專利名稱：含有反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和可待因、氧可酮或氫可酮任意之一的組合物及其用途的制作方法
美國專利3，652，589號中公開了一類鎮(zhèn)痛的環(huán)烷環(huán)上具有堿性胺基的環(huán)烷醇取代苯酚酯，其中具體公開了化合物(1RS，2RS)反-2-[(二甲基胺基)-甲基]-1-(3-甲氧苯基)環(huán)己醇，通用名反胺苯環(huán)醇。有關(guān)反胺苯環(huán)醇的藥理;毒理和臨床研究的一系列文章可見于Arzneim.Forsch(Drug Res.)28(1)，114(1978)。Driessen等人在Arch.Pharmacol，341，R104(1990)中公開了反胺苯環(huán)醇通過一種既不完全與鴉片樣物質(zhì)相似也不與非鴉片樣物質(zhì)相似的機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果?！兜?屆病痛世界大會(huì)文摘》(1990年4月1-6日)中揭示了反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽是一種口服活性的純興奮劑鴉片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。然而，臨床試驗(yàn)表明，反胺苯環(huán)醇不具鴉片樣興奮劑的許多典型副作用，例如，呼吸壓抑(W.Vogel等Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，183(1978))，便秘(I.Arend等Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，199(1978)，耐藥性(L.Flohe等Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，213(1978))，和藥物依賴性(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.(Drug Res.)，28(1)，158(1978)。然而，反胺苯環(huán)醇以50mg的劑量快速靜脈注射時(shí)，要產(chǎn)生包括臉色潮紅和出汗等對反胺苯環(huán)醇來說是獨(dú)特的某些副作用。盡管有這些副作用，反胺苯環(huán)醇與非鴉片樣物質(zhì)和鴉片樣物質(zhì)活性的組合使得反胺苯環(huán)醇成為一種非常獨(dú)特的藥劑。反胺苯環(huán)醇最近被德國Grunenthal GMBH作為鎮(zhèn)痛藥推上市場。
鴉片樣物質(zhì)許多年來被用作鎮(zhèn)痛藥治療嚴(yán)重病痛。然而，它們產(chǎn)生的不良副作用限制了其使用范圍，這些副作用問題在文獻(xiàn)中做了詳盡描述?？梢娪?，Jaffe，J著的Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版;Gilman等Peragamon出版社，紐約，1990;第22章，522-573頁，文中闡述了嗎啡及其同類物，例如，可待因、氫可酮和氧可酮是鴉片樣興奮鎮(zhèn)痛藥，它們具有諸如呼吸壓抑、便秘、耐藥性和藥物依賴性等副作用。
為減少副作用，將鴉片樣物質(zhì)與其它非鴉片樣鎮(zhèn)痛劑組合以減少產(chǎn)生等同鎮(zhèn)痛作用所需的鴉片樣物質(zhì)的量。鴉片樣物質(zhì)量的減少一般來說減少副作用的數(shù)量和程度。據(jù)稱，某些這類組合產(chǎn)品還具有產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛效果的優(yōu)點(diǎn)。例如，A.Takemori在Annals New York Acad.Sci.281，262(1976)中揭示了包括鴉片樣鎮(zhèn)痛藥和非鎮(zhèn)痛藥劑組合的組合物顯示出各種效果，即是，亞加和(拮抗)，加和，或超加和等。R.Taber等在J.Pharm.Expt.Thera.，169(1)29(1969)中公開了嗎啡和美沙酮(另一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥)的組合顯示出僅有加和效果。美國專利4，571，400號公開了另一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥二氫可待因和一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥布洛芬的組合，當(dāng)其成分在一定的比例范圍內(nèi)產(chǎn)生超加和效果。A.Pircio等在Arch.Int.Pharma-codyn.，235，116(1978)報(bào)道了另一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥環(huán)丁甲二羥嗎南和一種非鴉片樣鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛(APAP)1∶125混合物的超加和鎮(zhèn)痛作用，而它的1∶10混合物卻不顯示任何統(tǒng)計(jì)意義的超加和鎮(zhèn)痛作用。
