凍干，得到一種500mg(100%)淺黃色粉末;m.p.＝145-150℃。
IR(KBr)νmax3400(br)，1610，1425，1360cm-1;
1HNMR(DMSO-d6)δ7.60-6.6-(m，10H)，6.52(d，J＝16Hz，1H)，5.12(dd，J＝16Hz，J′-5.5Hz，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.80-3.55(m，1H)，3.70(S，3H)，3.10(br，S，2H)，2.10-1.10(m，5H)ppm。
元素分析(C23H23N4O4Na·H2O)計(jì)算值C，59.99;H，5.47;N，12.17實(shí)測值C，59.18;H，5.46;N，10.96。
實(shí)例512，2-雙(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙烯將20g(0.204摩爾)1，5-二甲基四唑于200ml干燥四氫呋喃的溶液冷卻至-78℃并用91ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.227摩爾)處理，在-78℃下攪拌此混合物30分鐘。加41.3g(0.171摩爾)4，4′-二甲氧基二苯酮并在-78℃下攪拌此混合物30分鐘，然后，在2小時(shí)期間內(nèi)溫?zé)嶂?3℃。用100ml 2N鹽酸酸化此混合物并蒸除有機(jī)溶劑。殘余物用乙酸乙酯提取三次，每次300ml。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶，得到48g淺棕色固體，經(jīng)鑒定為所要產(chǎn)物和最初的3-羥基丁醛加合物〔1，1-雙(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)乙醇〕的混合物。將此混合物溶于180ml二甲苯中，在一迪安-斯達(dá)克裝置中與對(duì)甲苯磺酸回流加熱1小時(shí)。用100ml乙醚稀釋冷卻后的混合物，過濾除去固體得到題目化合物，為膏狀固體(40g);m.p.＝146-147℃(經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶)。MS(CI)m/e＝323(M+H)+;
IR(KBr)νmax1605，1520，1250cm-1;
1HNMRδ7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.62(S，1H)，3.84(S，3H)，3.79(S，3H)，3.79(S，3H)，3.42(S，3H)ppm。
13CNMRδ160.79，160.16，153.29，133.33，131.25，130.32，129.95，127.36，114.14，113.69，105.57，55.40，55.28，33.71ppm。
元素分析(C18H18N4O2)計(jì)算值C，67.07;H，5.63;N，17.38實(shí)測值C，66.93;H，5.63;N，17.05。
實(shí)例523，3-雙(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛將4.6g(14.29毫摩爾)實(shí)例51制備的烯烴于50ml干燥四氫呋喃中的溶液冷卻至-78℃并用6.3ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(15.75毫摩爾)處理，在-78℃下攪拌此溶液30分鐘。加1.5ml甲酸乙酯并在-78℃下攪拌此混合物2小時(shí)。加2N鹽酸停止反應(yīng)并蒸除有機(jī)溶劑。用乙酸乙酯提取殘余物三次，每次30ml。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱色譜純化(洗脫劑為25-35%乙酸乙酯-己烷)，首先得到0.84g(18%)原料。進(jìn)一步洗脫，得到1.78g(36%)所需題目化合物，m.p.＝130-131℃(經(jīng)乙酸乙酯-己烷結(jié)晶)，MS(CI)m/e＝351(M+H);
IR(KBr)νmax1675，1605，1515，1260cm-1;
1HNMRδ9.59(S，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90(S，3H)，3.77(S，3H)，3.67(S，3H)ppm;
13CNMRδ189.51，167.47，162.59，161.98，152.30，133.91，132.29，130.79，129.35，121.05，114.20，114.15，55.80，55.40，33.94ppm。
元素分析(C19H19N4O3)計(jì)算值C，65.14;H，5.18;N，15.99實(shí)測值C，65.96;H，5.22;N，15.75。
實(shí)例535，5-雙(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)戊-2，4-二烯醛1.7g(4.86毫摩爾)3，3-雙(4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙烯醛于100ml苯中的溶液用1.55g(5.1毫摩爾)三苯基正膦亞基乙醛處理，并回流加熱3小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為30%乙酸乙酯-己烷)，得到1.35g(74%)題目化合物，為黃色泡沫狀物。
MS(CI)m/e＝377(M+H)+;
IR(KBr)νmax1675，1590，1510cm-1;
1HNMRδ9.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝14.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，5.83(dd，J＝7.6Hz，J′＝15.7Hz，1H)，3.91(S，3H)，3.75(S，3H)，3.50(S，3H)ppm;
13CNMRδ192.89，161.40，160.97，157.91，153.29，149.41，133.90，132.77，132.29，132.00，131.71，131.65，131.25，130.81，117.21，114.18，114.12，55.49，55.49，55.32，33.61ppm。
實(shí)例54(E)-9，9-雙(4-甲氧基苯基)-5-羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-3-氧代壬-6，8-二烯酸乙酯在0℃下將825μl(842mg;6.48毫摩爾)乙酰乙酸乙酯加到206mg(80%分散液;6.86mmole)氫化鈉于20ml干燥四氫呋喃的懸浮液中，并于0℃下攪拌所得混合物10分鐘。加2.7ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液(6.75毫摩爾)并在0℃下攪拌10分鐘。加1.3g(3.46毫摩爾)實(shí)例53制備的醛于20ml干燥四氫呋喃中的溶液并在0℃下攪拌此混合物15分鐘。加2N鹽酸停止反應(yīng)后，蒸除溶劑。殘余物用30ml水稀釋，用乙酸乙酯提取兩次，每次20ml。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜純化(洗脫劑為40%乙酸乙酯-己烷)，得到1.165g(66%)題目化合物，為黃色泡沫狀物。
