專利名稱：氮雜羥基吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氮雜羥基吲哚類化合物，具體涉及4-，5-，6-，和7-氮雜羥基吲哚衍生物，這類化合物的藥用組合物和采用這類化合物的治療方法。
美國專利4，569，942公開了某些下式所示2-羥基吲哚-1-甲酰氨類化合物
式中，實際上，X是H、氟、氯、溴、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、三氟甲基、(C1-4)烷基亞磺?；?、(C1-4)烷基磺酰基、硝基、苯基、(C2-4)烷酰基、苯甲?；?、噻吩甲?；?、(C1-4)烷基酰氨基、苯甲酰胺基或在每個烷基上含有1至3個碳原子的N，N-二烷基氨磺酰基;Y是H、氟、氯、溴、(C1-4)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基和三氟甲基;R1是(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C4-7)環(huán)烯基、苯基、取代苯基，在所說烷基中含有1至3個碳原子的苯基烷基、在所說烷基中含有1-3個碳原子的(取代苯基)烷基，在所說烷基中含有1-3個碳原子的(取代苯氧基)烷基、在所述烷基中含有1-3個碳原子的(苯硫基)烷基、萘基、雙環(huán)〔2，2，1〕庚烷-2-基、雙環(huán)〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R0;n是0，1或2;Q是來自下述雜環(huán)的兩價基團呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并〔b〕呋喃和苯并〔b〕噻吩;R0是H或(C1-3)烷基;和R2是(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芐基、噻吩基、吡啶基、或
式中R3和R4各自為氫、氟、氯、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或三氟甲基。
該專利還公開了所述2-羥基吲哚-1-甲酰氨類化合物是環(huán)氧合酶和脂氧合酶的抑制劑，在哺乳動物體內(nèi)具有止痛作用，并可用于治療疼痛，緩解慢性疾病(如炎癥)的癥狀，以及緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的疼痛。
美國專利4，556，672公開了某些下式所示3-酰基取代的-2-羥基吲哚-1-甲酰胺類化合物
式中，X、Y和R1的定義與前述美國專利4，569，942中所述化合物中的定義相同。美國專利4，556，672所公開的化合物所具有的作用與前述美國專利4，569，942所討論的化合物相同。
1988年4月13日提交的，同時轉(zhuǎn)讓給受讓人的申請?zhí)枮?81，131的美國專利申請公開了下式化合物及其藥物上可接受的堿式鹽的用途，
式中X是H、Cl或F，Y是H或Cl，R是芐基或噻吩基，該化合物用于抑制白細胞介素-1(IL-1)的生物合成，并用于治療由白細胞介素誘發(fā)的疾病和機能障礙。
1988年10月18日提交的同時轉(zhuǎn)讓給受讓人的申請?zhí)枮镻CT/US88/03658的PCT專利申請介紹了下式所示的非甾體消炎藥
式中，X和Y各自是氫、氟或氯;R1是2-噻吩基或芐基;R是含有2-10個碳原子的烷?；?、含有5-7個碳原子的環(huán)烷基羰基，含有7-10個碳原子的苯烷?；⒙却郊柞；⒓籽趸郊柞；?、噻吩甲?；ⅵ?烷氧羰基烷?；⑺f烷氧基含有1-3個碳原子，所說烷?；?-5個碳原子;含有2-10個碳原子的烷氧羰基;苯氧羰基;1-(酰氧)烷基，所說酰基含有1-4個碳原子，所說烷基含有2-4個碳原子;1-(烷氧羰基氧基)烷基，所說烷氧基含有2-5個碳原子，所說烷基含有1-4個碳原子;含有1-3個碳原子的烷基;甲基苯基磺?；蚨榛姿狨セ總€所說烷基含有1-3個碳原子。
本發(fā)明化合物是消炎和止痛劑，并且是一種或多種前列腺素H2合成酶、5-脂氧合酶、及白細胞介素-1生物合成的抑制劑。前列腺素H2合成酶及5-脂氧合酶催化分別稱之為前列腺素和白細胞介素類化合物的體內(nèi)合成，這兩種化合物均是多種炎癥疾病的誘發(fā)因素。例如，已知在哺乳動物之關(guān)節(jié)炎的病因?qū)W中特別涉及前列腺素H2合成酶。還已知白細胞介素是下述疾病的誘發(fā)因素氣喘、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、胃潰瘍、中風(fēng)、心肌炎、過敏性腸炎。
由于本發(fā)明化合物能夠抑制前列腺素H2合成酶及5-脂氧合酶，由此抑制前列腺素和白細胞介素的合成，這使得可將本發(fā)明化合物用于預(yù)防和治療前列腺素誘發(fā)的疾病以及白細胞介素誘發(fā)的疾病。
式Ⅰ化合物抑制IL-1生物合成的能力使得可將它們用于治療IL-1誘發(fā)的疾病及哺乳動物的免疫機能障礙。IL-1誘發(fā)的疾病包括(但不限于)骨以及連接組織代謝疾病，例如，骨質(zhì)疏松、牙周病、和組織疤痕。IL-1誘發(fā)的免疫機能障礙包括(但不限于)過敏癥、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
式Ⅰ化合物的止痛作用使得可將它們用于給哺乳動物止痛，例如，用于治療術(shù)后疼痛和創(chuàng)傷疼痛。它們的止痛作用也使得可將它們長期給哺乳動物服用，借此緩解慢性病的癥狀(例如，用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，和由骨關(guān)節(jié)炎及其他肌肉-骨骼疾病引起的疼痛。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、鹵素(氟、氯、溴或碘)、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是(C1-6)烷基或CONHR4;R2是(C1-8)烷基(優(yōu)選C3-8環(huán)烷基)、(CH2)nR5式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、芐基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述芐基中的苯基部分可任意地被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環(huán)烷基、COR3(式中R3的定義如前)，苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，并且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環(huán)烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩和呋喃、其中所述苯基、噻吩和呋喃可任意地由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫、(C2-10)烷?；?、(C5-7)環(huán)烷?；?C7-10)苯基烷?；⒙却郊柞；?、噻吩甲?；?、ω-(C2-4)烷氧羰基(C3-5)烷?；?、(C2-10)烷氧羰基、苯氧羰基、1-〔(C1-4)酰氧〕-(C2-4)烷基、1-〔(C2-5)烷氧羰基氧〕-(C1-4)烷基，(C1-3)烷基磺酰基、(C1-3)烷基、甲苯基磺?；投?(C1-3)烷基磷酸酯基;其前提是(a)如果E是氮，那么X和Y中至少有一個不是氫;(b)如果R2是NHR6或者如果R1是(C1-6)烷基，那么W是氫。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物的藥物上可以接受的酸成鹽或堿成鹽。適宜酸成鹽的實例是乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氨磺酸鹽、磺酸鹽(如甲磺酸鹽和苯甲磺酸鹽)以及其他酸的鹽。優(yōu)選者是磷酸鹽。經(jīng)典的可以制得的式Ⅰ化合物的堿成鹽是伯、仲和叔胺鹽、及堿金屬或堿土金屬鹽，特別有價值的是乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選方案涉及式中B或E是氮、X和Y中至少有一個是氯、R2是(CH2)nR5，n是0、R5是未取代雜芳基，R1是CONHR4，而R4是氫或(C1-6)烷基的式Ⅰ化合物。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
6-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺;
5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5，6-二氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氯-3-(3-糠甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
其他具體的式Ⅰ化合物是5-氯-3-(3-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
3-(2-糠酰基)-5-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
3-(2-噻吩甲?；?-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺;
6-氯-3-(3-糠?；?-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-乙?；?3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氰基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
3-(2-糠?；?-5-三氟甲基-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺;
5-氯-3-苯基乙?；?6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺。
本發(fā)明還涉及下式化合物
式中A、B、D、E、X和Y的定義如式Ⅰ所述。這些化合物是合成式Ⅰ化合物的中間體。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療哺乳動物(包括人)下述疾病的藥用組合物例如，慢性炎癥，如氣喘、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎，和免疫機能障礙，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、該組合物包括預(yù)防或緩解上述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽，以及藥物上可以接受的載體。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療哺乳動物(包括人)疼痛的藥用組合物，該組合物包括預(yù)防或緩解疼痛有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽，以及藥物上可以接受的載體。
本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療哺乳動物(包括人)體下述慢性炎癥的方法例如，氣喘、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、以及免疫機能障礙，例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，該方法包括給所述哺乳動物服用預(yù)防或緩解上述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發(fā)明還涉及防止或治療哺乳動物(包括人)疼痛的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用預(yù)防或緩解疼痛有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動物(包括人)體內(nèi)抑制5-脂氧合酶或白細胞介素-1合成的藥用組合物，該組合物包括抑制5-脂氧合酶或抑制白細胞介素-1合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽，和藥物上可以接受的載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人)體內(nèi)抑制5-脂氧合酶或抑制白細胞介素-1合成的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用抑制5-脂氧合酶或抑制白細胞介素-1合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人)體內(nèi)抑制前列腺素H2合成酶合成的物用組合物，該組合物包括抑制這類合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽和藥物上可以接受的載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動物(包括人)體內(nèi)抑制前列腺素H2合成酶合成的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用抑制這類合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本文采用的術(shù)語“烷基”意指具有直鏈、支鏈或環(huán)化部分或其組合的飽和單價烴基。
式中W不是氫的式Ⅰ化合物是式中W是氫的式Ⅰ化合物的前體藥物。術(shù)語“前體藥物”意指作為前體藥物的化合物經(jīng)哺乳動物服用吸收，經(jīng)代謝過程在體內(nèi)釋放出藥物。
由于羰基碳處于氮雜吲哚環(huán)的2-位，以及酰基碳連接于該環(huán)的3-位碳，所以式Ⅰ化合物存在有多種互變異構(gòu)體。這類化合物還可以互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)的幾何異構(gòu)體存在，其中。雙鍵處于該環(huán)1-位氮原子和2-位碳原子之間。本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物的所有互變異構(gòu)形式及幾何異構(gòu)體。
按下文反應(yīng)路線1-5所示?？梢灾频檬街蠾是氫的式Ⅰ化合物。
除特別指明外，在反應(yīng)路線及下文討論中出現(xiàn)的A、B、D、E、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如前所述。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線4
反應(yīng)路線5
根據(jù)反應(yīng)路線1，按如下方式可以制得式Ⅰ化合物。在非質(zhì)子極性溶劑(如二甲基甲酰胺或1，2-二甲氧基乙烷)中，于約-30至約50℃，式中Q是鹵素的式Ⅱ化合物與式R7O2CCH2CO2R8丙二酸二烷基酯(式中R7和R8相同或不同，選自(C1-6)烷基和芐基)反應(yīng)，或者與式NCCH2CO2R7氰基乙酸酯反應(yīng)。優(yōu)選的溶劑是1，2-二甲氧基乙烷，優(yōu)選的溫度是25℃。由此制得式中G是CO2R8或CN，R7和R8定義如前的式Ⅲ硝基化合物。
然后，將式Ⅲ化合物還原，制得相應(yīng)的式中R7和G定義如前的式Ⅳ硝基化合物，或者制得式中G的定義如前的式Ⅳ′氮雜吲哚(可以形成其中1個或所有兩個產(chǎn)物)。一般在氫氣中，在適宜的溶劑中，采用金屬催化劑，于大約0°-70℃(最好是環(huán)境溫度，大約20℃)進行該反應(yīng)。適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺。乙醇是優(yōu)選的溶劑，優(yōu)選的催化劑是阮尼鎳。反應(yīng)的氫氣壓力應(yīng)保持在約1個大氣壓和約5個大氣壓之間，最好是約3個大氣壓。濾除催化劑，除去溶劑即可得到式Ⅳ和Ⅳ′化合物中的一個或兩者。另外，也可采用金屬(如鋅、鐵或錫)和酸(如含水鹽酸或乙酸)還原式Ⅲ硝基化合物。該反應(yīng)也可產(chǎn)生式中R7和G定義如前的式Ⅳ和Ⅳ′化合物中的一個或兩者。適宜的溫度是0℃左右至大約120℃，為方便起見，最好采用室溫。
由相應(yīng)的前述反應(yīng)產(chǎn)生的式Ⅳ或Ⅳ′化合物(式中R7和G的定義如前)可以制得式Ⅴ氮雜吲哚，具體方法是分離式Ⅳ或Ⅳ′化合物，并使它們與稀鹽酸、氫溴酸或硫酸反應(yīng)，反應(yīng)溫度為約50℃至約反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選回流溫度。
采用本文所述式Ⅴ氮雜吲哚環(huán)，可按如下方式制備式Ⅰ氮雜吲哚-1-甲酰胺。
第一步包括連接3-?；〈?。采用常規(guī)方法，在低級烷醇的堿金屬鹽(如乙醇鈉)存在下，以低級烷醇為溶劑(如乙醇)，使式Ⅴ化合物與適宜的式R2COOH酸反應(yīng)，即可完成上述?；磻?yīng)?？刹捎玫牡湫偷氖絉2COOH酸衍生物包括酰氯、式R2COOCOR2酸酐以及式R2COO-(C1-6烷基)酯。
可采用過量的所述酸衍生物，以該衍生物計，醇鹽的用量可以是1至7摩爾當(dāng)量。優(yōu)選是每2當(dāng)量簡單烷酯采用5當(dāng)量醇鹽、每2當(dāng)量酰氯或酸酐采用7當(dāng)量醇鹽。
通常在約0-25℃開始式Ⅴ化合物與式R2COOH酸衍生物之間的反應(yīng)。然后一般在約50-130℃(最好是約80℃)加熱該反應(yīng)混合物，以使反應(yīng)完成。在這類反應(yīng)中，通常所采用的反應(yīng)時間是幾小時(如2小時)至幾天(如2天)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻，用過量的水稀釋、酸化。