然而，現(xiàn)有技術(shù)中并未提示或公開反胺苯環(huán)醇，一種非典型的鴉片樣鎮(zhèn)痛藥，可以或應(yīng)當(dāng)與其它鎮(zhèn)痛藥，特別是一種鴉片樣鎮(zhèn)痛藥組合，以減少各自的副作用，或者產(chǎn)生一種顯示出超加和鎮(zhèn)痛作用的組合物。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，包括如后文中所定義的反胺苯環(huán)醇的各種形式的反胺苯環(huán)醇物能與一些鴉片樣物質(zhì)，可待因、氧可酮和氫可酮組合產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。這些鴉片樣物質(zhì)均為一類具有同樣核心結(jié)構(gòu)的鴉片樣物質(zhì)的一員，即是，每一種都在芳基部分有一個(gè)3-甲氧基取代基。組合物用的反胺苯環(huán)醇和鴉片樣物質(zhì)兩者的量要比單獨(dú)使用每種成分，產(chǎn)生同樣鎮(zhèn)痛效果所需的量要少。由于兩種藥用量減少，與每種藥相關(guān)聯(lián)的副作用在數(shù)量和程度上減少。令人驚奇的是，包含反胺苯環(huán)醇物和可待因，氧可酮或氫可酮中的任一種的組合物業(yè)已發(fā)現(xiàn)在一定的比例組合時(shí)顯示協(xié)同鎮(zhèn)痛效果。根據(jù)本發(fā)明的組合物在治療咳嗽和腹瀉上也有作用。
參考下列的附圖能更容易理解本發(fā)明

圖1為等輻射熱圖，顯示反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和可待因磷酸鹽組合物的小鼠尾動(dòng)反應(yīng)潛伏時(shí)間(tail-flick latency)試驗(yàn)的鎮(zhèn)痛效果;和圖2為等輻射熱圖，顯示反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和氧可酮鹽酸鹽組合物的小鼠尾動(dòng)反應(yīng)潛伏時(shí)間試驗(yàn)的鎮(zhèn)痛效果。
本發(fā)明涉及包含一種反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和可待因、氫可酮或氫可酮任一種的組合物及其混合物。
根據(jù)本發(fā)明，反胺苯環(huán)醇原料是指(1R，2R或1S，2S)-(二甲胺基甲基)-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇(反胺苯環(huán)醇)，它的N-氧化衍生物(“N-氧化反胺苯環(huán)醇”)，和它的O-脫甲基衍生物(“O-脫甲基反胺苯環(huán)醇)之一種或 其混合物。它還包括各種立體異構(gòu)體，包括外消旋體的立體異構(gòu)體混合物，藥學(xué)上可接受的胺鹽，諸如鹽酸鹽，溶劑化物和其多晶型物。反胺苯環(huán)醇可從Grunenthal公司購買或可通過在此列為參考的美國專利3，652，589號中所描述的方法制備。
N-氧化反胺苯環(huán)醇的制備在有機(jī)溶劑，例如甲醇或異丙醇中，加熱(但優(yōu)選不加熱)的條件下，用氧化劑，例如過氧化氫(30%)處理作為游離堿的反胺苯環(huán)醇。見“Reagents For Organic Synthesis”，1，471，F(xiàn)ieser & Fieser編，Wiley N.Y;(1987)和B.Kelentey等Arzneim.Forsch.7，594，(1957)。若加熱，反應(yīng)花費(fèi)約1小時(shí)，而不加熱反應(yīng)時(shí)間為約3天。氧化之后，混合物接著用試劑，例如PtO2或優(yōu)選Pt/C處理約1天，分解掉過剩的過氧化氫。將混合物過濾，接著蒸發(fā)濾液，殘留物從有機(jī)溶劑混合物(例如二氯甲烷/乙酸乙酯)中重結(jié)晶。
