專利名稱：用于局部的甲硝噠唑制劑及其治療應(yīng)用的制作方法
本申請是1986年1月15日提交的819，066號尚未批準(zhǔn)的美國申請的后續(xù)申請。
本發(fā)明涉及一種含有甲硝噠唑的新的局部組合物，及使用上述組合物治療皮膚疾病的方法。
甲硝噠唑，也就是1-(2-羥乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是一種已知能有效治療多種疾病的藥物。例如，這種藥物有直接的殺毛滴蟲和阿米巴的活性，例如膣毛滴蟲(TrichomonasVaginalis)和痢疾內(nèi)變形蟲(Entamoebahistolytica)，并可用于抵抗微生物寄生蟲導(dǎo)致的感染。還有報導(dǎo)指出甲硝噠唑能有效地治療皮膚疾病(通過口服和局部施用)，例如由厭氧細菌感染引起的紅斑痤瘡和潰瘍，包括褥瘡潰瘍、靜脈潰瘍和糖尿病足瘡潰瘍以及其他厭氧菌感染，例如手術(shù)后的膿毒病(敗血癥)。還有報導(dǎo)指出甲硝噠唑能有效地治療口周皮炎。
盡管該藥物的口服施用已被用于治療某些疾病，但如果是紅斑痤瘡這種慢性疾病，則長期口服此藥物可能會帶來某些不利的副作用，并且使所有的器官系統(tǒng)都不必要地承受過高的藥物濃度。在全身性抗菌素療法中眾所周知的問題包括腸胃不耐性和腸道炎。因此，對于皮膚病的應(yīng)用通常優(yōu)選局部組合物。例如參見“對于治療紅斑痤瘡的建議”(PracticalAdviceOfferedonRosacea)，DermatologyNews，(1985年4月)。
配制局部組合物以用于皮膚病時，許多因素可能會對局部皮膚病制劑的治療效果產(chǎn)生影響，例如藥物在基本賦形物質(zhì)中的熱力學(xué)活性，即藥物與賦形劑的親和性，藥物從賦形劑中釋放的速度，皮膚的類型和狀況，以及各種成分可能的致敏和刺激作用等。對于具有完整角質(zhì)層的健康皮膚，藥物滲透受到細胞膜的控制。因此，期望賦形劑中的藥物有良好的熱力學(xué)活性，即藥物與賦形劑的親和性很低，因此具有很高的細胞膜滲透速率，從而促進藥物通過表皮細胞膜的轉(zhuǎn)移。對于患病皮膚，藥物從賦形劑中釋放的速度通常是它滲入患者細胞的速率決定因子。因此，優(yōu)選可使藥物溶解并且擴散阻力很低的賦形劑。通常，賦形劑中藥物的濃度，以及因此而具有的飽和度被認為是為達到最大生物有效性而使局部傳遞最佳化時的關(guān)鍵配方因子。
紅斑痤瘡(以前稱為Acnerosacea)，是一種主要影響成年人的慢性皮膚病，具有包括紅斑、丘疹、膿皰、肥大性酒渣鼻以及毛細管擴張等復(fù)發(fā)癥狀，這些癥狀主要發(fā)生在鼻子、面頰和前額等部位。對于紅斑痤瘡、其它痤瘡類疾病及某些皮炎，局部治療組合物通常被用于未感染的以及患病的兩種區(qū)域。因此，期望所用的治療方法能對患病組織有緩解效果，并且具有預(yù)防作用，以阻止其擴展到未感染的組織。因此，為達到這一有利效果而優(yōu)選的賦形劑及組合物應(yīng)含有具高熱力學(xué)活性并能快速從賦形劑中釋放出來的甲硝噠唑。甲硝噠唑的含水組合物似乎可以符合上述標(biāo)準(zhǔn)。但是，甲硝噠唑在水和其他幾種溶劑中的溶解度很低，因此很難制備它的含水組合物。結(jié)果導(dǎo)致發(fā)展出了甲硝噠唑的以油為基質(zhì)而不含水的組合物。
現(xiàn)行的局部組合物通常是將甲硝噠唑溶于油相中的乳劑(水包油型乳狀液)或軟膏(以凡士林為基質(zhì)的組合物)。已發(fā)現(xiàn)用于組合物中的油類、某些表面活性劑及乳化劑和/或其他配料可引起粉刺、痤瘡和/或刺激皮膚。參見Fultonetal.，Amer.Acad.ofDermatology10(1)∶96-105，(Jan.1984)。因此接受上述組合物治療的病人經(jīng)常感覺皮膚不適，包括刺激、不舒服的皮膚干燥和“螫痛”或“灼痛”等感覺。另外，藥物通常溶解或分散于這種制劑的油相中，而這些制劑由于抑制了藥物通過細胞膜的轉(zhuǎn)移而降低了藥物的專一活性。參見“用1%甲硝噠唑乳劑治療紅斑痤瘡的方法。雙盲研究”Nielsen，P.，BritishJ.ofDermatology108∶327-332(1983)。
因此，有必要尋找一種可避免現(xiàn)行組合物存在的問題，適于局部使用的含有甲硝噠唑的皮膚病制劑。所述的皮膚病制劑能有效地治療皮膚疾病，如紅斑痤瘡和某些類型的皮炎，包括口周皮炎。本發(fā)明提供了這樣的制劑。