然后過濾收集式Ⅵ?；a(chǎn)物，或者采用常規(guī)溶劑提取法收集之。
由此形成的式Ⅵ化合物可以與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)，制得除R1是CONHSO2Cl外其他均與式Ⅰ相同的化合物(下文稱之為式Ⅶ)。該反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進行，即，該溶劑不與氯磺酰異氰酸酯或式ⅦN-氯磺酰-2-羥基吲哚-1-甲酰胺產(chǎn)物反應(yīng)。具有代表性的溶劑是二烷醚類，例如，乙醚;環(huán)醚類，例如，二噁烷和四氫呋喃;芳香烴類，例如，苯，二甲苯，和甲苯;氯代烴類，例如，二氯甲烷，氯仿;乙腈;以及它們的混合物。
一般在常溫至溶劑回流溫度下進行該反應(yīng)，最好是約25-110℃，如有必要，該反應(yīng)溫度可以低于20℃，例如，低至-70℃。但是，由于反應(yīng)溫度低于0℃會降低產(chǎn)率，出于經(jīng)濟原因，實際上應(yīng)避免使用。
式Ⅵ化合物與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)的摩爾比是等摩爾至氯磺酰異氰酸酯過量30%，即為1∶1至1∶1.3。采用更多的氯磺酰異氰酸酯似乎并無益處，故出于經(jīng)濟原因不必再增加其用量。
如有必要可以分離由此產(chǎn)生的式Ⅶ氯磺酰衍生物，或者也可以不經(jīng)分離，在同一反應(yīng)器中通過水解直接轉(zhuǎn)化為式中R1是CONH2的式Ⅰ化合物。采用本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，例如，過濾或蒸除溶劑，即可分離式Ⅶ中間體-氯磺?；衔?。
用水(最好是冰水)、含水酸或含水堿處理經(jīng)過分離或未經(jīng)分離的式Ⅶ氯磺酰衍生物，即可將后者水解。一般只用水或含水酸是有利的，既使該水解步驟涉及到兩相系時也是如此。盡管該水解反應(yīng)速度之快以至要解決溶解度的問題，但是，就大規(guī)模反應(yīng)而言，單用水要比其他水解方法更便宜。
對于該水解來說，酸的用量并不嚴(yán)格，其范圍可以是從低于摩爾當(dāng)量到高于摩爾當(dāng)量。所采用的酸濃度也不嚴(yán)格。一般在使用含水酸進行該水解時，每摩爾式Ⅶ化合物用約0.1-3.0摩爾的酸。為了易于操作，一般采用的酸濃度是約1-6摩爾。通常在分離式Ⅶ中間體并期望形成單相水解混合物時才采用含水酸。具有代表性的酸是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、檸檬酸和苯甲酸。
通常優(yōu)選的水解方法是在大約室溫下，在開放式反應(yīng)器中，簡單地攪拌N-氯磺酰甲酰胺即可。較高的溫度(高于50℃)會導(dǎo)致產(chǎn)物水解?？梢圆捎玫椭罝MSO凍結(jié)點的較低溫度，但是會導(dǎo)致反應(yīng)速率降低。以DMSO-d6作溶劑，采用1H NMR可以很容易地跟蹤該反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，將該混合物倒入過量的水中，過濾分離粗產(chǎn)物。也可采用除DMSO之外的其他溶劑，適宜的例子包括氯仿和二甲基甲酰胺。
按照反應(yīng)路線1，使式Ⅵ化合物或式Ⅶ化合物與式R4-N＝C＝O異氰酸酯反應(yīng)，可以制得式中W是氫、R1是CONHR4(R4不是氫)的式Ⅰ化合物。最普通的反應(yīng)方法是在惰性溶劑中，在約25℃至約150℃，優(yōu)選約80℃-130℃，使基本上等摩爾當(dāng)量的上述反應(yīng)物接觸即可。就此而言，惰性溶劑是至少能溶解一種反應(yīng)物，而且既不會對反應(yīng)物也不會對產(chǎn)物產(chǎn)生有害影響的溶劑?？刹捎玫牡湫腿軇┌ㄖ瑹N類，例如，辛烷、壬烷、癸烷和萘烷;芳烴類，例如，苯，氯苯，甲苯、二甲苯和1，2，3，4-四氫化萘;氯代烴類，例如，1，2-氯乙烷;醚類，例如，四氫呋喃、二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷和二(2-甲氧基乙基)醚;極性非質(zhì)子溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和亞砜類。反應(yīng)時間隨反應(yīng)溫度而異，但是，通常采用100-130℃的反應(yīng)溫度，數(shù)小時(如5-10小時)的反應(yīng)時間。
在式Ⅵ化合物與式R4-N＝C＝O異氰酸酯反應(yīng)時，如果使用極性比較低的反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)混合物冷卻至室溫時，通常從溶液中析出產(chǎn)物。在這些情況下，通常采用過濾法回收產(chǎn)物。但是，如果采用極性比較強的溶劑，反應(yīng)結(jié)束時產(chǎn)物不會從溶液中析出，因此，可以通過蒸除溶劑回收產(chǎn)物。另外，如果采用可與水混溶的溶劑，用水稀釋反應(yīng)介質(zhì)則可使產(chǎn)物沉淀，再通過過濾回收之，該反應(yīng)產(chǎn)物可采用常規(guī)方法(如重結(jié)晶法)使之純化。
加入下述堿可以使式Ⅵ化合物與式R4-N＝C＝O異氰酸酯之間的反應(yīng)加速，所述堿包括例如，叔胺，如三甲胺，三乙胺、三丁胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉或N，N-二甲基苯胺。通常加入約1-4當(dāng)量的上述堿性試劑。該反應(yīng)的反應(yīng)溫度是約20-100℃。在反應(yīng)結(jié)束時，必須中和(或酸化)反應(yīng)介質(zhì)，然后按前述方法分離產(chǎn)物。
用于制備式中R1是COHNR4的式ⅠA化合物的優(yōu)選條件是溶劑-DMSO;溫度-80℃～100℃;堿-三乙胺(2當(dāng)量);異氰酸酯-1.5當(dāng)量;時間-3-6小時。
式R4-N＝C＝O異氰酸酯可按常規(guī)方法制得。(Sandler和Daro，<有機官能團的制備>Ⅰ部，第二版，Academic Press，Inc.，New York，N.Y.，第12章，364-369頁(1983))。另一有用的方法是由適宜的式R4-NH2胺與光氣反應(yīng)來制備之R4-NH2+COCl2→R4-N＝C＝O+2HCl反應(yīng)路線1示出的用于制備式中X和Y均為氫的式Ⅴ化合物(即，未取代的4和6-氮雜羥基吲哚)之各種方法在文獻中已有介紹。(參見Finch et al.，Journal of Organic Chemisfry，37，51(1972);Daisley and Hanbali，Synthetic Communications，11，743(1981)，Parrick et al.，Journal of the Chemical Society，1531(1974))。
反應(yīng)路線2和3說明了制備式Ⅴ氮雜羥基吲哚的其他方法。
按照反應(yīng)路線2，由式Ⅷ氮雜吲哚與3當(dāng)量的溴反應(yīng)，制得式Ⅸ二溴化合物?？衫e的適宜試劑是溴，溴化吡啶鎓鹽過溴化物，和N-溴琥珀酰胺。該反應(yīng)在極性的惰性溶劑(如叔丁醇/水或叔丁醇，最好是叔丁醇/水)中進行，pH值在1-7之間。適宜的反應(yīng)溫度是約0-50℃，優(yōu)選25℃。然后，與氫氣反應(yīng)將由此得到的式Ⅸ化合物還原，得到式Ⅴ氮雜羥基吲哚。一般在10%鈀-炭催化劑存在下，于約25-50℃，并在約1至5個大氣壓下進行該還原反應(yīng)。優(yōu)選的反應(yīng)溫度是攝氏25℃，優(yōu)選的壓力是3個大氣壓。
按照反應(yīng)路線2，采用與前述程序不同的方法，可以制得式中D是氮原子的氮雜羥基吲哚(5-氮雜羥基吲哚)。即，由式中b是氮原子的式Ⅷ化合物與4當(dāng)量(而不是3當(dāng)量)溴反應(yīng)，通過慢慢地將混合物的pH調(diào)至約6.5-7，得到式中X是溴的式Ⅸ化合物，并且該X連接于氮雜羥基吲哚環(huán)的“7”位碳原子上。然后將碳-溴鍵氫解，得到式中b是氮原子的式Ⅴ化合物。一般采用10%的鈀-炭，在大約1-5個大氣壓下(優(yōu)選3個大氣壓)，進行后一反應(yīng)。
文獻中例舉了按照反應(yīng)路線2合成式中A是氮原子的式Ⅴ化合物的方法，參見Marfat和Carta，<四面體通訊>28，4027(1987)。
反應(yīng)路線3解釋了用于制備式Ⅴ化合物(和式Ⅰ化合物)的另一途徑。按照反應(yīng)路線3，由式Ⅹ化合物與2-(4-氯苯氧基)乙腈反應(yīng)，得到式中K是CN的式Ⅺ化合物。一般在強堿存在下，在適宜的溶劑中進行該反應(yīng)。(參見Makosza，et al.，(Liebigs Ann.Chem.，1988，203))。適宜的堿包括叔醇鈉或叔醇鉀。優(yōu)選叔丁醇鉀。適宜的溶劑包括四氫呋喃、乙醚、和二甲基甲酰胺。優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度為約-78℃至約25℃，優(yōu)選-10℃。采用無機酸(優(yōu)選稀鹽酸)將反應(yīng)混合物中和，并采用乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷(優(yōu)選乙醚)進行常規(guī)提取分離，可以純化前述所得式Ⅺ化合物。然后將來自提取液的有機殘留物還原，形成式中K是CN的式Ⅻ化合物。一般在金屬催化劑存在下，在約0°-70℃，優(yōu)選常溫(約20℃)，于適宜的溶劑中，在氫氣中進行該反應(yīng)。適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、優(yōu)選乙醇。優(yōu)選的催化劑是阮尼鎳。該反應(yīng)的氫氣壓應(yīng)保持在約1個氣壓至約5個大氣壓之間，優(yōu)選約3個大氣壓。濾除催化劑，除去溶劑，即可得到式Ⅶ化合物。
然后將由此形成的式Ⅻ化合物在含水無機酸中進行水解，使之環(huán)合，得到式Ⅴ氮雜羥基吲哚。適用酸的例子是硫酸水溶液，鹽酸水溶液及氫溴酸水溶液。反應(yīng)溫度為約25-150℃，優(yōu)選150℃。
下述方法是反應(yīng)路線3所示方法的變異。式Ⅹ化合物在強堿存在下、于適宜溶劑中，與苯硫基乙酸叔丁酯反應(yīng)。(參見Makosza和Winiarski，J.Org.Chem.，49，(1984))。適宜的堿包括氫化鈉和氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鈉。適宜的溶劑包括二甲亞砜、液氨、和吡啶，優(yōu)選二甲亞砜。該反應(yīng)溫度為約-78°至約50℃，優(yōu)選約25℃。該反應(yīng)產(chǎn)生式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物，然后，按照對前述式中K是CN的式Ⅺ化合物所述方法將其純化。繼之，將式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物還原，形成式中K是CO2tBu的式Ⅻ化合物。按照前文對式中K是CN的式Ⅺ化合物所述的催化氫化法，或者使式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物與金屬(如鋅、鐵或錫)在酸(如鹽酸或乙酸水溶液)中進行反應(yīng)，即可完成上述還原反應(yīng)。在分離式中K是CO2tBu的式Ⅻ化合物后，通過在惰性溶劑中用酸處理，即可將Ⅻ環(huán)化成相應(yīng)的式Ⅴ氮雜羥基吲哚。適宜的酸包括鹽酸、三氟乙酸和對甲苯磺酸。適宜的溶劑包括二氯甲烷、苯和甲苯、優(yōu)選苯。反應(yīng)溫度為約25℃至約150℃、優(yōu)選80℃。在某些情況下，例如，在酸中采用金屬還原式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物，式中K是CO2tBu的式Ⅻ化合物可就地環(huán)合。為此就地環(huán)合，優(yōu)選溫度為100℃，優(yōu)選酸為乙酸。
Daisley等人(Synthetic Communictions，5(1)53-57(1975))介紹了式中X和Y一個是甲基而另一個是氫的某些式Ⅴ化合物的合成方法。
按照反應(yīng)路線4示出的程序，也可以制得式中R1是CONHR4，W是氫的式Ⅰ化合物。該方法是反應(yīng)路線1方法的變異，它包括在將R1取代基加到“1”位之前，酰化氮雜羥基吲哚環(huán)的“3”位。為實施這一方法，在非質(zhì)子溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，在堿如氫化鈉存在下，在約-30℃至約50℃下，使式Ⅱ化合物與式中Bz為芐基的式CH2(CO2Bz)2酯反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)生式ⅩⅣ化合物，然后，按照前文反應(yīng)路線1所示由式Ⅲ酯形成式Ⅴ氮雜羥基吲哚的方法，將式ⅩⅣ轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式ⅩⅤ胺和式ⅩⅥ氮雜羥基吲哚。繼之，按照前文反應(yīng)路線1所示由式Ⅵ化合物制備式Ⅰ化合物的方法，使式ⅩⅥ氮雜羥基吲哚與式R4-N＝C＝O異氰酸酯反應(yīng)，取代式ⅩⅥ的1-位，形成式中R1是CONHR4的式ⅩⅦ氮雜羥基吲哚。
用氫將式ⅩⅦ酯還原得到相應(yīng)的式ⅩⅧ羧酸。一般在10%鈀-炭催化劑存在下，在大約25-50℃，約1至5個大氣壓下進行該還原反應(yīng)。然后，在約50℃至約200℃下加熱式ⅩⅧ酸，產(chǎn)生式ⅩⅨ化合物，其中氮雜羥基吲哚環(huán)的“3”位未被取代。
然后，將由此形成的式ⅩⅨ化合物與酰氯或式R2COOCOR2酸酐反應(yīng)，在“3”位進行再?；?，形成式Ⅰ化合物。一般在堿如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下，在下述極性非質(zhì)子溶劑中進行該反應(yīng)N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜或二氯甲烷、優(yōu)選的溶劑是N，N-二甲基甲酰胺。將酰氯或酸酐緩慢地加到含有式ⅩⅨ化合物、溶劑和堿的溶液中，在此期間，一般將反應(yīng)混合物的溫度冷至0℃左右。然后使之溫?zé)嶂?5℃左右，并在該溫度下繼續(xù)該反應(yīng)。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至約2小時。在反應(yīng)結(jié)束時，將反應(yīng)混合物酸化，例如，通過過濾回收產(chǎn)物?？梢韵礈旎厥债a(chǎn)物、干燥，用常規(guī)方法(例如，重結(jié)晶法)進一步使之純化。
下述方法是用于由式ⅩⅨ化合物制備式中R2是NHR6的式Ⅰ化合物之優(yōu)選方法。式ⅩⅨ化合物與式R6NCO化合物反應(yīng)。該反應(yīng)一般在反應(yīng)惰性溶劑中進行，優(yōu)選極性非質(zhì)子溶劑，例如，二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、或二甲亞砜。此外，該反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進行。這類堿包括堿金屬或堿土金屬氫化物和有機叔胺。優(yōu)選氫化鈉。
實際上，將異氰酸酯加到于適宜溶劑中的羥基吲哚衍生物和堿中。優(yōu)選采用約1摩爾當(dāng)量的異氰酸酯和堿，但使它們各自過量50%時，可取得最好的結(jié)果。一般優(yōu)選在冷卻到-10至0℃左右的條件下將各試劑混合，然后使該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。在大約室溫至約45℃，根據(jù)異氰酸酯的反應(yīng)活性，在約數(shù)分鐘至約18小時內(nèi)完成該反應(yīng)。待反應(yīng)完成后，通過將反應(yīng)混合物加到冰/水中用足量的酸處理之，使pH降至約2～5，由此分離產(chǎn)物。通過過濾，或用與水不混溶的溶劑提取該產(chǎn)物。
反應(yīng)路線5解釋了由式Ⅷ氮雜吲哚出發(fā)，合成式中R1是(C1-6)烷基的式Ⅰ化合物的方法。式Ⅷ氮雜吲哚與式R10Br或R10I化合物(其中R10是C1-6烷基)反應(yīng)，得到式ⅩⅩN-取代的氮雜吲哚。一般在反應(yīng)惰性溶劑中、在堿存在下進行該反應(yīng)。適宜的堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀、以及氫化鈉或氫化鉀。如果采用氫氧化物作為堿，適宜的溶劑包括丙酮和二甲亞砜，優(yōu)選丙酮。如果采用氫化物作為堿，適宜的溶劑包括二甲亞砜和N，N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)的溫度為約0～150℃，優(yōu)選約25℃。
下述兩個方法可用于由式ⅩⅩ氮雜吲哚制備式中R1是(C1-6)烷基的式ⅩⅨN-取代氮雜吲哚。第一個方法類似于反應(yīng)路線2所示由式Ⅷ氮雜吲哚制備式ⅤN-取代氮雜羥基吲哚的方法，即通過形成成類似于式Ⅸ的二溴氮雜羥基吲哚中間體進行反應(yīng)，其不同之處是由(C1-6)烷基取代“1”位氮。
第二個方法包括用N-氯琥珀酰亞胺處理式ⅩⅩ化合物，得到式ⅩⅪ3-氯氮雜吲哚。一般在反應(yīng)惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿或叔丁醇)中進行該反應(yīng)。二氯甲烷是優(yōu)選溶劑。適宜的反應(yīng)溫度為約0～80℃。
使式ⅩⅪ3-氯氮雜吲哚與強酸(如磷酸、硫酸或高氯酸)反應(yīng)，采用冰乙酸作溶劑，可將式ⅩⅪ轉(zhuǎn)化為式ⅩⅨ氮雜羥基吲哚。適宜的反應(yīng)溫度為約25℃至約120℃，優(yōu)選約60℃。優(yōu)選的酸是磷酸。根據(jù)反應(yīng)物及所采用的溫度，反應(yīng)時間可在約1小時至7天的范圍內(nèi)變化。