O-脫甲基反胺苯環(huán)醇的制備通過在O-脫甲基化反應(yīng)條件，例如加熱回流的條件下用強(qiáng)堿諸如NaH或KH，苯硫酚和二甘醇(DEG)與作為游離堿的反胺苯環(huán)醇反應(yīng)。見，Wildes等J.Org.Chem.，36，721(1971)。反應(yīng)時(shí)間約為1小時(shí)，接著冷卻和在水中驟冷反應(yīng)混合物。將驟冷的混合物酸化，用有機(jī)溶劑如乙醚萃取，堿化，再用鹵代有機(jī)溶劑如二氯甲烷再萃取。干燥萃取物，蒸發(fā)溶劑得O-脫甲基化產(chǎn)品，可再將其短路蒸餾，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，例如用酸性溶液(HCl/乙醇)處理，從有機(jī)溶劑混合物例如乙醇/乙醚中重結(jié)晶。
可待因、氧可酮和氫可酮包括它們基本的形態(tài)和制藥上可接受的鹽。諸如磷酸鹽，硫酸鹽，鹽酸鹽和酒石酸鹽等。可待因、氧可酮和氫可酮的制備分別公開于Goto等的Proc.Japan Acad.30，769(1954)Freund等的J.Prakt.Chem.，94，135(1916)和美國專利2，715，626號。
通常給出的反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和鴉片樣物質(zhì)的重量比為約200∶1至1∶20。在所公開范圍內(nèi)的比例變化依據(jù)組合物特定的成分而定。在此范圍內(nèi)的某些比例的組合物顯示協(xié)同鎮(zhèn)痛效果。例如，包含反胺苯環(huán)醇和可待因，成分比例為約20∶1至1∶20，優(yōu)選的為2∶1至1∶2，更優(yōu)選的為2∶1至1∶1的組合物;包含反胺苯環(huán)醇和氧可酮，成分比例為從約200∶1至1∶1，更優(yōu)選的為從約20∶1至2∶1的組合物。
含有反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和可待因，氧可酮或氫可酮之任一種作為活性成分，與藥用載體緊密摻合的組合物，可采用慣常的制藥配合技術(shù)來制備。依據(jù)所需給藥形式，例如靜脈，口服或腸道外給藥，載體可以采用多種形式。組合物也可用氣霧劑的方法給藥。制備口服劑組合物時(shí)，可采用任何常見的制藥介質(zhì)。例如，若配制口服液劑(諸如懸浮劑，酏劑和溶液液)，可采用水、甘醇、油、醇、芳香劑、防腐劑、著色劑等等。若配制口服固體劑(諸如粉劑、膠囊劑和片劑)，可采用諸如淀粉、糖、稀釋劑、顆?；瘎?、潤滑劑、粘合劑，崩解劑等等。片劑和膠囊劑由于便于服用而成為最便利的口服單位劑量形式，在這種情況中常采用固體藥劑載體。如果需要，片劑可以由標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)裹糖衣或腸衣。對于腸道外給藥，載體除可包括其它成分外通常還包含幫助溶解或?yàn)楸４婺康牡臒o菌水。也可制備可注射懸浮劑，在此情況下，可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑等。藥用組合物通常以劑量單位的形式存在，例如，片劑、膠囊劑、粉劑、針劑、匙劑等等，其量從約0.001至約50.0mg/Kg，優(yōu)選從約0.003至約25.0mg/Kg活性成分。
下列試驗(yàn)例對本發(fā)明作更具體的描述，只是一種說明問題的方法而非限制本發(fā)明。
例1 反胺苯環(huán)醇和可待因合劑的制備為藥劑組合試驗(yàn)(表1)中采用的各種藥的每一種比例，根據(jù)兩倍于每種藥的劑量來制備貯液，該濃度以mg藥/5ml蒸餾水表示。如，若反胺苯環(huán)醇∶可待因比為1∶20時(shí)，則9.1mg反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽(等于當(dāng)反胺苯環(huán)醇以堿形式存在時(shí)為8.0mg)和217.1mg可待因磷酸鹽(等于可待因游離堿160.0mg)各自溶解在5ml管瓶蒸餾水中構(gòu)成各自的儲液。將每種儲液等體積合并制備最終所需的各10ml蒸餾水的藥劑組合物。例如，5ml反胺苯環(huán)醇儲液與5ml可待因儲液合并得10ml水中1∶20的劑量(即是8mg反胺苯環(huán)醇∶160mg可待因)。然后將10ml/Kg的儲液注射小鼠。見表1，用同樣的方式分別制備每一種比例，以每只小鼠10ml/Kg的體積藥量注射。
例2 反胺苯環(huán)醇和氧可酮合劑的制備反胺苯環(huán)醇/氧可酮組合的不同比例的制劑是通過配制以mg藥/10ml溶解水濃度表示的儲液來完成的。例如，80mg反胺苯環(huán)醇游離堿和4mg氧可酮游離堿溶于10ml水得每10ml水反胺苯環(huán)醇/氧可酮組合(80mg∶4mg)的儲液。再將藥物組合物的儲液用足量的蒸餾水稀釋，制備每10ml溶解水較低劑量的藥物組合物。例如，5ml 20∶1反胺苯環(huán)醇/氧可酮組合物儲液用等體積的蒸餾水稀釋，得較低的20∶1劑量，即是每10ml水(40mg∶2mg)組合物。每一種比例按同樣的方法分別制得，按每只小鼠10ml/Kg的體積藥量注射。