IR(KBr)νmax3450(br)，1750，1710，1610，1510cm-1。
1HNMRδ7.30-6.60(m，9H)，5.27(dd，J＝6.1Hz，J′＝15.9Hz，1H)，4.68(br，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(S，3H)，3.69(S，3H)，3.47(S，3H)，3.43(S，2H)，3.17(br，1H)，2.70(d，J＝6.0Hz，2H)，1.23(t，J＝6.0Hz，3H)ppm;
13CNMRδ202.48，160.09，159.70，154.16，149.40，134.16，132.57，132.14，131.99，131.22，129.08，118.34，113.79，68.17，61.47，55.34，55.17，49.94 49.33，33.56，14.09ppm。
實(shí)例55(±)-(E)-赤-9，9-雙(4-甲氧基苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)壬-6.8-二烯酸乙酯1g(1.97毫摩爾)實(shí)例54制備的β-酮酯于50ml干燥四氫呋喃的溶液和300μl甲醇用2.15M三乙基硼的四氫呋喃溶液處理，在23℃下攪拌此混合物1小時(shí)。將此溶液冷卻至-78℃并用110mg(2.92毫摩爾)氫硼化鈉處理。于-78℃下反應(yīng)1小時(shí)之后，用2N鹽酸停止反應(yīng)并蒸除溶劑。殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯提取三次，每次30ml。合并有機(jī)提取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)色譜純化，得到136mg題目化合物，為淺色油狀物。
IR(KBr)νmax3450(br)，1750，1710，1610，1510cm-1。
1HNMRδ7.70-6.50(m，9H)，5.80(dd，1H)，4.45(br，1H)，4.15(q，2H)，3.85(S，3H)，3.72(S，3H)，3.50(S，3H)，2.45(m.2H)，1.55(m，2H)，1.26(t，3H)ppm;
13CNMRδ172.38，160.18，159.29，154.32，148.92，138.54，136.19，132.81，132.29，132.20，132.11，131.90，131.51，131.22，128.59，128.41，128.36，118.97，113.90，113.34，72.15，66.31，60.75，55.35，55.20，42.74，42.14，41.73，41.48，33.50，14.18。
實(shí)例56二水合(±)-(E)-赤-9，9-雙(4-甲氧基苯基)-3，5-二羥基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)壬-6.8-二烯酸鈉95mg(0.196毫摩爾)實(shí)例55制備的酯于15ml乙醇的溶液用196μl 1N氫氧化鈉溶液處理，在23℃下攪拌此混合物1小時(shí)。蒸除溶劑，將殘余物溶于2ml水中，凍干，得到95mg(100%)題目化合物，為棕色粉末;m.p.＝175-180℃。
IR(KBr)νmax3400(br)，1600，1575，1510cm-1。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.70-6.65(m，9H)，6.55(d，J＝15.5H，1H)，5.08(dd，J＝5.6Hz，J′＝15.7Hz，1H)，4.14(br，1H)，3.75(S，3H)，3.67(S，3H)，3.66(S，3H)，2.10-1.80(br)，1.50-1.20(br，2H)ppm。
13CNMR(DMSO-d6)δ159.25，158.80，153.78，138.13，132.75，131.88，131.60，131.42，131.30，130.41，128.68，128.53，125.72，113.74，113.48，68.56，65.89，55.14，54.99，54.99，44.68，43.68，33.34。
元素分析(C25H27NaN4O6·2H2O)計(jì)算值C，55.76;H，5.81;N，10.41實(shí)測值C，54.43;H，5.04;N，8.15。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法
其中R1和R4各自分別為氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或三氟甲基；R2、R3、R5和R6各自分別為氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；n為1；而R7為氫，可水解的酯基或可形成無毒可藥用鹽的陽離子，該方法包括(a)使式Ie化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如上)
與三苯基膦反應(yīng)生成式If的鏻鹽
其中R11為取代的或未取代的苯基或與亞磷酸酯反應(yīng)生成式Ig的膦酸酯
其中R10為C1-4烷基，(b)使步驟(a)的兩種產(chǎn)物與式Ⅺ的醛
(其中R9為可水解的酯基且R12是叔丁基二苯基甲硅烷基)在惰性有機(jī)溶劑中，在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，(c)在惰性有機(jī)溶劑中和在少量有機(jī)酸的存在下使(b)的產(chǎn)物與脫甲硅烷基化劑反應(yīng)而脫去甲硅烷基生成式Ⅱa化合物，其中R7為可迅速水解的酯基，(d)在有機(jī)溶劑中通過堿水解使R9的酯官能團(tuán)裂解生成式Ⅱa化合物，其中R7為O-M+，M+為陽離子，(e)使(d)的產(chǎn)物酸化生成R7為氫的式Ⅱa化合物，(f)在惰性有機(jī)溶劑中用碳化二亞胺活化羧基而使(e)的產(chǎn)物環(huán)化生成式Ⅱb化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式IIa和IIb所示的抗高膽甾醇血?jiǎng)┑闹苽浞椒?。式中R
文檔編號(hào)A61K31/41GK1070642SQ9211155
公開日1993年4月7日 申請(qǐng)日期1992年10月20日 優(yōu)先權(quán)日1987年2月25日
發(fā)明者約翰·杰·賴特, 辛圓·西特, 尼拉坎坦·巴拉修別尼亞, 彼特·杰·布朗 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司