按照前文討論反應(yīng)路線4，用于由式ⅩⅨ化合物制備式Ⅰ化合物時，可以將式中R1是(C1-6)烷基的式ⅩⅨ氮雜羥基吲哚衍生為式中R1是(C1-6)烷基的式Ⅰ化合物。
采用下述兩個方法，從適宜的3-?；?3-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺(或N-取代甲酰胺)出發(fā)，可以制備式中W不是氫的式Ⅰ化合物，即，式中W為氫之化合物的前藥。第一個方法包括在約-10至約10℃，優(yōu)選0℃左右，用稍過量的所需酰氯、氯甲酸酯、
鹽或烷化劑處理于反應(yīng)惰性溶劑(如氯仿或四氫呋喃)中的適宜3-?；?氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺(或N-取代甲酰胺)和等摩爾量三乙胺的溶液。使該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，并在該溫度下維持大約2-3小時。如果羥基吲哚原料沒有完全反應(yīng)，再將混合物冷卻，補加?；瘎┗蛲榛瘎┎幢壤尤肴野?，重復(fù)上述方法，直到所有起始羥基吲哚消耗完了為止。在經(jīng)1N的鹽酸洗滌，并用飽和NaHCO3溶液抽提后，從反應(yīng)溶劑中分離產(chǎn)物。將減壓除去溶劑后的殘留物經(jīng)重結(jié)晶或色譜純化。在某些情況下，通過過濾反應(yīng)混合物收集不溶性產(chǎn)物來直接分離產(chǎn)物。
第二個方法包括在無水反應(yīng)惰性溶劑(如丙酮)中，使下述成份相接觸適宜的3-?；?氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺(或N-取代的甲酰胺)，三倍摩爾過量的所需α-氯烷基碳酸酯、五倍摩爾過量的NaI，以及兩倍摩爾過量的無水碳酸鉀，將該反應(yīng)混合物在溶劑的回流溫度下加熱大約16小時。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用與水不混溶的溶劑(如乙醚或氯仿)提取產(chǎn)物。濃縮含有產(chǎn)物的溶劑，得到粗產(chǎn)物，后者可經(jīng)重結(jié)晶和/或色譜純化。
就上述各反應(yīng)而言，壓力并不嚴(yán)格，一般適宜的壓力是約0.5～50個大氣壓，最方便的是通常采用的1個大氣壓。
按照常規(guī)方法，用大約1個化學(xué)當(dāng)量的藥物適用酸處理游離堿(Ⅰ)的溶液或混懸液，可以制得式Ⅰ化合物的酸成鹽。在分離該鹽時，采用常用的濃縮和重結(jié)晶技術(shù)。按常規(guī)方法，用大約1個化學(xué)當(dāng)量的有機或無機堿處理這類式Ⅰ化合物可以制得式Ⅰ化合物的堿成鹽。
采用下述測試方法，可以確定式Ⅰ化合物對白細胞介素1生物合成的抑制能力。
將C3H/HeN小鼠(Charles River，Wilmington，Massachusetts)頸部脫位處死，并用70%乙醇噴洗腹部以避免后期細胞制備的污染，在每只小鼠腹膜內(nèi)注入8ml RPMI1內(nèi)含5%FCS2、青霉素、鏈霉素(100單位/ml-100μg/ml)、谷氨酸(2mM)。揉擠腹膜以助分離細胞，而后切開腹部皮膚，暴露其下的肌層。采用20號針頭，斜下進針，經(jīng)暴露的肌層，恰至胸骨骨下方，吸除腹腔液。將六只小鼠的腹腔液收集于一個塑料園錐形管中，顯微鏡下檢查細菌污染情況。未污染液體經(jīng)大約600×g離心六分鐘，傾出上清液，混合來自五～六只管的細胞團塊并重新懸浮于總體積20ml的RPMI-FCS3中，用血細胞計數(shù)器確定細胞數(shù);并經(jīng)臺盼藍染色后，也用血細胞計數(shù)器測定細胞存活度，而后用RPMI-FCS將細胞稀釋至3×106/ml。將上述1ml的細胞懸液加入35毫米孔板的各孔中，在5%CO2條件下，37℃孵育2小時，以使巨噬細胞貼附于各孔的壁上;強力漩震各孔，傾倒棄之上清液;用RPMI-SF4洗貼壁細胞(如巨噬細胞)兩次;在含有貼壁細胞的孔中加入1ml受試化合物，其在RPMI-SF中的濃度范圍為0.1～100μg/ml或以1ml RPMI-SF做為對照，而后將在RPMI-SF中的100μl LPS5(1mg/5ml)置5%CO2條件下24小時，取出上清液，或者立即進行白細胞介素-1分析或者冷凍以后分析。
按下述受體結(jié)合試驗對上清液進行白細胞介素-1定量分析。標(biāo)準(zhǔn)曲線制作如下將EL4-6.1鼠胸腺瘤細胞〔10-15×106細胞數(shù)于0.4ml結(jié)合緩沖液(RPMI 1640，5% FCS，25mM HEPES，0.01% NaN3，pH7.3)中〕加到不同量的未標(biāo)記鼠rIL-1〔根據(jù)發(fā)表的白細胞介素-1的115-270氨基酸序列，從大腸桿菌中制備的重組白細胞介素-1，Lomeclico，P.M.，等，Nature，312，458-462(1984)〕中(0.5ml緩沖液中4pg～40ng)，4℃孵育1小時，持續(xù)振動，而后加入0.8ng(0.1ml)人125碘-γIL-1(New England Nuclear，Boston，Massachusetts)，持續(xù)振蕩，繼續(xù)3小時。采用Yeda裝置(Linca Co.，Tel-Aviv，Isyeal)樣品經(jīng)Wbatman GF/C2.4cm玻璃纖維濾膜(已用0.5%奶粉，37℃封閉2小時)過濾，再用3ml冰冷緩沖液洗一次。將濾膜置于Searle計數(shù)器中計數(shù)，將非特異性結(jié)合作為在200ng未標(biāo)記rIL-1中的化合物。坡度標(biāo)準(zhǔn)曲線的構(gòu)成是繪制Log(Y/100-Y)比Log C，在此Y代表對照125碘-rIL-1結(jié)合率，C代表未標(biāo)記rIL-1的濃度，在Y值20%-80%之間添上線性最小平方線，然后按上述定量懸液中IL-1的水平，在上述步驟中，稀釋的懸液取代rIL-1，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)坡形圖所測百分結(jié)合值用以確定IL-1濃度，每一稀釋液分析兩次，通常只用在20-80%的Y值稀釋液計算平均IL-1水平。
經(jīng)下列分析程序可測定式Ⅰ化合物對前列腺素H2合成酶和5-脂氧合酶的抑制能力。根據(jù)這一程序，可測定細胞的前列腺素合成酶和5-脂氧合酶已知產(chǎn)物的水平，具體方法是用受試化合物處理細胞，通過上述已知產(chǎn)物量的減少或缺失證明前列腺素H2合成酶和/或5-脂氧合酶受到抑制。
依據(jù)Jakschik，B.A.，等人方法〔Nature 28751-52(1980)〕，使呈單層的RBL-1細胞在Spinner培養(yǎng)物于Minium Essential Medium(Eagle)〔內(nèi)含Earle′S鹽加15%胎牛血清，并加抗生素/抗霉菌溶液(Gibco)〕中生長1-2天，然后洗滌細胞兩次并以4×106細胞/ml的細胞密度再懸浮于冷RPMI 1640中，繼之將0.25ml等份的受試化合物以所需濃度于RPMI 1640中，37℃平衡5分鐘。平衡后的部分加入0.25ml預(yù)溫的細胞懸液，此混合物于37℃孵育5分鐘，再加入10μl(內(nèi)含14碳-花生四烯酸和A-23187(鈣離子載體，Sigma Chemical)的溶液在37℃下將混合物再孵育5分鐘，而后加入267μl乙腈/0.3%乙酸，混合液置冰上30分鐘，旋震含混合物的管，經(jīng)離心(3000rpm，10分鐘)分離，傾出上清液，在微量離心機中高速再離心兩分鐘。然后在Perkin Elmer-HS(3微米)柱上采用HPLC法分析100μl等份上清液，以含0.1%三氟乙酸的乙腈/水進行梯度洗脫，流速為2毫升/分。采用Berthold LB504放射活性監(jiān)測儀測定放射活性，該監(jiān)測儀裝有洗脫柱，并帶有每分鐘混合2.4毫升Omniflour的800μl流式細胞混合器(Trademark of New England Nuclear，Boston，Massachusetts)。采用Spectra Physics SP 4200 Omputing積分儀定量洗脫出的放射活性。將由此獲得的數(shù)據(jù)用于數(shù)據(jù)約分程序，在該程序中，根據(jù)總積分單位的百分率并與平均對照水平相比較，計算出每一產(chǎn)物的積分單位。
根據(jù)Siegmud等人的方法<Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729-731(1957)>，按Milne和Twomey所述改進為高輸出法<Agents and Actions 10，31-37(1980)>先給小鼠施用2-苯基-1，4-苯醌(PBQ)誘發(fā)腹肌緊張，然后根據(jù)式Ⅰ化合物表現(xiàn)出的對該緊張的阻斷作用來測定式Ⅰ化合物的止痛作用。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的角叉菜膠誘發(fā)大鼠腳部水腫試驗來證實式Ⅰ化合物的抗炎作用<Winter等，Proc Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1963)>。
注1 RPMI-1640培養(yǎng)基(Hazelton Research Products Inc.，Lenexa，Kansas)。
2 在每個孔中加入事先篩選過的胎牛血清，其目的是為了在胸腺嘧啶測試中(hyclone Laboratories，Logan，Utah)對IL-1出現(xiàn)良好的反應(yīng)并在沒有IL-1時出現(xiàn)低自發(fā)性增殖。培養(yǎng)皿于37℃保溫。
3 RPMI-1640培養(yǎng)基含有5%胎牛血清。
4 RPMI含有青霉素-鏈霉素(100單位/毫升-10μg/ml)及谷酰胺(2mM)。
5 由Salmonella minnesota精心純制的脂多糖，事先經(jīng)檢查確定C3H/HeJ小鼠對它無反應(yīng)。
在將式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽用作IL-1抑制劑、止痛劑或消炎劑時，既可以給哺乳類受試物單獨服用式Ⅰ化合物或其鹽，或者最好是按標(biāo)準(zhǔn)制藥實踐，將其與藥物上可以接受的載體或稀釋劑配伍，以藥用組合物的形式服用。該化合物既可以口服，又可以經(jīng)胃腸道外給藥。胃腸道外給藥包括靜脈、肌內(nèi)、腹腔、皮下或局部給藥。
在包括式Ⅰ化合物或其藥物上可接受鹽的藥用組合物中，載體與活性成份的重量比一般是1∶4至4∶1，最好是1∶2至2∶1。但是，無論在任何給定的情況下，該比例的選擇取決于下述因素如活性成份的溶解度，所規(guī)劃的劑量和具體的給藥途徑。
就口服本發(fā)明的式Ⅰ化合物而言，可以例如片劑或膠囊劑，或含水溶液或混懸液的形式給藥。在口服用片劑中，通常采用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。就口服膠囊劑型而言，有用的稀釋劑是乳糖和干燥玉米淀粉。在需要口服含水混懸液時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑混合。如有必要，可以加入某些增甜和/或香味劑。就肌肉，腹腔、皮下及靜脈給藥而言，通常制備活性成份的無菌溶液，并應(yīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整和緩沖溶液的pH值。就用于靜脈而言，應(yīng)控制溶質(zhì)的總濃度以使之為等滲制劑。
在將式Ⅰ化合物或其鹽用于人體時，一般由經(jīng)治醫(yī)生確定日劑量。此外，該劑量可隨下述因素改變年齡，體重，患者的個體反應(yīng)，以及患者癥狀的嚴(yán)重程度和所服用具體化合物的效力。但是，就應(yīng)急服藥緩解疼痛而言，在大多數(shù)情況下，有效止痛起始劑量根據(jù)需要(例如每4-24小時)約為5mg至500mg。為減輕炎癥及疼痛或為抑制IL-1生物合成而采用長期服藥法時，在大多數(shù)情況下，無論是每日一次或分次給藥，其有效劑量是約5mg-1.0g/天，最好是50mg-500mg/天。
下列實施例解釋本發(fā)明。實施例中的所有熔點未經(jīng)校正。除特別指出外，所有的反應(yīng)均在氮氣氛中進行。
實施例15-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.5-氯-4-氮雜羥基吲哚在裝有通氮導(dǎo)管和機械攪拌器的無水燒瓶中放入氫化鈉(60%油混懸體，12.8g，0.32mol)。用己烷洗兩次除去大部分油，然后將剩下的氫化鈉固體混懸于無水1，2-二甲氧基乙烷(DME)(350ml)中。攪拌下，將丙二酸二乙酯(49.3ml，0.325mol)的DME(175ml)溶液滴加到上述漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入市售2，6-二氯-3-硝基吡啶(25g，0.13mol)的DME(175ml)溶液，得到一深紅色溶液。在室溫下連續(xù)攪拌過夜，然后將該反應(yīng)混合物倒入水中。用6N的鹽酸溶液將反應(yīng)物酸化至pH3，用醚提取該混合物。用鹽水洗滌醚相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到一黃色油。(在60℃下高真空加熱除去大部分過量的丙二酸二乙酯)。1H NMR表明該殘留物由2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶，不希望的異構(gòu)體6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯-3-硝基吡啶的2∶1的混合物組成，后者是在起始物6位置換氯原子而生成的，該殘留物中還含有一些殘留的丙二酸二乙酯。該混合物經(jīng)在硅膠上進行閃層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，合并所有含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮，得到40.5g含有2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶，6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯-3-硝基吡啶及丙二酸二乙酯(近似摩爾比為10∶4∶3)的油狀物。由此計算，2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶的得量近似26g(63%)。
將2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶、6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯-3-硝基吡啶及丙二酸二乙酯的混合物溶解在乙醇(300ml)中，然后將其加到50%阮尼鎳于水(26g)的混懸液中，用乙醇稀釋至700ml。將該混合物在帕爾振蕩器中于3個大氣壓下氫化4小時，然后通過硅藻土過濾，除去催化劑。減壓蒸除溶劑，剩下3-氨基-6-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯吡啶、3-氨基-6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯吡啶-不希望的異構(gòu)體、及丙二酸二乙酯的混合物，為蠟樣固體(35.7g)。
將上述所得混合物移至6N的HCl溶液(700ml)中，加熱回流5小時，減壓下除去含水酸后，將殘物移至水中，再次濃縮，經(jīng)空氣干燥后，得到棕色固體狀5-氯-4-氮雜羥基吲哚。得量為7.04g(按2，6-二氯-3-硝基吡啶計總收率為32%)，經(jīng)用異丙醇重結(jié)晶，制得分析樣品;m.p.250-254℃(分解)。
B.5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚將金屬鈉顆粒(2.0g，87.0mmol)加到于干燥園底燒瓶中的50ml無水乙醇中。待金屬鈉完全溶解后，加入5-氯-4-氮雜羥基吲哚(3.0g，17.8mmol)，然后加入噻吩羧酸乙酯(4.8ml，40mmol)。在充氮下，將該混合物加熱回流過夜。在此期間，出現(xiàn)沉淀。將該混合物冷卻、倒入冰/水中，用6N的鹽酸酸化至pH3，過濾用水和醚洗滌，收集固體產(chǎn)物(3.7g，75%，m.p.235-238℃)。從母液中結(jié)晶，又收集到第二批產(chǎn)物(375mg，8%，m.p.240-241℃)。
C.5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺依次將三乙胺(0.54ml，3.87mmol)和異氰酸叔丁酯(0.3ml，2.63mmol)加到5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.79mmol)的無水DMSO(10ml)溶液中。在氮氣氛下，于油浴中，在85℃將所得混合物加熱3小時。冷至室溫后，將溶液倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH2，過濾收集不溶性固體，在兩個硅膠柱上連續(xù)進行閃層析，第一個柱用乙酸乙酯洗脫，第二柱用20%己烷/氯仿洗脫。層析后的產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，得到題目化合物(300mg，44%)，為黃色固體;m.p.150-152℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝4.9Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1713，1647，1582，1461cm-1.MS m/e(相對百分比)379(4)，377(18)，280(23)，278(70)，196(38)，194(100)，111(12).
元素分析計算值C17H16ClN3O3SC 54.04，H，4.27，N 11.12.實測值C 53.59，H 4.01，N 10.92.