例3 反胺苯環(huán)醇和氫可酮合劑的制備反胺苯環(huán)醇/氫可酮組合的不同比例的制劑是通過配制以mg藥/10ml溶解水濃度表示的儲液來完成的。例如，160mg反胺苯環(huán)醇游離堿和160mg氫可酮游離堿溶解于10ml水中得每10ml水(160mg∶160mg)反胺苯環(huán)醇/氫可酮組合的儲液。再將藥物組合的儲液用足量的蒸餾水稀釋得每10ml溶解水較低劑量的藥物組合。例如，5ml 1∶1反胺苯環(huán)醇/氫可酮組合儲液用等體積蒸餾水稀釋，得較低的1∶1劑量即每10ml水(80mg∶80mg)組合。
例4 N-氧化反胺苯環(huán)醇其合成及與一種鴉片樣物質(zhì)合劑的制備首先，按下文所述制備N-氧化反胺苯環(huán)醇。將反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽(0.5ml)在堿化水(pH＞9)中轉(zhuǎn)化成游離堿，然后用乙醚萃取。將乙醚蒸發(fā)得反胺苯環(huán)醇結(jié)晶水合物。該固體在高真空中用蒸氣加熱盡可能多的去除水，得約131.5g物質(zhì)。將此物溶于(500ml)甲醇中，加入65g30%的H2O2。將溶液攪拌3小時(shí)，然后再加入65g 30%的H2O2。反應(yīng)在室溫下攪拌2.5天。加約10mg炭載P+O2(使用P+/C是因其容易去除)，這時(shí)慢慢產(chǎn)生泡沫。再加另一份10mg PtO2，反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后加助濾劑過濾。在加熱溫度＜40℃，真空條件下濃縮濾液。殘留物用二氯甲烷處理。因?yàn)樵摱燃淄槿芤汉幸恍┠z態(tài)鉑，因此該溶液用乙酸乙酯稀釋至1升，經(jīng)尼龍濾膜(0.45μ孔徑)過濾得清徹的無色濾液。濃縮濾液至600ml，然后在加熱該溶液時(shí)連續(xù)添加乙酸乙酯，保持800ml體積直至蒸氣溫度達(dá)到74℃。將溶液冷卻至室溫。過濾收取固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥得126.6g N-氧化反胺苯環(huán)醇(mp.159.5-160℃)。
C16H25NO3理論值 C，68.78;H，9.27;N，5.01實(shí)測值 C，68.65;H，9.22;N，4.99N-氧化反胺苯環(huán)醇/鴉片樣物質(zhì)組合的不同比例的制劑通過配制相應(yīng)N-氧化反胺苯環(huán)醇/鴉片樣物質(zhì)組合的特定比例的最高劑量的儲液來實(shí)現(xiàn)，該濃度以mg藥/10ml蒸餾水表示。例如，160mg N-氧化反胺苯環(huán)醇游離堿和160mg鴉片劑氧可酮游離堿溶于10ml蒸餾水得最高劑量的1∶1 N-氧化反胺苯環(huán)醇/氧可酮組合物，每10ml蒸餾水(160mg∶160mg)。該藥物組合的儲液再用足量的蒸餾水稀釋制備每10ml溶解水較低劑量的藥物組合。例如，5ml 1∶1 N-氧化反胺苯環(huán)醇/氧可酮組合儲液用等體積蒸餾水稀釋得較低的1∶1劑量，即是每10ml水(80mg∶80mg)組合。以同樣的方式分別制備每一種比例，以每只小鼠10ml/Kg的體積藥量注射。
例5 O-脫甲基反胺苯環(huán)醇的(-)和(+)對映體其合成和O-脫甲基反胺苯環(huán)醇與一種鴉片樣物質(zhì)合劑的制備首先，按下文所述制備O-脫甲基反胺苯環(huán)醇。將二甘醇(125ml)在加以冷卻，溫度保持在＜50℃的條件下加入KH(9.5g)中。于該溶液中加入溶于二甘醇(25ml)的苯硫酚(10ml)，然后加入溶于二甘醇(50ml)的(-)反胺苯環(huán)醇游離堿(9.3g)。最終反應(yīng)混合物緩慢加熱回流45分鐘。將混合物冷卻，用水驟冷。將pH調(diào)至約為3，用乙醚萃取混合物。將pH再調(diào)至約為8，再將此混合物用二氯甲烷萃取5次。將萃取液干燥，蒸發(fā)二氯甲烷得4.6g標(biāo)題化合物。餾出(Kugelrohr)標(biāo)題化合物(4.6g)，溶于四氫呋喃，用乙醇/HCl溶液處理得2.3g其鹽酸鹽。用乙醇/乙醚重結(jié)晶該鹽，干燥，得1.80g O-脫甲基反胺苯環(huán)醇(-)對映體的鹽(mp.242-3℃)，[α]25D＝-32.9(C＝1，EtOH)。