實施例26-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺A.6-氯-4-氮雜羥基吲哚按照<化學(xué)文摘>70，68286y(1969)的方法，由2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶制備2，5-二氯-3-硝基吡啶。將市售2-羥基-5-硝基吡啶硝化(H2SO4/HNO3/60°)制備2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶。與已發(fā)表的涉及將2-氨基-5-氯吡啶硝化的方法(<化學(xué)文摘>70，68286y(1969))相比，這一途徑更簡單、產(chǎn)率更高。
在裝有氮氣導(dǎo)管和機械攪拌器的干燥燒瓶中加入60%氫化鈉油混懸體(4.0g，0.10mol)，用己烷洗滌兩次除去大部分油。然后將剩下的固體氫化鈉混懸于無水1，2-二甲氧基乙烷(DME)(125ml)中。攪拌下，將丙二酸二乙酯(15.7ml，0.10mol)的DME(50ml)溶液滴加到前述所得漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入2，5-二氯-3-硝基吡啶(10g，51.8mmol)的DME(75ml)溶液。在室溫下連續(xù)攪拌過夜，然后用水稀釋該反應(yīng)混合物。先用1N鹽酸溶液將其酸化至pH2，然后用醚提取該混合物。用鹽水洗滌醚相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到一紅色的油，后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。合并含有所期產(chǎn)物的所有級份，濃縮，得到油狀2-二(乙氧基羰基)甲基-5-氯-3-硝基吡啶(13.6g，82%)。
將該二酯的乙醇(200ml)溶液加到用乙醇(300ml)稀釋的50%阮尼鎳-水(8.8g)的混懸液中。在帕爾振蕩器中，在3個大氣壓下將該混合物氫化4小時，然后通過硅藻土濾除催化劑，減壓除去溶劑，得到淡黃色固體狀3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5-氯吡啶(12.6g)。
將3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5-氯吡啶和6N鹽酸(325ml)的混合物加熱回流4小時。減壓除去含水酸后，將殘留物移至水中，過濾除去少量黑色不溶物。用固體NaHCO3將濾液的pH調(diào)至6.5，過濾收集以棕黃色固體沉淀出的6-氯-4-氮雜羥基吲哚(2.6g)。用乙酸乙酯提取濾液，合并提取液，用MgSO4干燥，濃縮，得到另一部分6-氯-4-氮雜羥基吲哚(3.6g)。因此，總得量為6.2g(按2，5-二氯-3-硝基吡啶計，總收率為71%)。
B.6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚在干燥的園底燒瓶中，將金屬鈉顆粒(3.4g，0.15mol)加到無水乙醇(90ml)中。待金屬鈉完全溶解后，加入固體狀6-氯-4-氮雜羥基吲哚(5.0g，29.7mmol)，然后加入2-噻吩羧酸乙酯(8ml，55mmol)。在氮氣氛下，將該混合物加熱回流過夜，在此期間出現(xiàn)沉淀。將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH3。過濾收集氮雜羥基吲哚固體，用水和醚洗滌，并在真空條件下加熱干燥(7.8g，94%，m.p.250℃)。
C.6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺將6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(3.3g，11.8mmol)和無水乙腈(100ml)的混合物冷卻至0℃，然后用N-氯磺酰異氰酸酯(1.5ml，17.2mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌6小時，然后倒入冰/水中。過濾收集固體，用水洗滌，然后于100℃在水中攪拌20分鐘，過濾收集產(chǎn)物，干燥，用乙酸重結(jié)晶，得到分析純的6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，J＝3Hz，1H)，8.57(br s，1H)，8.39(s，1H)，7.92-7.89(m，3H)，7.23-7.21(m，1H).IR(KBr disc)1721，1602，1420cm-1.MS m/e(相對百分比)321(13)，280(11)，278(36)，196(40)，194(100)，111(333).元素分析計算值C13H8ClN3O3SC 48.53，H 2.51，N 13.06.實測值C 48.58，H 2.42，N 12.95.
實施例35-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.(5-氨基-2-氯-4-吡啶基)乙腈將叔丁醇鉀(24.69g，220mmol，2.2當(dāng)量)溶于無水四氫呋喃(150ml)中，在氮氣氛下，于-50℃，攪拌下滴加2-氯-5-硝基吡啶(15.85g，100mmol)及(4-氯苯氧基)乙腈(E.Grochowski et al.，Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim.，11，443，(1963))(18.44g，110mmol，1.1當(dāng)量)的無水四氫呋喃(150ml)溶液，在用干冰/丙酮浴冷卻下，滴加速度應(yīng)使反應(yīng)溫度保持在-40℃至-50℃。然后在氮氣氛下，于-78℃，將所得紫色反應(yīng)混合物攪拌1小時，此時，在該反應(yīng)混合物中加入冰乙酸(20ml，0.35mol，3.5當(dāng)量)，使該混合物溫?zé)嶂潦覝亍?%HCl(100ml)溶液加到該反應(yīng)混合物中，先用乙醚(100ml)、再用二氯甲烷(2×100ml)提取該含水混合物。合并提取液，用MgSO4干燥，使之通過硅膠濾層(約150g)，然后用二氯甲烷(1200ml)洗滌，減壓蒸發(fā)該濾液，殘油經(jīng)硅膠(約300g)層析，用25%己烷/二氯甲烷液洗脫，得到一油狀物(Rf＝0.52，展開劑二氯甲烷)，后者在冷卻無水醚中研磨，得到白色固體結(jié)晶狀6-氯-3-硝基-2-吡啶基乙腈(1.37g，7%);m.p.121.5-123.5℃。進一步洗脫，得到另一油狀物(Rf＝0.48，展開劑二氯甲烷)，將其在冷卻無水乙醚中研制，得到(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)乙腈(1.87g，9%)，為白色固體結(jié)晶，m.p.87-89℃，IR(KBr)3080，2240，1600，1545，1520，1450，1390，1340，1135cm-1。
將(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)乙腈的乙醇(100ml)溶液加到用乙醇(150ml)稀釋的50%阮尼鎳-水(3.2g)混懸液中。在帕爾振蕩器中，于3個大氣壓下，將該混合物氫化2.5小時，然后經(jīng)硅藻土(CeliteR)過濾，除去催化劑。減壓蒸除溶劑，剩下一深色的油，后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用3∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，合并只含有題目化合物的級份，濃縮，得到一油狀物(850mg，32%)。也將純度差的級份合并，濃縮，得到一主要成份是題目化合物(約75%)的油狀物(600mg)。
B.5-氯-6-氮雜羥基吲哚將(5-氨基-2-氯-4-吡啶基)乙腈(1.40g，8.4mmol)移至6N HCl溶液(100ml)中，在50-100℃加熱2小時，經(jīng)冷卻后，通過加入固體NaHCO3將溶液調(diào)至pH7，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，(采用一些甲醇有助于溶解固體)。合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮，得到固體狀題目化合物(650mg，46%)，m.p.230℃(分解)。核磁共振譜表明該物質(zhì)除含有題目化合物外，還含有少量的副產(chǎn)物-2氨基-5-氯-6-氮雜羥基吲哚。盡管如此，該物質(zhì)不經(jīng)進一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
C.5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚將金屬鈉小顆粒(232mg，10mmol)加到于干燥園底燒瓶中的無水乙醇(10ml)中。待鈉完全溶解后，加入固體5-氯-6-氮雜羥基吲哚(340mg，2.0mmol)，然后加入2-噻吩甲酸乙酯(0.54ml，4.0mmol)。充氮下，將該混合物加熱回流過夜，在此期間出現(xiàn)沉淀。將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH4。過濾收集固體產(chǎn)物(475mg)，用水洗滌，空氣干燥，將該產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得到題目化合物(190mg，34%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(br s，1H)，8.79(d，J＝3.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，J＝5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.17-7.14(m，1H).
D.5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-N-丁基甲酰胺將5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚(190mg，0.68mmol)溶于無水DMSO(3ml)，依次加入三乙胺(0.20ml，1.44mmol)和異氰酸叔丁酯(0.11ml，0.95mmol)。充氮下，將所得混合物在85℃油浴中加熱4小時。將該溶液冷卻至室溫，然后倒入冰/水中，用1N的鹽酸酸化至pH2。過濾收集不溶的固體，空氣干燥，用甲醇重結(jié)晶，得到所期產(chǎn)物(175mg，68%，m.p.224℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.70(s，1H)，8.43(dd，J＝1.2，3.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝3.4，4.9Hz，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1723，1660，1624，1586，1552，1474cm-1.Ms m/e(相對百分比)377(2)，280(21)，278(59)，196(41)，194(100)，111(41).元素分析計算值C17H16ClN3O3SC 54.04，H 4.27，N 11.12.實測值C 53.88，H 4.21，N 11.04.
實施例43-(2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.3，3，7-三溴-5-氮雜羥基吲哚用于合成3，3，7-三溴-5-氮雜羥基吲哚的起始物是5-氮雜吲哚，制備方法見美國專利No.4，625，033。另外，該原料也可按下述文獻方法制得Yamanaka等<Chem.Pharm.Bull.，35，1823(1987)>，或Okuda和Robison<J.Org.Chem.，24，1008(1959)>。將5-氮雜吲哚(1.5g，12.7mmol)溶于叔丁醇(100ml)和水(100ml)中，室溫攪拌下，用20分鐘滴加純凈的溴(2.6ml，50.5mmol)。滴加完成后，該混合物的pH大約是1。用半小時小心地慢慢加入飽和NaHCO3溶液，由此，將混合物的pH調(diào)至6.5-7。在此期間，出現(xiàn)大量的沉淀。將該混合物過濾，收集沉淀，用水洗滌，空氣干燥，得到3.7g(79%)黃色固體，m.p.250℃。用乙酸乙酯提取濾液，又得到一部分題目化合物(700mg，15%);但是經(jīng)TLC測定，后一部分樣品純度稍差，合并幾份不純的級份，經(jīng)硅膠閃層析純化，用10%甲醇/CHCl3洗脫。
B.5-氮雜羥基吲哚將10%的鈀-炭(3.2g)加到3，3，7-三溴-5-氮雜羥基吲哚(6.4g，17.3mmol)的乙醇(1200ml)溶液中。采用帕爾振蕩器，在3個大氣壓的氫氣下，將所得混合物氫化3小時。使該混合物通過硅藻土墊過濾除去催化劑，用乙醇充分洗滌。除去溶劑，剩下一棕色固體(主要是所期產(chǎn)物的氫溴酸鹽)，3.5g。將該固體溶于水中，用活性炭處理，經(jīng)硅藻土過濾，加入飽和NaHCO3水溶液將濾液調(diào)至pH7.5。然后用正丁醇將該混合物提取3次。合并正丁醇提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮，剩下一固體。將該固體與丁醇一起研制，過濾收集褐色固體狀5-氮雜羥基吲哚，將母液所得固體用甲醇重結(jié)晶，又得到一部分題目化合物(50mg)，m.p.＞250℃。
C.3-(2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚將金屬鈉小顆粒(1.15g，50mmol)加到于干燥園底燒瓶中的30ml無水乙醇中。待金屬鈉完全溶解后，加入固體狀5-氮雜羥基吲哚(1.40mg，10.4mmol)，然后加入2-噻吩甲酸乙酯(2.7ml，20.1mmol)。充氮下，將該混合物加熱回流1小時。此時，通過常壓蒸餾乙醇，將反應(yīng)物體積減少到50%，將該混合物冷卻，倒入冰/水中，將所得溶液過濾，除去少量不溶物，并將后者用水充分洗滌，用6N鹽酸將濾液酸化至pH7，產(chǎn)物沉淀而出。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌，空氣干燥，得到黃/棕色固體狀題目化合物(2.0g，83%)。
D.(2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將3-(2-噻吩甲酰基)-5-氮雜羥基吲哚(500mg，2.05mmol)溶于無水DMSO(10ml)，依次加入三乙胺(0.6ml，4.3mmol)，和異氰酸叔丁酯(0.35ml，3.06mmol)。充氮下，在85℃油浴中，將該混合物加熱5小時。冷卻至室溫后，將該溶液倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH2。過濾收集不溶的固體，用水洗滌，空氣干燥，該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析純化，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脫。合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮后剩下固體，該固體用甲醇/氯仿/乙腈重結(jié)晶，然后用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得到題目化合物(210mg，31%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.18(s，1H)，8.70(dd，J＝1.6，3.5Hz，1H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)8.26(d，J＝6.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.5，4.9Hz，1H)，1.41(s，9H).IR(KBr disc)1723，1653，1615，1549，1474，1427cm-1.MS m/e(相對百分比)343(2)，244(30)，160(90)，111(28)，84(100).元素分析計算值C17H17N3O3SC 59.46，H 4.99，N 12.24.實測值C 58.68，H 4.87，N 11.54.
實施例55-氟-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.5-氟-2-羥基-3-硝基吡啶按照Nesnow和Heidelberger<J.Heterocyclic Chem.，10，779(1973)>所述方法，由市售5-氨基-2-氟吡啶制備5-氟-2-羥基吡啶(5-氟-2-吡啶酮)，不同之處僅在于在最后一步2-氟-5-甲氧基吡啶的水解中采用了48%氫溴酸回流反應(yīng)，而前述文獻方法是在密封玻璃管中采用25%鹽酸熱至145℃反應(yīng)。在0℃下，將5-氟-2-羥基吡啶(11.16g，98.7mmol)分次加入濃H2SO4(90ml)中，將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?5-60℃加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫，然后倒入冰/水中。過濾收集黃色產(chǎn)物，用水洗滌，空氣干燥，得到8.24g(53%)題目化合物。加入固體NaHCO3將濾液調(diào)至pH2，用乙酸乙酯提取。合并提取液，用MgSO4干燥，濃縮，又得到一部分題目化合物(1.71g)，收率11%。
B.2-氯-5-氟-3-硝基吡啶在60℃，將5-氟-2-羥基-3-硝基吡啶(6.5g，41.1mmol)分批加入五氯化磷(9.41g，45.2mmol)和三氯氧磷(4.2ml，45.1mmol)的混合物中。充氮下，將該混合物在100℃的油浴中加熱過夜，冷卻至室溫，倒入冰/水中。再加入一部分水和乙酸乙酯，該混合物經(jīng)硅藻土過濾除去深色不溶物，用鹽水洗滌有機相，再次過濾又除去一部分深色物質(zhì)，用MgSO4干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠閃層析純化，用氯仿洗脫。合并含題目化合物的級份，濃縮后得到一黃色油(3.51g，48%)，該油在5℃放置過液固化。
C.6-氟-4-氮雜羥基吲哚在干燥燒瓶中放入3.1g60%氫化鈉油分散體(77.5mmol)。用己烷洗滌兩次除去大部分油。然后將留下的氫化鈉固體混懸于無水DMF(100ml)中，冷卻0℃。然后在攪拌下滴加丙二酸二乙酯(11.8ml，77.7mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時，然后加入2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(5.21g，29.5mmol)的DMF(40ml)溶液。于室溫下連繼攪拌過夜，然后將該反應(yīng)混合物倒入冰/水中。用6N鹽酸將其酸化至pH3，然后用乙酸乙酯提取該混合物，用鹽水洗滌有機相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，剩下一紅色的油，后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫。合并所有含所期產(chǎn)物的級份，濃縮后得到11.5g油狀物，該油含有2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟-3-硝基吡啶和丙二酸二乙酯，其摩爾比大約是11∶9。經(jīng)計算，2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟-3-硝基吡啶的得量大約是8g(90%)。
將2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟-3-硝基吡啶和丙二酸二乙酯的混合物溶解在乙醇(100ml)中，并將其加到用150ml乙醇稀釋的7.8g50%阮尼鎳-水混懸液中。在帕爾振蕩器中，于3個大氣壓下將該混合物氫化3小時，經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，減壓除去溶劑剩下3-氨基-2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟吡啶和丙二酸二乙酯的油狀混合物。將該混合物移至6N鹽酸(280ml)中，加熱回流3小時。減壓除去含水酸，殘留物溶于水，再次濃縮，剩下一固體，將后者溶于無水乙醇中，濃縮兩次，得到淡綠色固體狀題目化合物(4.07g)，用熱乙酸乙酯研制該固體，空氣干燥。盡管核磁共振譜顯示該物質(zhì)稍有不純，但可不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。
D.5-氟-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(0.75g，32.6mmol)加到于干燥園底燒瓶中的無水乙醇(30ml)中。待金屬鈉完全溶解后，加入固體狀6-氟-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，6.57mmol)，然后加入2-噻吩甲酸乙酯(4.8ml，13.4mmol)。充氮下，將該混合物加熱回流2小時，在此期間，出現(xiàn)黃色沉淀。將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH2，過濾收集題目化合物，經(jīng)用水和醚洗滌，得量為854mg(50%)，濾液結(jié)晶，又得到少量的第二批產(chǎn)物(34mg，2%)。
E.5-氟-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將5-氟-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(450mg，1.72mmol)溶于無水DMSO(15ml)中，依次加入三乙胺(0.50ml，3.59mmol)和異氰酸叔丁酯(0.30ml，2.62mmol)。充氮下，將所得混合物在85℃油浴中加熱過夜。使該溶液冷卻至室溫，然后倒入冰/水中，加入1N鹽酸將pH調(diào)至2。過濾收集不溶性綠色固體，空氣干燥，經(jīng)硅膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫。(為溶解固體，需加入一些乙腈)。合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮。所得固體經(jīng)乙酸乙酯/乙腈重結(jié)晶，得到題目化合物，為綠色針狀結(jié)晶(181mg，29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.00(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.77(d，J＝4Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.9，9.5Hz，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝4，4.49Hz，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1721，1609，1552，1423cm-1.MS m/e(相對百分比)361(4)，262(40)，178(100)，111(13).元素分析計算值C17H16FN3O3SC 56.50，H 4.46，N 11.63.實測值C 55.86，H 4.48，N 11.41.
實施例65，6-二氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚按<Helv.Chim.Acta，59，190(1976)>所述方法，由市售五氯吡啶制得了3-硝基-2，5，6-三氯吡啶。第一步所得到的是所期2，5，6-三氯吡啶和少量三種四氯吡啶異構(gòu)體的混合物。按前述參考文獻方法將所得混合物硝化，得到3-硝基-2，5，6-三氯吡啶及少量2，5，6-三氯吡啶和四氯吡啶異構(gòu)體(經(jīng)實驗很難分離)的混合物。在干燥的燒瓶中放入60%氫化鈉油分散體(7.92g，198mmol)，將后者混懸于無水DMF(90ml)中。然后，在攪拌下滴加丙二酸二乙酯。將該混合物于室溫下攪拌0.25小時，冷卻至0℃。將3-硝基-2，5，6-三氯吡啶(12.5g，55mmol)，2，5，6-三氯吡啶(1.6g)及各四氯吡啶異構(gòu)體(總量為6.4g)溶于DMF(40ml)中，將該溶液冷卻，然后將其滴加到前述混合物中，將該混合物于0℃攪拌0.25小時，移至水中，并采用6N鹽酸酸化。
經(jīng)用醚提取后，合并醚提取層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮，剩下一油狀物。使該油通過一厚的硅膠墊，先用己烷洗脫(除去油和三氯及四氯吡啶)，然后用乙酸乙酯洗脫，洗脫出產(chǎn)物混合物。除去溶劑后，該混合物經(jīng)硅膠閃層析純化，用19∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，合并所有含所期產(chǎn)物的級份，濃縮后剩下一油狀物，其組成如下所期望的〔2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯-3-硝基吡啶〕(5.2g，收率27%)，2-二(乙氧基羰基)甲基-3，6-二氯-5-硝基吡啶(10.5g，收率54%)和丙二酸二乙酯。
將上述所得混合物溶解在100ml乙醇中，然后將其加到用10ml乙醇稀釋過的50%阮尼鎳-水(30g)混懸液中。在帕爾振蕩器中，于3個大氣壓下將該混合物氫化5小時，然后通過硅藻土過濾除去催化劑，減壓下除去溶劑，得到一油狀物，后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，分別將各級份濃縮，采用1H NMR(CDCl3)檢測殘留物，在洗脫出丙二酸二乙酯后，洗脫出所期產(chǎn)物3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶，緊隨其后的是不希望的異構(gòu)體5-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-3，6-二氯吡啶。盡管可以很干凈地分離掉丙二酸二乙酯，但大量的所期產(chǎn)物和異構(gòu)體以混合級份洗脫而出。將只含有3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶的先導(dǎo)級份與含有至少10%該物質(zhì)的混合級份合并，得到一其組成如下的固體3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶(3.17g)和不期望的異構(gòu)體3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-3，6-二氯吡啶(4.03g)。將該混合物移至6N鹽酸(120ml)中，加熱回流3小時。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物。加入乙醇，然后蒸發(fā)幫助除去水。重復(fù)這一操作。所得棕色固體經(jīng)硅膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫。合并所有含所期產(chǎn)物的級份，濃縮后得到一固體，將后者用甲醇研制，得到5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚(1.42g)，按3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶計，收率為71%;按3-硝基-2，5，6-三氯吡啶計，總收率為13%，m.p.230-233℃(分解)。
B.5，6-二氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(0.29g，12.6mmol)加到于干燥園底燒瓶中的無水乙醇(10ml)中。待金屬鈉完全溶解后，加入固體狀5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚(500mg，2.46mmol)，然后加入2-噻吩甲酸乙酯(0.67ml，5.0mmol)，充氮下，將該混合物加熱回流1天，將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH3，過濾收集題目化合物，真空干燥，得到607mg(79%)產(chǎn)物。
C.5，6-二氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將5，6-二氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(300mg，0.96mmol)溶解在無水DMSO(8ml)中，依次加入三乙胺(0.20ml，1.43mmol)，和異氰酸叔丁酯(0.16ml，1.4mmol)，將所得混合物在充氮下，于85℃油浴中加熱5小時，將該溶液倒入冰/水中，加入1N鹽酸酸化至pH2，過濾收集不溶的固體，干燥，經(jīng)硅膠閃層析純化，用99∶1氯仿/甲醇洗脫，合并含所期產(chǎn)物的級份，濃縮，將所得固體用氯仿/甲醇重結(jié)晶，得到207mg題目化合物，m.p.189-190℃。1H NMR1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(d，J＝4Hz，0.4H)，9.02(d，J＝4Hz，0.6H)，8.84(br s，0.6H)，8.70(s，0.4H)，8.58(s，0.6H)，8.44(br s，0.4H)，7.83(d，J＝5Hz，0.4H)，7.76(d，J＝5Hz，0.6H)，7.30(dd，J＝4.5Hz，0.4H)，7.23(dd，J＝4.5Hz，0.6H)，1.47(s，9H).IR(KBr disc)1712，1640，1579，1534cm-1.Ms m/e(相對百分比)413(1)，411(2)，314(30)，312(38)，230(75)，228(100)，111(38)。元素分析計算值C17H15Cl2N3O3SC 49.52，H 3.67，N 10.19;實測值C 49.45，H 3.58;N 9.91。
實施例73-(2-噻吩甲?；?-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.2-氯-3-硝基-5-三氟甲基吡啶按英國專利1421619所述方法由市售2-氯-5-三氟甲基吡啶制備了起始原料2-羥基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶。
將2-羥基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(8.8g，42.3mmol)在60℃加到三氯氧磷(4.2ml，45.9mmol)和五氯化磷(9.6g，46.1mmol)的混合物中。然后，充氮下，將該混合物于80℃加熱過夜。使所得深色產(chǎn)物混合物冷卻至室溫，倒入冰/水中，用醚提取該混合物，用水和鹽水洗滌醚提取液，經(jīng)用MgSO4干燥后，除去溶劑，剩下一深色油，后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合并只含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮后，剩下一棕色油(5.0g，52%)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，9.07(s，1H)。
B.2-二(芐氧羰基)甲基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶在干燥燒瓶中加入氫化鈉(60%油分散體)(800mg，2.0mmol)，用己烷洗滌兩次除去大部分油，然后將留下的氫化鈉混懸于無水1，2-二甲氧基乙烷(DME)(20ml)中，攪拌下滴加丙二酸二芐基酯(5.0ml，2.0mmol)的DME(15ml)溶液，將該混合物在室溫下攪拌半小時，然后加入2-氯-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(2.3g，10.2mmol)的DME(15ml)溶液，于室溫下連續(xù)攪拌過夜，將該混合物倒入冰/水中，先用1N鹽酸酸化至pH3，然后用乙酸乙酯提取該混合物，用鹽水洗滌有機相，用MgSO4干燥，減壓濃縮，得到一油狀物。后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用甲苯洗脫，合并所有含所期產(chǎn)物的級份，濃縮后得到一褐色固體;3.8g，(79%)m.p.82-84℃。
C.3-芐氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚在機械攪拌下，將2-二(芐氧羰基)甲基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(1.2g，2.5mmol)，鐵粉(495mg，8.9mmol)，冰乙酸(50ml)的混合物加熱回流2小時，冷卻后，將該混合物倒入冰/水中，過濾收集白色固體沉淀，空氣干燥，然后真空干燥過夜，得量780mg(93%);m.p.＞250℃。
D.3-芐氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將3-芐氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚(750mg，2.23mmol)溶于無水DMSO(15ml)中，依次加入三乙胺(0.6ml，4.3mmol)和異氰酸叔丁酯(0.38ml，3.33mmol)。充氮下，將所得混合物在90-100℃油浴中加熱5小時。冷卻至室溫后，將溶液倒入冰/水中，加入1N鹽酸將其酸化至pH3。過濾收集不溶的固體，將其溶于氯仿中，用MgSO4干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮，剩下白色固體，得量830mg(86%);m.p.＞250℃。
E.6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將3-芐氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺(1.10g，2.53mmol)，10%鈀-炭(300mg)，及乙醇(100ml)的混合物在帕爾振蕩器中于3個大氣壓氫化2小時，使該混合物通過硅藻土過濾除去催化劑，蒸掉溶劑得到一灰色固體(6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺-3-羧酸)(850mg)。將該固體移至乙醇(100ml)中，加熱回流1小時，冷卻至室溫后，減壓除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠閃層析純化，先用氯仿，再用10%甲醇/氯仿洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮，得到米色固體狀產(chǎn)物;610mg(80%)。
F.3-(2-噻吩甲?；?-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺(350mg，1.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(317mg，2.59mmol)溶于無水DMF(5ml)中，加入噻吩-2-甲酰氯(0.14ml，1.3mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1.5小時，然后倒入冰/水中，用1N鹽酸將pH調(diào)至2左右，過濾收集所得沉淀，用水洗滌，空氣干燥，然后用乙腈重結(jié)晶2次，得到一黃色固體，160mg(32%);m.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)δ14.12(br s，1H)，9.18(s，1H)，8.74(d，J＝3Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝5Hz，1H)，7.25(dd，J＝3.5Hz，1H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)411(2)，312(23)，228(100)，111(27).IR(KBr disc)1725，1675，1645，1605，1535，1520，1500，1415cm-1.元素分析計算值C18H16O3N3F3SC 52.55;H，3.92;N 10.21.實測值C，52.52;H 3.84;N 10.12.
實施例83-(2-呋喃甲酰基)-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺按實施例7F所述方法，從6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺開始，采用300mg(1.0mmol)6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺，0.11ml(1.1mmol)2-呋喃甲酰氯，244mg(2.0mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶及10ml DMF制得了題目化合物。用甲醇研制粗產(chǎn)物，用乙酸重結(jié)晶，再用甲醇研制，得到題目化合物。得量230mg(58%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.22(s，1H)，8.52(d，δ＝1.7Hz，1H)，9.18-8.17(m，2H)，8.00(d，δ＝1.7Hz，1H)，6.74-6.72(m，1H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)395(3)，296(53)，228(100).IR(KBr disc)1720，1670，1640，1615，1540，1515，1460，1425cm-1.元素分析計算值C18H16F3N3O4iH2O C 54.07，H 4.16，N 10.51.實測值C 53.89，H 3.97，N 10.41.
實施例95-異丙氧基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.(3-氨基-6-異丙氧基-2-吡啶基)乙腈將叔丁醇鉀(12.34g，110mmol)溶于無水DMF(30ml)中，冷卻至-10℃，充氮，攪拌下滴加(4-氯苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol)和2-異丙氧基-5-硝基吡啶(按Eriedman等人的方法制備<J.Am.Chem.Soc.69，1204(1947)>)(9.11g，50mmol)的DMF(30ml)溶液。在0至10℃下，將所得紫色溶液保溫1小時，加入鹽酸水溶液(80ml，5%)，使所得混合物溫?zé)嶂潦覝?，將該混合物用二氯甲烷提取兩次，合并提取液，用MgSO4干燥，減壓濃縮，留下一油狀物，使后者通過一個厚硅膠墊，用1∶1二氯甲烷/己烷洗脫，減壓蒸發(fā)濾液，將含有所期(6-異丙氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈的殘油溶解在6∶1乙醇/乙酸混合物中，在該混合物中加入5%鈀-炭(0.8g)。在帕爾振蕩器中，于3個大氣壓下，將該混合物氫化5小時，使該混合物經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，將殘油移至水中，加入NaCO3將pH調(diào)至10，將該混合物用二氯甲烷提取兩次，合并提取液，用MgSO4干燥，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠閃層析純化。依次用1∶2醚/己烷，1∶1醚/己烷和乙酸乙酯洗脫，合并用乙酸乙酯洗脫出的含所期產(chǎn)物的級份，蒸除溶劑，得到米黃色固體狀(3-氨基-6-異丙氧基-2-吡啶基)乙腈(5.60g，59%);m.p.83-85℃。
B.5-異丙氧基-4-氮雜羥基吲哚將(3-氨基-6-異丙氧基-2-吡啶基)乙腈(4.5g，23.5mmol)溶于3N鹽酸溶液中，并在50-55℃下加熱過夜。冷卻至0℃后，緩慢地加入濃NaOH溶液使該混合物堿化。將該混合物用乙酸乙酯提取兩次，合并乙酸乙酯提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，濃縮后得到一固體。該固體經(jīng)硅膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，將含產(chǎn)物(5-異丙氧基)-4-氮雜羥基吲哚的級份濃縮，得到一褐色固體(1.0g，22%)。
C.5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(250mg，11mmol)加到于干燥園底燒瓶中的無水乙醇(10ml)中，待金屬鈉完全溶解后，加入固體狀5-異丙氧基-4-氮雜羥基吲哚(419mg，2.22mmol)，然后加入2-噻吩甲酸乙酯(0.59ml，688mg)，將該混合物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，倒入冰/水中，然后用1N鹽酸將該混合物酸化，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠閃層析純化，依次用氯仿和49∶1氯仿/甲醇洗脫，合并含所期產(chǎn)物的所有級份，濃縮，殘留物再次經(jīng)硅膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合并只含有產(chǎn)物的級份，濃縮，得到5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(黃色凝膠)(300mg，45%)。
D.5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(300mg，1.0mmol)溶于無水DMSO(7ml)中，依次加入三乙胺(0.3ml，2.2mmol)和異氰酸叔丁酯(0.17ml，1.5mmol)，在80℃油浴中將所得混合物加熱4小時，待冷卻至室溫后，將該溶液倒入冰/水中，并用1N鹽酸溶液酸化，過濾收集沉淀出的固體，空氣干燥，將該物質(zhì)溶解在醚中，用活性炭處理該醚溶液，使該混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到一黃色固體;將5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺粗品用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到純產(chǎn)物，為淡黃色結(jié)晶固體(105mg，26%);m.p.160-163℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.20(br s，1H)，8.87(d，J＝3Hz，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝5Hz，1H)，7.23(dd，J＝3，5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(heptet，J＝6Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.38(d，J＝6H，6H).MS m/e(相對百分比)401(12)，302(61)，176(100)，148(18)，111(59).IR(KBr disc)1703，1654，1624，1604，1547，1518，1472，1421cm-1.元素分析計算值C20H23H3O4SC 59.83，H 5.77，N 10.47.實測值C 59.59，H 5.62，N 10.46.
實施例105-苯硫基-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺A.(3-硝基-6-苯硫基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯將2-氟-5-硝基吡啶(按Finger和Starr所述方法制備<J.Am.Chem.Soc.，81，2674(1959)>)(5.7g，40mmol)和(苯硫基)乙酸叔丁酯(9.0g，40mmol)的DMSO(75ml)溶液滴加到機械攪拌下的粉狀氫氧化鈉(16.0g，400mmol)的DMSO(75ml)漿液中，同時將反應(yīng)溫度維持在30℃以下，在室溫下將該混合物攪拌過夜，然后倒入冰/水中，用1N鹽酸將其pH調(diào)至2左右，然后用乙酸乙酯提取該混合物，合并有機提取液，用MgSO4干燥，減壓濃縮，殘油經(jīng)硅膠閃層析純化，用2∶1氯仿/己烷洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮，得到黃色固體，用醚研制，得到題目化合物(1.5g，11%)，m.p.104-107℃。
B.5-苯硫基-6-氮雜羥基吲哚將(3-硝基-6-苯硫基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯(1.04g，3.0mmol)溶于含有鐵粉(600mg，10.7mmol)的冰乙酸中，加熱回流5小時，冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰/水中，用氯仿提取，合并氯仿提取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到題目化合物，為淡黃色固體(560mg，77%)，m.p.186-189℃。
C.5-苯硫基-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(264mg，11.5mmol)加到于干燥園序燒瓶中的無水乙醇(10ml)中，待金屬鈉完全溶解后，加入5-苯硫基-6-氮雜羥基吲哚(560mg，2.3mmol)的乙醇(5ml)漿液，將該混合物溫?zé)嶂?0℃，此時加入2-噻吩甲酸乙酯(0.55ml，4.6mmol)。然后將該混合物加熱回流30小時，待冷卻至室溫后，將該混合物倒入冰/水中，加入6N鹽酸將其pH調(diào)至1，過濾收集沉淀出的固體，干燥，經(jīng)硅膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，合并含有產(chǎn)物5-苯硫基-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚的級份，減壓蒸除溶劑，得到一金黃色固體(620mg，76%);m.p.248-252℃(分解)。
D.5-苯硫基-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺將5-苯硫基-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚(255mg，0.72mmol)溶于DMSO(5ml)中，依次加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)和異氰酸叔丁酯(0.12ml，1.1mmol)，將該溶液在80℃加熱過夜，待冷卻后將該混合物倒入冰/水中，加入1N的鹽酸將其酸化至pH2.5左右，過濾收集固體，空氣干燥，用氯仿，以及甲醇/氯仿重結(jié)晶，得到題目化合物(70mg，22%);m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.885(s，1H)，8.95(s，1H)，8.52-8.50(m，1H)，7.92(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.12-7.07(m，1H)，1.39(s，9H).IR(KBr disc)1706，1619，1587，1554，1465，1427cm-1.元素分析計算值C23H21O3N3S21/3CHCl3C 57.04，H 4.38，N 8.55.實測值C 56.74，H 4.60，N 8.23.