C15H23NO2·HCl 理論值 C，63.04;H，8.46;N，4.90實(shí)測值 C，63.00;H，8.51;N，4.94制備標(biāo)題化合物的(+)對映體，除了用(+)-反胺苯環(huán)醇游離堿代替(-)-反胺苯環(huán)醇外，該反應(yīng)在同樣條件下進(jìn)行，產(chǎn)生2.48g的O-脫甲基反胺苯環(huán)醇(+)對映體(mp.242-3℃)，[α]25D＝+32.2(C＝1，EtOH)。C15H23NO2·HCl 理論值 C，63.04;H，8.46;N，4.90實(shí)測值 C，63.14;H，8.49;N，4.86O-脫甲基反胺苯環(huán)醇/鴉片樣物質(zhì)組合物的不同比例的制劑通過配制相應(yīng)O-脫甲基反胺苯環(huán)醇/鴉片樣物質(zhì)組合物的特定比例的最高劑量儲液來實(shí)現(xiàn)，該濃度以mg藥/10ml蒸餾水表示。例如，160mg O-脫甲基反胺苯環(huán)醇游離堿和80mg鴉片劑氫可酮游離堿溶于10ml蒸餾水得最高劑量的2∶1 O-脫甲基反胺苯環(huán)醇/氫可酮組合物，即每10ml蒸餾水(160mg∶80mg)。該藥物組合的儲液再用足量的蒸餾水稀釋制備每10ml溶解水較低劑量的藥物組合。例如，5ml 2∶1 O-脫甲基反胺苯環(huán)醇/氫可酮組合儲液用等體積蒸餾水稀釋得較低劑量的2∶1組合，即是每10ml水(80mg∶40mg)。以同樣的方式分別制備每一種比例，以每只小鼠10ml/Kg的體積藥量注射。
例6 鎮(zhèn)痛活性采用雄CD1小鼠(體重為18-24g)測定與本發(fā)明組合物相關(guān)的鎮(zhèn)痛效果。一些小鼠口服劑1中制備的組合物，示于表Ⅰ，另一些小鼠口服例2中制備的組合物，示于表Ⅱ，劑量體積為10ml/Kg。
鎮(zhèn)痛活性采用F.D′Amour等在J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74(1941)所描述的尾動(dòng)試驗(yàn)來評估。該試驗(yàn)包括將小鼠的尾巴對準(zhǔn)聚焦的熱刺激源，檢測其應(yīng)答，即尾巴從刺激源抽動(dòng)(移開)。首先在未服任何藥物組合物時(shí)測試應(yīng)答的反應(yīng)時(shí)間(反應(yīng)潛伏期)，服用本發(fā)明組合物15分鐘后重復(fù)測試一次，其中組合物成分為各種比例。每只小鼠只作一次給藥前和給藥后測試。
對每一種固定比例的組合物的可能的超加和作用的分析測定采用R.J.Tallarida等在Life Sci.，45，947(1989)中發(fā)表的方法。這種方法涉及測定要求產(chǎn)生特定的效果水平的混合物總量，如50%(ED50mix)效果，和相應(yīng)的所預(yù)期的簡單加和(ED50add)效果的總量，對于一種具體的固定比例，如果ED50mix＜ED50add則這種組合比例就為超加合。ED50mix和ED50add都是隨機(jī)變量。ED50mix是從特定比例劑量應(yīng)答曲線估計(jì)的，ED50add是由兩種藥劑相加效果的ED50合并估算而得。ED50mix通過t-試驗(yàn)與ED50add比較。單獨(dú)的反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽ED50值(95%置信區(qū)間)為76.8(59.2-99.7)mg/Kg。單獨(dú)的可待因磷酸鹽ED50值(95%置信區(qū)間)為71.3(52.0-99.7)mg/Kg，對于氧可酮其ED50為4.2(3.0-5.8)。
反胺苯環(huán)醇和可待因或氫可酮之間的相互作用用反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和可待因或氧可酮的準(zhǔn)確劑量比例測定。采用一種保證各分開的劑量形式試驗(yàn)完全隨機(jī)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，15分鐘后，對每種選擇的組合的重復(fù)(典型的4-6次)編碼劑量研究其鎮(zhèn)痛效果。
表Ⅰ和表Ⅱ的數(shù)據(jù)以及圖Ⅰ和圖Ⅱ的Loewe等輻射熱圖(有關(guān)等輻射熱圖的制作和基礎(chǔ)見S.Loewe，Pharm.Rev.，9;237(1957))分別表示反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽和可待因磷酸鹽或氧可酮硫酸鹽在小鼠尾動(dòng)潛伏時(shí)間試驗(yàn)中的相互作用。在附圖中，連結(jié)兩種給定藥物的ED50值的斜線代表以不同成分比例構(gòu)成的組合物效果的簡單加和。與斜線相鄰的兩條虛點(diǎn)線限定95%置信區(qū)間。落于曲線之下(該線和原點(diǎn)之間)的ED50值表示有超加和作用，即預(yù)料之外的增效。由原點(diǎn)處放射狀伸出的短橫斜線代表小鼠服用的組合藥物劑量中用的反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽與可待因磷酸鹽(圖Ⅰ)或氧可酮硫酸鹽(圖Ⅱ)的劑量比例。通過反胺苯環(huán)醇和可待因或氧可酮組合物ED50點(diǎn)的短線代表ED50的95%置信區(qū)間。