實施例116-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺按照實施例1C所述方法，從6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例2B)開始，制得了題目化合物，具體采用6-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(450mg，1.6mmol)，異氰酸叔丁酯(0.78ml，2.4mmol)，三乙胺(0.49ml，3.5mmol)和DMSO(10ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)甲醇/氯仿重結(jié)晶后得到330mg(55%)產(chǎn)物。MS m/e(相對百分比)379(3)，377(10)，280(24)，278(71)，196(40)，194(100)，111(20).IR(KBr disc)1717，1659，1597，1424cm1.元素分析計算值C17H16ClN3O3SC 54.04，H 4.27，N 11.12;實測值C 53.64，H 4.14，N 10.99.
實施例126-氯-3-(2-呋喃甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺按照實施例2B所述方法，先制得了6-氯-3-(2-呋喃甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.9mmol)，鈉(678mg，29.5mmol)，2-糠酸乙酯(1.65ml，11.8mmol)及乙醇(30ml)。用熱乙醇研制粗產(chǎn)物。得量825mg(53%)，m.p.250℃。
然后按實施例1C方法，由6-氯-3-(2-呋喃甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚制備題目化合物，具體采用6-氯-3-(2-呋喃甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(400mg，1.5mmol)，異氰酸叔丁酯(0.26mg，2.2mmol)及三乙胺(0.41ml，3.0mmol)。反應(yīng)時間為4小時，粗產(chǎn)物經(jīng)氯仿重結(jié)晶，得量190mg(35%)元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H 4.46，N 11.61;實測值C 56.17，H 4.26，N 11.20.M.p.＞250℃.
實施例136-氯-3-(3-呋喃甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺首先按實施例2B方法制得了6-氯-3-(3-呋喃甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，采用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)，鈉(1g，44.5mmol)，3-糠酸乙酯(2.4ml，17.8mmol)，和乙醇(40ml)。用熱乙醇研制粗產(chǎn)物，得量1.0g(43%)，m.p.250℃。
然后按實施例2C方法，從6-氯-3-(3-糠酰)-4-氮雜羥基吲哚開始制備題目化合物，具體采用6-氯-3-(3-糠酰)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.9mmol)，N-氯磺酰異氰酸酯(0.25ml，2.8mmol)，和乙腈(20ml)，粗產(chǎn)物經(jīng)乙酸重結(jié)晶，得量175mg(30%)，元素分析計算值C13H8ClN3O4C 51.08，H 2.64，N 13.75;實測值C 51.04，H 2.41，N 13.46.M.p.＞250°。
實施例143-苯甲?；?6-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例2B方法，制備了3-苯甲?；?6-氯-4-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)，鈉(1g，44.5mmol)，苯甲酸乙酯(2.5ml，17.5mmol)及乙醇(40ml)。用熱甲醇研制粗產(chǎn)物，得量1.2g(49%)。
然后按實施例1C方法由前述產(chǎn)物制備了題目化合物，具體采用3-苯甲?；?6-氯-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.83mmol)，異氰酸叔丁酯(0.3ml，2.62mmol)，三乙胺(0.5ml，3.59mmol)和DMSO(15ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)甲醇/氯仿重結(jié)晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7Hz，2H)，7.52-7.42(m，3H)，1.35(s，9H).元素分析計算值C19H18ClN3O3C 61.38，H 4.88，N 11.30;實測值C 61.19，H 4.51，N 10.99.M.p.＞260℃.
實施例156-氯-3-(2-糠酰)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，從6-氯-3-(2-糠酰)-4-氮雜羥基吲哚開始，制備了題目化合物，具體采用400mg(1.5mmol)6-氯-3-(2-糠酰)-4-氮雜羥基吲哚，0.19ml(2.25mmol)N-氯磺酰異氰酸酯和15ml乙腈。在通大氣的燒瓶中將N-氯磺酰甲酰胺粗品在DMSO(5ml)中攪拌2小時使之水解。用水稀釋，過濾分離產(chǎn)物，并用乙酸重結(jié)晶，得量160mg(35%)。
元素分析計算值C13H8ClN3O4C 51.08，H 2.64，N 13.75;實測值C 51.24，H 2.55，N 13.44.M.p.＞250°.
實施例166-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例2B方法制備6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)、鈉(1.0g，44.5mmol)，4-氯-2-噻吩甲酸乙酯(3.3g，17.8mmol)、和乙醇(40ml)，得量1.8g(64%)，m.p.＞250℃。
然后按實施例1C方法，從6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚開始，制備了題目化合物，具體采用6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(900mg，2.8mmol)、異氰酸叔丁酯(0.49ml，4.3mmol)、三乙胺(0.77ml，5.6mmol)及DMSO(25ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)甲醇重結(jié)晶，得量140mg(12%)。
元素分析計算值C17H15Cl2N3O3SC 49.52，H 3.67，N 10.19;實測值C 49.18，H 3.31，N 10.00.M.p.＞250°.
實施例176-氯-3-(3-糠酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺按實施例1C的方法，從6-氯-3-(3-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例13)制得了題目化合物，具體采用6-氯-3-(3-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.9mmol)、異氰酸叔丁酯(0.32ml，2.8mmol)、三乙胺(0.52ml，3.8mmol)和DMSO(15ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)連續(xù)硅膠層析純化，用氯仿洗脫，經(jīng)環(huán)己烷重結(jié)晶，再經(jīng)硅膠閃層析用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，最后用環(huán)己烷重結(jié)晶。得量160mg(23%)。
元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H 4.46，N 11.61;實測值C 56.38，H 4.45，N 10.67.M.p.250°.
實施例183-苯甲?；?6-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按照實施例2C的方法，由3-苯甲酰基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚(實施例14)制得了題目化合物，具體采用3-苯甲?；?6-氯-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.83mmol)、N-氯磺酰基異氰酸酯(0.24ml，2.76mmol)和乙腈(20ml)。粗產(chǎn)物用乙腈/氯仿重結(jié)晶，得量121mg(21%)。
元素分析計算值C15H10ClN3O31/4CHCl3C 53.01，H 2.98，N 12.16;實測值C 53.14，H 2.78，N 11.92.M.P.260°.
實施例196-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按照實施例2C方法，由6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(850mg，2.7mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.35ml，4.0mmol)及乙腈(30ml)。粗產(chǎn)物用乙酸重結(jié)晶，得量280mg(29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(br s，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(m，3H).MS m/e(相對百分比)355(5)，314(8)，312(14)，196(21)，194(72)，145(30).IR(KBr disc)1730，1680，1600，1510，1415cm-1.元素分析計算值C13H7Cl2N3O3SC 43.84，H 1.98，N 11.80;實測值C 43.90，H 2.01，N 11.23.M.p.＞250°.
實施例206-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按照修改的實施例2B方法，制得了6-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.3g，7.71mmol)、鈉(1.75g，49.7mmol)、4-甲基噻吩-2-甲酰氯(1.93g，12.0mmol)和乙醇(40ml)。將該酰氯加到乙醇鈉溶液中就地制得了4-甲基噻吩-2-甲酸乙酯。加入所述氮雜羥基吲哚并且按實施例1B所述進行反應(yīng)。得量1.64g(46%)m.p.＞250℃。
按照實施例1C的方法，由6-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚制得了題目化合物，具體采用6-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(470mg，1.6mmol)、異氰酸叔丁基酯(0.27ml，2.4mmol)、三乙胺(1.1ml，3.2mmol)和DMSO(30ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)連續(xù)硅膠閃層析純化，用氯仿/乙醇重結(jié)晶。得量300mg(48%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.19(5，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，2.27(s，3H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)393(1)，391(3)，294(10)，292(27)，196(33)，194(100)，125(23).IR(KBR disc)1725，1710，1660，1630，1600，1560，1525，1500cm-1.元素分析計算值C18H18ClN3O3SC 55.17，H 4.63，N 10.72.實測值C 55.17，H 4.34，N 10.51.
實施例216-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-苯基甲酰胺按照實施例1B的方法，由6-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例2B)制備了題目化合物，具體采用6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，3.6mmol)、異氰酸苯酯(0.5ml，5.4mmol)、三乙胺(1.0ml，7.2mmol)和DMSO(35ml)。粗產(chǎn)物先用乙酸，再用DMSO重結(jié)晶，通過用甲醇研制除去痕量的DMSO。得量515mg(36%)，m.p.＞250℃。
MS m/e(相對百分比)399(8)，397(23)，280(37)，278(100)，196(28)，194(86)，119(93).IR(KBr disc)1720，1680，1630，1605，1580，1500，1425，1405cm-1.元素分析計算值C19H12ClN3O3SC 57.36，H 3.04，N 10.56.實測值C 56.58，H 2.95，N 10.27.
實施例225-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.79mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.18ml，2.15mmol)和乙腈(15ml)。在與大氣相通的燒瓶中，將N-氯磺酰基甲酰胺粗品在DMSO(1.5ml)中攪拌1小時使之水解。加入水沉淀出產(chǎn)物，過濾收集沉淀物，用乙酸重結(jié)晶，得量36mg(6%)。
MS m/e(相對百分比)323(7)，321(17)，280(9)，278(24)，196(22)，194(62)，170(25)，168(100).元素分析計算值C13H835ClN3O3S320.9975;實測值320.9977.IR(KBr disc)1724，1623，1570，1512，1415cm-1.M.p.222-224℃.
實施例235-氯-3-(2-糠酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例1B方法制備5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.9mmol)、鈉(0.68g，29.6mmol)、乙醇(30ml)、2-糠酸乙酯(1.65g，11.8mmol)。得量500mg(33%)，m.p.＞250℃。
然后按實施例1C方法制備題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-糠酰基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.90mmol)、異氰酸叔丁酯(0.33ml，2.9mmol)、三乙胺(0.53ml，3.8mmol)和DMSO(10ml)。粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶。得量240mg(35%)，m.p.194-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.78(m，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1725，1590，1569，1541cm-1.MS m/e(相對百分比)361(10)，262(13)，196(37)，194(100)，95(4).元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H，4.46，N 11.61.實測值C 56.18，H 4.43，N 11.56.
實施例245-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例23)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(200mg，0.76mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.10ml，1.1mmol)和乙腈(8ml)。加入水使上述反應(yīng)淬滅，并將該混合物在室溫下攪拌過夜，以此使N-氯磺酰基甲酰胺水解。過濾收集產(chǎn)物，用DMSO進行重結(jié)晶。得量75mg(32%)。
FAB MS m/e 306 m.p.248-260℃。
實施例255-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-苯基甲酰胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.8mmol)、異氰酸苯酯(0.29ml，2.7mmol)、三乙胺(0.54ml，3.9mmol)、DMSO(10ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶。準(zhǔn)確計算其分子量為C19H1235ClN3S397.0287;實測值為397.0295.IR(KBr disc)1728，1622，1603，1582，1563，1412cm-1.元素分析計算值C19H12ClN3O3SC 57.36，H 3.04，N 10.56;實測值C 56.84，H 2.87，N 10.52.M.p.226-228℃.
實施例265-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-環(huán)己基甲酰胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(560mg，2.0mmol)、異氰酸環(huán)己基酯(0.38ml，3.0mmol)、三乙胺(0.56ml，4.0mmol)和DMSO(10ml)。用甲醇研制粗產(chǎn)物，并用甲醇/氯仿重結(jié)晶。得量91mg(11%)。
M.P.169-170°.元素分析計算值C19H18Cl3O3S 1/2 H2OC 55.27，H 4.64，N 10.17.實測值C 55.17，H 4.34，N 9.87.
MS m/e(相對百分比)405(1)，403(3)，280(22)，278(56)，196(33)，194(100)，111(14).IR(KBr disc)1712，1625，1585，1518，1417cm-1.
實施例275-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺按照實施例20的方法，首先制備了5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.93mmol)、鈉(0.95g，41.3mmol)、乙醇(25ml)、4-氯噻吩-2-甲酰氯(2.2g，11.3mmol)。得量1.68g(90%)。
然后，按實施例1C方法，由5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(0.75g，2.39mmol)、異氰酸叔丁酯(0.4ml，3.5mmol)、三乙胺(0.65ml，4.7mmol)和DMSO(20ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)連續(xù)硅膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，并用甲醇/氯仿重結(jié)晶。得量438mg(44%)。
元素分析計算值C17H15Cl2N3O3SC 49.53，H 3.67，N 10.19;實測值C 49.58，H 3.39，N 9.94.M.p.208-209℃.
實施例285-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C的方法，由5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例27)制備了題目化合物，具體采用5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(0.75g，2.39mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.31ml，3.56mmol)和乙腈(12ml)。在與大氣相通的燒瓶中，于室溫下，將N-氯磺酰基甲酰胺在DMSO(8ml)中攪拌4小時使之水解。用水稀釋該混合物，然后過濾收集產(chǎn)物，最后用乙酸重結(jié)晶。得量352mg(41%)。
元素分析計算值C13H7Cl2N3O3SC 43.84，H 1.98，N 11.80;實測值C 43.52，H 1.93，N 11.52.M.p.＞250℃.
實施例295-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(2，4-二氯苯基)甲酰胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制備了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(580mg，2.08mmol)、三乙胺(0.58ml，4.15mmol)、異氰酸2，4-二氯苯基酯(0.57g，3.1mmol)和DMSO(10ml)。粗產(chǎn)物用甲醇/氯仿重結(jié)晶。得量231mg(24%)。
元素分析計算值C19H10Cl3N3O3SC 48.90，H 2.16，N 9.00;實測值C 48.73，H 1.95，N 8.97.M.p.244.5-245℃.
實施例305-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例27方法，從5-氯-4-氮雜羥基吲哚開始，制備了5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.45g，8.60mmol)、鈉(1.3g，56.5mmol)、乙醇(40ml)和4-甲基噻吩-2-甲酰氯(2.38g，14.8mmol)。得量1.71g(76%)。反應(yīng)時間過夜。
然后按實施例1C方法，由5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(0.8g，2.73mmol)，異氰酸叔丁酯(0.5ml，4.36mmol)、三乙胺(0.8ml，5.74mmol)和DMSO(25ml)。粗產(chǎn)物先經(jīng)硅土閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶，得量600mg(56%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.42(s，9H).MS m/e(相對百分比)393(1)，391(4)，294(16)，292(43)，196(33)，194(100)，125(11).IR(KBr disc)1720，1670，1585，1540，1415cm-1.元素分析計算值C18H18ClN3O3SC 51.17，H 4.63，N 10.72;實測值C 55.14，H 4.38，N 10.57.M.p.167-169℃.
實施例315-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例30)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(0.90g，3.07mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.40ml，4.60mmol)和乙腈(15ml)。在與大氣相通的燒瓶中，將N-氯磺?；惽杷狨ゴ制吩贒MSO中攪拌，使之水解。用水稀釋，過濾分離產(chǎn)物，并用乙酸重結(jié)晶，得量190mg(18%)，m.p.227-228℃。
元素分析計算值C14H10ClN3O3SC 50.08，H 3.00，N 12.5.
實測值C 49.88，H 2.96，H 12.39.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.46(br s，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，2.31(s，3H).MS m/z(相對百分比)337(33)，336(42)，335(100).IR(KBr disc)1730，1630，1580，1430cm-1.
實施例323-苯甲?；?5-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例1B方法制備了3-苯甲?；?5-氯-4-氮雜羥基吲哚，具體采用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)、鈉(1.0g，44.4mmol)、乙醇(40ml)和苯甲酸乙酯(2.5ml，17.5mmol)。得量1.6g(66%)。
然后按照實施例1C方法，由3-苯甲?；?5-氯-4-氮雜羥基吲哚制得了題目化合物，具體采用3-苯甲?；?5-氯-4-氮雜羥基吲哚(800mg，2.93mmol)、三乙胺(0.8ml，5.74mmol)、異氰酸叔丁酯(0.5ml，4.36mmol)和DMSO(25ml)。
粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，然后用己烷重結(jié)晶，得量320mg(29%)。
M.p.107-111℃.元素分析計算值C19H18ClN3O3C 61.38，H 4.88，N 11.30.實測值C 62.00，H 5.11，N 10.75.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，2H)，7.59-7.46(m，3H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，1.35(s，9H).MS m/e(相對百分比)373(1)，371(3)，274(34)，272(100)，194(44)，105(55).IR(KBr disc)1730，1720，1590，1550，1455cm-1.