圖Ⅰ中表示的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，反胺苯環(huán)醇 與可待因的比例為1∶20至20∶1(由曲線表示)的組合物具有預(yù)料之外的增高活性，因?yàn)镋D50mix小于ED50add。圖Ⅱ中表示的試驗(yàn)數(shù)據(jù)同樣表明，反胺苯環(huán)醇與氧可酮為200∶1至1∶1的組合物也具有預(yù)料之外的增高活性。更進(jìn)一步說，由于氫可酮與氧可酮具同樣的活性形式和化學(xué)結(jié)構(gòu)，可以預(yù)料在組合物中采用氫可酮會(huì)得到一種與含有氧可酮組合物相同活性的組合物。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，它包括一種反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和一種選自由可待因、氧可酮和氫可酮組成的組群的鴉片樣物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和鴉片樣物質(zhì)的配比為足以產(chǎn)生協(xié)同藥用效果的比例。
3.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中的鴉片樣物質(zhì)為可待因。
4.權(quán)利要求3的藥用組合物，其中的反胺苯環(huán)醇物質(zhì)為反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中的反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽為外消旋體。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中的比例為約1∶20至20∶1的重量比。
7.權(quán)利要求6的藥用組合物，其中的重量比為約1∶2至2∶1。
8.權(quán)利要求7的藥用組合物，其中的重量比為約1∶1至2∶1。
9.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中的鴉片樣物質(zhì)為氧可酮。
10.權(quán)利要求9的藥用組合物，其中的反胺苯環(huán)醇物質(zhì)為反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽。
11.權(quán)利要求10的藥用組合物，其中的反胺苯環(huán)醇鹽酸鹽為外消旋體。
12.權(quán)利要求11的藥用組合物，其中的比例為約200∶1至1∶1的重量比。
13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其中的重量比為藥20∶1至1∶1。
14.權(quán)利要求1的藥用組合物還含有一種藥學(xué)上可接受的載體。
15.一種治療哺乳動(dòng)物藥理學(xué)病態(tài)的方法，它包括給哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1的藥用組合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中的藥理學(xué)病態(tài)是疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一種反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和可待因，氧可酮或氫可酮中的任一種的組合物及其用途。組合物在治療疼痛、腹瀉和咳嗽上有藥理效用。與純鴉片劑組合物相比，本發(fā)明組合物產(chǎn)生的副作用要小，例如藥物依賴性，耐藥性、便秘和呼吸壓抑。更進(jìn)一步說，當(dāng)組合物的成分，即一種反胺苯環(huán)醇物質(zhì)和可待因，氧可酮或氫可酮中的任一種，在一定的比例范圍內(nèi)，組合物的藥用效果是超加和(增效)作用的。
文檔編號A61K31/135GK1071835SQ9211138
公開日1993年5月12日 申請日期1992年9月5日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月6日
發(fā)明者R·B·拉發(fā), J·L·沃特 申請人:麥克尼拉布公司