實施例335-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-甲基甲酰胺按照與實施例1C稍有不同的方法，從5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制得了題目化合物。在55℃進行該反應(yīng)，采用干冰冷凝器以防丟失異氰酸甲酯。反應(yīng)時間5小時。所使用的反應(yīng)物量如下5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(560mg，2.0mmol)、異氰酸甲酯(0.18ml，3.0mmol)、三乙胺(0.56ml，4.0mmol)，和DMSO(10ml)。
粗產(chǎn)物經(jīng)甲醇/氯仿重結(jié)晶，得量151mg(23%)，m.p.179-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.98-8.94(m，2H)，8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝5Hz，1H)，7.22(dd，J＝3，5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.01(s，0.5H)，2.99(s，0.5H).
元素分析計算值C14H10ClN3O3S 1/2 H2OC 47.88 H 3.21，N 12.18.實測值C 49.00，H 2.84，N 12.05.精確計算分子量為C14H1035ClN3O3S335.0121.實測值335.0012.
實施例345-氯-3-(3-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例1B方法制備了5-氯-3-(3-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.9mmol)、鈉(6.82mg，29.6mmol)、3-糠酸乙酯(1.5ml，11.8mmol)和乙醇(25ml)。得量1.2g(80%)。
按照實施例1C的方法，從5-氯-3-(3-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用5-氯-3-(3-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(1.2g，4.5mmol)、異氰酸叔丁酯(0.78ml，6.8mmol)、三乙胺(1.2ml，9.0mmol)和DMSO(45ml)。
粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，處理含有所期產(chǎn)物的級份得到一固體，后者用甲醇研制，并用乙腈重結(jié)晶，得量740mg(76%)，m.p.182-184℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(br s，1H)，8.77(br s，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，1.40(s，9H).MS m/e(相對百分比)363(5)，361(16)，264(34)，262(100)，247(6)，245(19)，236(17)，234(41)，194(24).IR(KBr disc)1725，1490，1545cm-1.元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H 4.46，N 11.61.實測值C 56.33，H 4.17，N 11.68.
實施例356-氟-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按照實施例2C方法，由6-氟-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例5)制備了題目化合物，具體采用6-氟-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(419mg，1.60mmol)、N-氯磺酰基異氰酸酯(0.2ml，2.3mmol)和乙腈(8ml)。反應(yīng)時間是3天。在與大氣相通的燒瓶中，攪拌處于DMSO中的N-氯磺?；柞０反制?，使之水解，用水稀釋，過濾收集產(chǎn)物，用乙酸重結(jié)晶，得量210mg(43%)。
元素分析計算值C13H8FN3O3SC 51.15，H 2.64，N 13.76;實測值C 50.90，H 2.46，N 13.45.M.p.265℃.
實施例366-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按照實施例20的方法制備了6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氟-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，657mmol)、鈉(1.05g，45.6mmol)、乙醇(30ml)和4-甲基噻吩-2-甲酰氯(1.86g，11.6mmol)。得量1.17g(64%)。
然后按實施例5E方法，由6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?氮雜羥基吲哚制備了題目化合物。經(jīng)層析純化后，將產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得量234mg(31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(br s，1H)，9.24(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(dd，J＝2.3，9.4Hz 1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.50(s，1H)，2.28(s，3H)，1.42(s，9H).MS m/e(相對百分比)375(15)，276(67)，178(100)，125(12).IR(KBr disc)1720，1670，1610，1560，1530，1425cm-1.元素分析計算值C18H18FN3O3SC 57.59，H 4.83，N 11.19;實測值C 57.37，H 4.73，N 11.33.M.p.275℃.
實施例376-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例36)制得了題目化合物，具體采用6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(614mg，2.22mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.30ml，3.45mmol)和乙腈(10ml)。在與大氣相通的燒瓶中將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO(4ml)中攪拌過夜使之水解，用水稀釋，過濾收集產(chǎn)物，并用乙酸重結(jié)晶，得量249mg(35%)，m.p.＞250℃。
元素分析計算值C14H10FN3O3SC 52.66，H 3.16，N 13.16.實測值C 52.16，H 3.00，N 13.03.
1H NMR(DMSO-d6)δ13.96(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.39(dd，J＝2.3，9.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.3，3.5Hz，1H)，7.89(br s，1H)，7.49(s，1H)，2.26(s，3H).Ms m/e(相對百分比)319(7)，276(13)，178(100)，125(19).IR(KBr disc)1725，1610，1590，1510，1430cm-1.
實施例383-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例1B方法制備了3-(2-噻吩甲酰基)-6-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氮雜羥基吲哚(2.8g，20.9mmol)、鈉(2.4g，104mmol)、乙醇(45ml)和噻吩-2-甲酸乙酯(55ml，40.9mmol)。得量4.05g(79%)，m.p.＞280℃。
然后按實施例1C方法，由3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(500mg，2.0mmol)、異氰酸叔丁酯(0.35ml，3.0mmol)、三乙胺(0.6ml，4.4mmol)和DMSO(10ml)。
粗產(chǎn)物經(jīng)閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，合并只含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮后得到一固體，后者用丙酮/甲醇/氯仿重結(jié)晶。得量390mg(57%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，8.91(s，1H)，8.43(d，J＝3.5Hz，1H)，8.15(d，J＝6.4Hz，1H)，8.09(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝5Hz，1H))，7.17(dd，J＝3.5，5Hz，1H)，1.40(s，9H).MS m/e(相對百分比)343(0.4)，244(6)，160(27)，111(9)，84(100).IR(KBr disc)1715，1593，1539，1408cm-1.元素分析計算值C17H17N3O3SC 59.46，H 4.99，N 12.24;實測值C 58.99，H 4.85，N 12.10.M.p.250-252℃.
實施例395-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C的方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚(實施例3C)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚(140mg，0.5mmol)、N-氯磺酰基異氰酸酯(65ml，0.75mmol)和乙腈(5ml)。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO中攪拌2小時使其水解。加入水沉淀出產(chǎn)物，過濾收集，固體用甲醇重結(jié)晶，得量27mg(17%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.80(d，J＝5Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.14(dd，J＝4，5Hz，1H).FAB MS m/e 322.M.p.252℃.
實施例403-(2-噻吩甲酰基)-7-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先按實施例1B方法制備了3-(2-噻吩甲?；?-7-氮雜羥基吲哚，具體采用7-氮雜羥基吲哚(1.5g，11.2mmol)、鈉(1.3g，56.5mmol)、乙醇(25ml)和噻吩-2-甲酸乙酯(3ml，22.3mmol)。得量2.54g(93%)。
然后按實施例1C方法，由3-(2-噻吩甲?；?-7-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用3-(2-噻吩甲?；?-7-氮雜羥基吲哚(500mg，2.0mmol)、異氰酸叔丁酯(0.35ml，3.0mmol)、三乙胺(0.6ml，4.4mmol)和DMSO(10ml)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，并且用甲醇/氯仿重結(jié)晶。得量70mg(25%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.81(d，J＝3.5Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)343(35)，244(81)，160(100)，111(9).IR(KBr disc)1718，1654，1629，1607，1554，1534，1497，1433cm-1.元素分析計算值C17H17N3O3SC 59.46，H 4.99，N 12.24;實測值C 59.24，H 4.77，N 12.14.M.p.＞250℃.
實施例415，6-二氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由5，6-二氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例6B)制得了題目化合物，具體采用5，6-二氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(194mg，0.62mmol)、N-氯磺酰基異氰酸酯(81ml，0.93mmol)、和乙腈(10ml)，反應(yīng)溫度為50℃。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO中攪拌使之水解，用水稀釋后，過濾收集固體，并且用乙酸重結(jié)晶。得量129mg(58%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d，J＝3.5Hz，1H)，8.58(br s，1H)，8.36(s，1H)，7.95(d，J＝5Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.26(dd，J＝3.5，5Hz，1H).IR(DMSO)1710，1550，1515，1455cm-1.元素分析計算值C13H7Cl2N3O3SC 43.84，H 1.98，N 11.80;實測值C 43.65，H 1.87，N 11.68.M.p.237-239.5℃.
實施例423-(2-噻吩甲?；?-6-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由3-(2-噻吩甲酰基)-6-氮雜羥基吲哚(實施例38)制得了題目化合物，具體采用3-(2-噻吩甲酰基)-6-氮雜羥基吲哚(3.09g，12.6mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?1.2ml，13.8mmol)和乙腈(60ml)。反應(yīng)時間為3.5小時。
在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO(30ml)中攪拌過夜使之水解。用水稀釋后，過濾收集固體，干燥。然后將該固體用乙酸重結(jié)晶兩次，用甲·乙酮重結(jié)晶一次。得量163mg(5%)，m.p.213-215℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(br s，2H)，8.45(d，J＝3.6Hz，1H)，8.16-8.09(m，2H)，8.80(d，J＝4.3Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.16(dd，J＝3.6，4.3Hz，1H).IR(KBr disc)1733，1708，1630，1559，1517，1479，1418cm-1.元素分析計算值C13H9N3O3SC 54.35，H 3.16，N 14.63.實測值C 54.04，H 3.24，N 14.16.
實施例433-苯基乙?；?6-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺首先按實施例1B的方法，由6-氮雜羥基吲哚制得了3-苯基乙?；?6-氮雜羥基吲哚，具體采用6-氮雜羥基吲哚(1g，7.4mmol)、鈉(257mg，11.2mmol)、苯基乙酸乙酯(2.3ml，14.9mmol)和乙醇(30ml)。反應(yīng)時間為4.5小時。反應(yīng)后處理包括將該混合物倒入冰/水中，并將該混合物調(diào)至pH6左右。過濾收集產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌。得量1.23g(66%)。m.p.250℃。
按實施例2C方法，由3-苯基乙?；?6-氮雜羥基吲哚制備了題目化合物，具體采用3-苯基乙?；?6-氮雜羥基吲哚(1.0g，3.9mmol)、N-氯磺酰基異氰酸酯(0.41ml，4.7mmol)和乙腈(40ml)。反應(yīng)時間為4小時。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO(6ml)中攪拌1小時使之水解，經(jīng)用水稀釋后，過濾收集產(chǎn)物，干燥，用乙酸重結(jié)晶，得量172mg(15%)，m.p.131-133℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.28(s，1H)，8.86(br s，1H)，8.80-8.78(m，1H)，8.16(br s，2H)，7.74(br s，1H)，7.26-7.12(m，5H)，4.21(s，2H).MS m/e(相對百分比)252(30)，161(100).FAB MS精確計算分子量為C16H14N3O3(M+1)296.1035.實測值296.1021.
實施例445-異丙氧基-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例9C)制得了題目化合物，具體采用5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(70mg，0.23mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?25ml，0.29mmol)和乙腈(1.5ml)。反應(yīng)時間為4小時。將上述N-氯磺?；柞０反制吩诼确轮袛嚢?天使之水解。減壓除去溶劑后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，并用乙醚研制，得量30mg(37%)，m.p.194-196℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，9.08(br s，1H)，8.99-8.98(m，1H)，8.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，5.29(br s，1H)，4.74(heptet，J＝6.4Hz，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，1H).IR(KBr disc)1720，1607，1565cm-1.FAB MS精確計算分子量為C16H16H3O4S(M+1)346.0862.實測值346.0844.
實施例453-(4-氯-2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先，按實施例20方法，由5-氮雜羥基吲哚(實施例4B)制得了3-(4-氯-2-噻吩甲酰基)-5-氮雜羥基吲哚，具體采用5-氮雜羥基吲哚(1.0g，7.45mmol)、鈉(1.21g，52.6mmol)、4-氯噻吩-2-甲酰氯(2.72g，15.0mmol)和乙醇(40ml)。反應(yīng)時間為3天。用甲醇研制粗產(chǎn)物，得量427mg(21%)，m.p.250℃。
然后，按實施例1C方法，由3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚制得了題目化合物，具體采用3-(4-氯-2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚(427mg，1.53mmol)、異氰酸叔丁酯(0.26ml，2.3mmol)、三乙胺(0.43ml，3.1mmol)和DMSO(10ml)。反應(yīng)時間過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)連續(xù)閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，用乙腈重結(jié)晶。
得量172mg(30%)，m.p.250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.19(s，1H)，8.73(s，1H)，8.44(d，J＝7Hz，1H)，8.31(d，J＝7Hz，1H)，7.81(s，1H)，1.43(s，9H).元素分析計算值C17H16Cl3N3O3SC 54.04，H 4.27，N 11.12.實測值C 53.76，H 3.93，N 10.98.
實施例463-(2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例2C方法，由3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例4C)，制備了題目化合物，具體采用3-(2-噻吩甲?；?-5-氮雜羥基吲哚(500mg，2.0mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?0.26g，3.0mmol)和乙腈(15ml)。反應(yīng)時間為2.25小時。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO(1.5ml)中攪拌1.5小時使之水解。加入乙醚形成兩相混合物，然后加入甲醇，形成均相溶液。放置片刻，出現(xiàn)綠色沉淀，過濾除去之。將濾液放置過夜，在此期間從該溶液中結(jié)晶出產(chǎn)物。過濾收集，得量39mg(7%)，m.p.250℃。
1H NMR 14.21(br s，1H)，9.15(s，1H)，9.12(br s，1H)，8.68(d，-J＝4Hz，1H)，8.37(d，J＝7Hz，1H)，8.24(d，J＝7H，1H)，7.85(br s，1H)，7.72(d，J＝4.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝4，4.5Hz，1H).IR(KBr disc)1741，1476，1433cm-1.FAB MS精確計算分子量為C13H10N3O3S(M+1)288.0443.實測值288.0439.
實施例476-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺的乙酰基前藥。
在6-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺(500mg，1.55mmol)的四氫呋喃(THF)(60ml)混懸液中依次加入三乙胺(0.4ml，2.87mmol)和乙酰氯(0.2ml，2.81mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。補加三乙胺(0.4ml，2.87mmol)和乙酰氯(0.2ml，2.81mmol)。于室溫下再攪拌3天后，將該混合物過濾收集產(chǎn)物，依次用氯仿、水和甲醇洗滌產(chǎn)物，剩下黃色固體(390mg，69%)。過濾濾液，用氯仿洗滌得到第二批產(chǎn)物(109mg，19%)。合并產(chǎn)物樣品，用氯仿重結(jié)晶，得到黃色固體(289mg，51%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝4Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.23(d，J＝5Hz，1H)，8.05(br s，2H)，7.37(dd，J＝4，5Hz，1H).
由于在2.50處的DMSO吸收使得乙酰基中CH3吸收峰模糊不清。
元素分析計算值C15H10ClN3O4SC 49.53 H 2.77，N 11.55.實測值C 49.23，H 2.53，N 11.52.
實施例485-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-乙基甲酰胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚(1.25g，4.89mmol)、三乙胺(3.2ml，23mmol)、異氰酸乙酯(1.77ml，22.4mmol)和DMSO(30ml)。反應(yīng)時間為6小時。先用己烷研制粗產(chǎn)物，然后用同一溶劑重結(jié)晶。得量1.09g(70%)。
元素分析計算值C15H12ClN3O3SC 51.51，H 3.46，N 12.01.實測值C 51.56，H 3.21，N 11.90.M.p.153-154℃.
1H NMR(CDCl3)δ9.04(br s，1H)，9.01(dd，J＝1，4Hz，1H)，8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝1，4.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝4，4.9Hz，1Hz)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，3.51-3.41(m，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H).
IR(KBr disc)1720，1605，1585，1540，1415cm-1.MS m/e(相對百分比)351(2)，349(5)，280(10)，278(29)，196(32)，194(100)，111(26).
實施例495-氯-3-(2-噻吩甲?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-異丙基甲酰胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-4-氮雜羥基吲哚(1.25g，4.49mmol)、三乙胺(3.2ml，23mmol)、異氰酸異丙酯(2.2ml，22.4mmol)和DMSO(30ml)。反應(yīng)時間為6小時。粗產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶。得量1.30g(80%)。
元素分析計算值C16H14ClN3O3SC 52.82，H 3.88，N 11.55.實測值C 52.93，H 3.65，N 11.31.M.p.163-165℃.
1H NMR(CDCl3)δ9.02(dd，J＝1，4Hz，1H)，8.96(br d，1H)，8.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝1，5Hz，1H)，7.22(J＝4，5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，4.19-4.08(m，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H).
IR(KBr disc)1710，1605，1585，1540，1520，1420cm-1.MS m/e(相對百分比)365(3)，363(14)，280(17)，278(45)，196(32)，194(100)，111(18).
實施例503-苯甲?；?5-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-甲酰胺按實施例25方法，由3-苯甲酰基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚(實施例32)制得了題目化合物，具體采用3-苯甲?；?5-氯-4-氮雜羥基吲哚(2.73g，10.0mmol)、N-氯磺?；惽杷狨?1.3ml，15mmol)和乙腈(80ml)。反應(yīng)時間是20小時。將上述N-氯磺?；柞０反制吩贒MSO(15ml)中攪拌20小時使之水解，粗產(chǎn)物經(jīng)乙酸重結(jié)晶，用甲醇洗滌。得量0.36g(11%)。
元素分析計算值C15H10ClN3O31/4H2OC 56.26，H 3.30，N 13.12.實測值C 56.26，H 2.92，N 13.25.M.p.220℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(br s，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，2H)，7.72(br s，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H).
IR(KBr disc)1750，1660，1620，1600，1590，1575，1390cm-1.
實施例515，6-二氯-3-(2-糠酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲酰胺首先，按實施例1B方法制備5，6-二氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚，具體采用5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚(763mg，3.76mmol)、鈉(0.43g，18.8mmol)、2-糠酸乙酯(1.05g，7.5mmol)和乙醇(25ml)。得量0.98(88%)。
然后，按實施例1C方法，由5，6-二氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚制得了題目化合物，具體采用5，6-二氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(721mg，2.43mmol)、三乙胺(1.8ml，15.4mmol)、異氰酸叔丁酯(1.4ml，12.3mmol)和DMSO(20ml)。反應(yīng)時間為22小時。用甲醇研制粗產(chǎn)物，并用己烷重結(jié)晶。得量218mg(23%)。
元素分析計算值C17H15Cl2N3O4C 51.53，H 3.82，N 10.60.實測值C 51.70，H 3.81，N 10.57.M.p.205-206℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝3.7Hz，1H)，6.69(d，J＝3.7Hz，1H)，1.38(s，9H).
IR(KBr disc)1730，1620，1605，1590，1555，1535cm-1.MS m/e(相對百分比)397(0.5)，395(2)，298(21)，296(33)，230(62)，228(100)，95(40).
實施例525-氯-3-(2-糠酰基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-羥基-2-甲基)丙-2-基甲酰胺A.2-氨基-1-芐氧基-2-甲基丙烷將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(7.1mmol)的四氫呋喃(THF)(25ml)溶液滴加到60%氫化鈉油分散體(3g，75mmol)的THF(75ml)漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后在冰浴中冷卻。滴加芐基溴(5.9ml，50mmol)。在0℃攪拌2小時后，將該反應(yīng)混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，濃縮得到一油狀物，后者經(jīng)硅膠閃層析純化，用5%甲醇/氯仿洗脫，合并含所期產(chǎn)物的級份，濃縮，得到一油狀物，得量4.2g(47%)。
B.(1-芐氧基-2-甲基)丙-2-基異氰酸酯將三光氣(989mg，3.3mmol)分三次加到冰冷卻的2-氨基-1-芐氧基-2-甲基丙烷(2.1g，10mmol)和三乙胺(4.5ml，32mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌0.25小時，然后在室溫下攪拌4小時，減壓除去揮發(fā)物，用乙醚研制殘留物得到油狀所期產(chǎn)物。得量1.9g(95%)。
C.5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-芐氧基-2-甲基)丙-2-基甲酰胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(實施例23)制得了題目化合物，具體采用5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚(1.90g，7.2mmol)、三乙胺(2.8ml，21mmol)、(1-芐氧基-2-甲基)丙-2-基異氰酸酯(2.2g，10.7mmol)和DMSO(75ml)。反應(yīng)過夜，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮，得到一黃色油狀物。得量2.2g(65%)。
D.5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-羥基-2-甲基)丙-2-基甲酰胺將濃度為1M的三溴化硼(BBr3)的二氯甲烷溶液(3ml，3mmol)滴加到冰冷卻的5-氯-3-(2-糠?；?-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-芐氧基-2-甲基)丙-2-基甲酰胺(1.0g，2.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后補加1M BBr3的二氯甲烷溶液(0.5ml，0.5mmol)，再于0℃反應(yīng)1小時后，將該混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機相，干燥(MgSO4)，濃縮，得到一黃色固體，先將該固體研制，然后用甲醇重結(jié)晶，得量552mg(70%)。
元素分析計算值C17H16ClN3O5C 54.05，H 4.27，N 11.12.實測值C 53.82，H 4.05，N 10.92.M.p.185-186℃。
1H NMR(CDCl3)δ9.3(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.3，3.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.3，1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，3.73(br s，1H)，3.71(s，2H)，1.41(s，6H).
IR(KBr disc)1730，1720，1665，1630，1595，1540，1460，1445，1420cm-1.MS m/e(相對百分比)380(1)，379(3)，378(5)，377(9)，265(18)，264(50)，263(53)，262(100)，197(12)，196(60)，195(33)，194(97)，95(25).
實施例535-氯-1-乙基-3-(2-噻吩甲?；?-7-氮雜羥基吲哚A.1-乙基-7-氮雜吲哚在室溫下，將10g(0.0846mol)7-氮雜吲哚(Aldrich(商標(biāo)))溶解在200ml試劑級丙酮中，并用10g(0.178mol)KOH粉末處理之。約2～3分鐘后，用5-10分鐘加入67ml(0.846mol)碘乙烷，將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌30-40分鐘，薄層層析(展開劑95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯)顯示起始物全部耗盡，并且形成了單一的弱極性產(chǎn)物。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘留物分配于水和二氯甲烷(350ml)之間。分離有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮有機提取物，得到一棕黃色油狀物，后者經(jīng)硅膠柱層析純化，用95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到總量為11.15g(90%)的純凈終產(chǎn)物(淡黃色油)。
60MgHz1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.65(t，3H);4.20-4.60(q，2H);6.35-8.45(m，5H).
B.3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚在30℃下，將溴代吡啶鎓過溴化物(27.2g，85mmol)分次加到1-乙基-7-氮雜吲哚(5.4g，34mmol)的叔丁醇(200ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后倒入冰/水中，攪拌0.5小時后，用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌有機提取液，干燥(MgSO4)，濃縮后得到一棕色油狀物，后者經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿洗脫，合并只含有所期產(chǎn)物的級份，減壓濃縮，得到一黃色油狀物，5.30g(49%)。
C.5-氯-3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚在裝有干冰冷凝器的三頸燒瓶中，將3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(5.3g，16.5mmol)溶于DMF中，于冰浴中冷卻至0℃。在該溶液中通入氮氣氣泡，時間為4分鐘使之飽和。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時，然后倒入冰/水中。攪拌半小時后，用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌有機提取液，干燥(MgSO4)，濃縮，得到一黃色油狀物，后者經(jīng)硅膠柱層析，用乙酸乙酯洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的級份，減壓濃縮，得到4.69g(80%)黃色固體。
D.5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚將鋅粉(2.5g，39mmol)分次加入5-氯-3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(4.60g，13.0mmol)的冰乙酸(75ml)溶液中。立即發(fā)生放熱反應(yīng)，盡管如此，在室溫下將反應(yīng)物連續(xù)攪拌1小時。將該混合物倒入冰/水中，然后用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機提取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)后得到一油狀物，后者經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿洗脫，合并含有所期產(chǎn)物的級份，減壓濃縮，得到1.70g(68%)米黃色固體，m.p.78-82℃。
E.5-氯-1-乙基-3-(2-噻吩甲酰基)-7-氮雜羥基吲哚在0℃下將噻吩-2-甲酰氯(0.24ml，2.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(537mg，4.4mmol)的DMF(10ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取該混合物，用水和鹽水洗滌有機層，干燥(MgSO4)減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿洗脫。合并只含有所期產(chǎn)物的級份，濃縮后經(jīng)己烷重結(jié)晶得到固體狀題目化合物，所得重結(jié)晶物重量為29mg(50%)。
M.p.111-112℃.元素分析計算值C14H11ClN2O2SC 54.82，H 3.61，N 9.13.實測值C 54.45，H 3.34，N 8.80.MS m/z(相對百分比)308(6)，306(19)，224(32)，222(100)，209(8)，207(24)，196(24)，194(77)，111(77).
實施例545-氯-1-乙基-3-(2-糠?；?-7-氮雜羥基吲哚按實施例53E的方法，由5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(實施例53D)制得了題目化合物，具體采用5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(405mg，2.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(500mg，4.09mmol)、2-糠酰氯(0.22ml，2.23mmol)和DMF(10ml)。將層析后所得固體產(chǎn)物用己烷重結(jié)晶。得到110mg(18%)產(chǎn)物。
M.p.162-163℃.元素分析計算值C14H11ClN2O3C 57.84，H 3.81，N，9.64.實測值C，57.59，H 3.54，N 9.49.
1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.38(d，J＝3.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).
IR(KBr disc)1645，1620，1535，1470，1440cm-1.MS m/z(相對百分比)292(8)，290(27)，224(32)，222(100)，209(8)，207(27)，196(28)，194(86)，95(70).
實施例555-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚-3-N-(4-氟苯基)甲酰胺按實施例53E的方法，由5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(實施例53D)制得了題目化合物，具體采用5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(400mg，2.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(537mg，4.4mmol)、異氰酸4-氟苯基酯(0.25ml，2.2mmol)和DMF(10ml)。與所引用方法的唯一差別是將反應(yīng)混合物倒入冰/水中，然后用6N鹽酸溶液酸化至pH3。將經(jīng)層析后得到的固體產(chǎn)物用乙醚/己烷重結(jié)晶。得量為95mg(15%)。
M.p.155-157℃(dec.).元素分析計算值C16H13ClFN3O2C 57.58，H 3.93，N 12.59.實測值C 57.50，H 3.64，N 12.33.
1H NMR(CDCl3)δ9.42(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.53(dd，J＝5，7Hz，1H)，7.02(t，J＝7Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.90(q，J＝7Hz，2H)，1.29(t，J＝7H，3H).IR(KBr disc)1725，1665，1605，1580，1550，1510，1470，1435cm-1.MS m/z(相對百分比)335(18)，333(52)，198(33)，196(100)，170(10)，168(30)，111(21).
實施例565-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚-3-N-苯基甲酰胺按實施例55的方法，由5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(實施例53D)制得了題目化合物，具體采用5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(451mg，2.29mmol)、4-二甲氨基吡啶(607mg，4.97mmol)、異氰酸苯基酯(0.27ml，2.48mmol)和DMF(11ml)。先將所得反應(yīng)混合物倒入水中，酸化，過濾收集所得固體，將該固體用乙酸乙酯研制，得到一白色固體(不是所期產(chǎn)物)。然后將母液濃縮，得到一棕色固體，后者用冷乙酸乙酯研制，并將所得黃色固體用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到38mg(5%)白色固體狀題目化合物。
M.p.157-158℃.元素分析計算值C16H14ClN3O2C 60.86，H 4.47，N 13.31.實測值C 60.83，H 4.27，N 13.13.
1H NMR(CDCl3)δ9.43(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，4.41(s，1H)，3.91(q，J＝7.3Hz，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H).IR(KBr disc)1730，1660，1605，1580，1550，1470，1445cm-1.MS m/z(相對百分比)317(3)，315(10)，198(33)，196(100)，183(3)，181(10)，170(11)，168(36)，93(22)，77(20).
權(quán)利要求
1.制備下式Ⅰ(a)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH；X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、鹵素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3；R1是CONH2；R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6；R3是(C1-6)烷基、苯基、芐基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述芐基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3；R5是(C3-8)環(huán)烷基、氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基；R6是苯基、噻吩或呋喃、其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基；W是氫；其前提是如果E是氮，那么X和Y中至少有一個不是氫；該方法包括(a)下式Ⅵ化合物與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，式Ⅵ為
式中A、B、D、E、X、Y和R2的定義如前，和(b)將該反應(yīng)的產(chǎn)物水解。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中，用式R2COOH的適宜酸的衍生物將下式Ⅴ化合物?；玫剿鍪舰龌衔?，式Ⅴ為
式中A、B、D、E、X、Y和R2的定義同權(quán)利要求1所述。
3.制備下式Ⅰ(b)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、鹵素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是CONHR4;R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、芐基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述芐基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環(huán)烷基、COR3(式中R3的定義如前)、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，并且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環(huán)烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩或呋喃，其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫，其前提是如果E是氮，那么X和Y中至少有一個不是氫;該方法包括使式中R4定義如前的式R4-N＝C＝O異氰酸酯與下式Ⅵ化合物反應(yīng)
式中A、B、D、E、X、Y和R2的定義同前。
4.制備下式Ⅰ(c)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、鹵素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是CONHR4;R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、芐基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述芐基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環(huán)烷基、COR3(式中R3的定義如前)、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中每個所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，并且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環(huán)烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩或呋喃，其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫;其前提是，如果E是氫，那么X和Y中至少有一個不是氫;該方法包括用式中R2定義如前的式R2COOCOR2酸酐或酰氯將式中A、B、D、E、Y、X和R1定義如前的下式ⅩⅨ化合物?；?br> 5.按照權(quán)利要求4的方法，其中，將相應(yīng)的式中A、B、D、E、X和Y定義如權(quán)利要求4所述的下式ⅩⅧ羧酸加熱，得到所說的式ⅩⅨ化合物
6.制備下式Ⅰ(d)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、鹵素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是(C1-6)烷基;R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、芐基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述芐基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環(huán)烷基、COR3(式中R3的定義如前)、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中每個所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，并且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環(huán)烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩或呋喃，其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫、(C2-10)烷?；?、(C5-7)環(huán)烷酰基、(C7-10)苯基烷?；⒙却郊柞；?、噻吩甲?；ⅵ?(C2-4)烷氧羰基(C3-5)烷?；?、(C2-10)烷氧羰基、苯氧羰基、1-〔(C1-4)酰氧〕-(C2-4)烷基、1-〔(C2-5)烷氧羰基氧〕-(C1-4)烷基、(C1-3)烷基磺?；?、(C1-3)烷基、甲苯基磺酰基和二-(C1-3)烷基膦酸酯基;其前提是如果E是氮，那么X和Y中至少有一個不是氫;該方法包括用式中R2的定義如前的式R2COOCOR2的酰氯或酸酐將下式ⅩⅨ化合物?；?，
式中A、B、D、E、Y、X和R1的定義如前所述。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，將下式ⅩⅩ化合物與溴反應(yīng)，
產(chǎn)生下式二溴化合物
然后將所述二溴化合物還原，由此得到所述式ⅩⅨ化合物。
8.按照權(quán)利要求6的方法，其中，使下式ⅩⅪ化合物與強酸反應(yīng)
由此得到所述式ⅩⅨ化合物。
9.制備下述化合物的藥用鹽的方法，所述化合物是(a)權(quán)利要求1所述式Ⅰ(a)化合物，(b)權(quán)利要求3所述式Ⅰ(b)化合物，(c)權(quán)利要求4所述式Ⅰ(c)化合物或(d)權(quán)利要求6所述式Ⅰ(d)化合物，該方法包括使上述化合物與藥物上可以接受的酸或藥物上可以接受的堿反應(yīng)。
10.按照權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中還包括使所述方法的產(chǎn)物與三乙胺和所需酰氯、氯甲酸酯、鋅鹽或烷化劑反應(yīng)，產(chǎn)生除W基團外與所述產(chǎn)物相同的化合物，W選自(C2-10)烷酰基、(C5-7)環(huán)烷羰基、(C7-10)苯基烷?；?、氯代苯甲?；⑧绶约柞；?、ω-(C2-4)烷氧羰基-(C3-5)烷酰基、(C2-10)烷氧羰基、苯氧羰基、1-〔(C1-4)酰氧基〕-(C2-4)烷基、1-〔(C2-5)烷氧基-羰基氧基〕-(C1-4)烷基、(C1-3)烷基磺?；?、(C1-3)烷基、甲基苯磺?；投?(C1-3)烷基膦酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的4-、5-、6-和7-氮雜羥基吲哚衍生物。該化合物是消炎和止痛劑，并且是一種或多種前列腺素H
文檔編號A61P9/00GK1053065SQ9110003
公開日1991年7月17日 申請日期1991年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月5日
發(fā)明者拉爾夫·P·魯賓遜, 安東尼·馬發(fā)特 申請人:美國輝瑞有限公司