本發(fā)明提供了一種局部應(yīng)用的水凝膠組合物，它含有(a)治療有效量的甲硝噠唑，(b)對有效地使所述組合物發(fā)生膠凝的水分散性聚羧化乙烯聚合物，以及(c)一種甲硝噠唑的含水溶劑。此組合物是單相水凝膠，與現(xiàn)有技術(shù)的油基組合物相比，該組合物為甲硝噠唑提供了較高的專一活性并增加了甲硝噠唑的生物有效性。本發(fā)明的組合物由基本上不引起粉刺、無刺激性的成分組成，因此可避免用現(xiàn)有技術(shù)的配方治療皮膚病所帶來的問題。
本發(fā)明的膠狀組合物可使所含藥物的“郁積”和“蔓延”減至最少，例如，有時出現(xiàn)的皮膚病乳劑在面部皺紋處郁積的現(xiàn)象。乳劑的局部過量可能造成紅斑或刺痛等問題。本發(fā)明的膠狀組合物與一般作為乳劑或水溶液使用的藥物相比較，在應(yīng)用中能更好地進行調(diào)節(jié)，并使藥物保持均勻地分布在治療表面上。
此凝膠能有利地作為“持續(xù)釋放”體系用于甲硝噠唑，在此凝膠中，藥物以最低的治療有效量(或稍高)被連續(xù)釋放至細胞，而且可持續(xù)一段時間。這種由賦形劑釋放藥物的方式優(yōu)于這樣一種賦形劑，即在用于皮膚短時間后便以比必需治療量高得多的水平釋放藥物，隨后銳減至無療效水平的賦形劑。本發(fā)明的水凝膠組合物能夠作為持續(xù)釋放的體系使用，而現(xiàn)有技術(shù)的配方不能在一段時間內(nèi)以相對恒定的治療有效量持續(xù)釋放藥物。
因此，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療皮膚病的方法，例如紅斑痤瘡、其他痤瘡類如普通粉刺、類固醇痤瘡、聚合性痤瘡或結(jié)節(jié)囊狀痤瘡(nodulocysticacne)，或某些類型的皮炎，如口周炎或脂溢性皮炎。
通過下面對本發(fā)明的優(yōu)選具體方案、實例、附圖和權(quán)利要求的描述，很容易看出本發(fā)明中許多其他的優(yōu)點和特征。
附圖是本發(fā)明公開的一部分;


圖1是在60分鐘的期間內(nèi)，甲硝噠唑從凝膠組合物(0.75%重量的甲硝噠唑;含有丙二醇;PH約為5.8)中體外釋放的示意圖。試驗一的數(shù)據(jù)點用(○)標(biāo)示，試驗二的數(shù)據(jù)點用(●)標(biāo)示，試驗三的數(shù)據(jù)點用(×)標(biāo)示;
圖2是圖1所示的三個試驗中甲硝噠唑的平均釋放示意圖;
圖3是在60分鐘期間內(nèi)，甲硝噠唑從另一種凝膠組合物(0.75%重量的甲硝噠唑;不含丙二醇;PH約為5.8)中體外釋放示意圖。試驗一的數(shù)據(jù)點以(○)標(biāo)示，試驗二的以(●)標(biāo)示，試驗三的以(×)標(biāo)示;
圖4是圖3所示的三個試驗中甲硝噠唑的平均釋放示意圖;
圖5是在60分鐘的期間內(nèi)，甲硝噠唑從一種乳劑組合物(1.0%重量的甲硝噠唑;PH約為3.2)中體外釋放示意圖。試驗一的數(shù)據(jù)點以(○)標(biāo)示，試驗二的以(●)標(biāo)示，試驗三的以(×)標(biāo)示;
圖6是圖5所示的三個試驗中甲硝噠唑的平均釋放示意圖;
圖7是在60分鐘的期間內(nèi)，甲硝噠唑的平均體外釋放示意圖。凝膠組合物(0.75%重量的甲硝噠唑;含有丙二醇;PH約為5.8)的數(shù)據(jù)點以(○)標(biāo)示，另一凝膠組合物(0.75%重量的甲硝噠唑;不含丙二醇;PH約為5.8)的數(shù)據(jù)點以(×)標(biāo)示，乳劑組合物(1.0%重量的甲硝噠唑;PH約為3.2)的數(shù)據(jù)點以(●)標(biāo)示。
本發(fā)明可以有多種不同形式的具體方案，但仍在附圖中給出并將詳細描述本發(fā)明的最佳實施方案。但應(yīng)該理解，本申請的公開僅是為了說明本發(fā)明的原理，而并不是將本發(fā)明限制于所給出的具體方案內(nèi)。
1-(2-羥乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑這種藥物及其各種衍生物記載于Jacob等人的2944061號美國專利中，該專利作為本文的參考文獻。
在本說明書及權(quán)利要求中所使用的“甲硝噠唑”一詞，其含義不僅僅包括1-(2-羥乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，還包括本文所述的溶于凝膠組合物中及在局部應(yīng)用時有治療活性的甲硝噠唑類似物和衍生物。
本文公開了基本上無油的甲硝噠唑的含水組合物，其中的藥物溶解在單相水凝膠中。前面已經(jīng)對用這種含水組合物治療皮膚病的優(yōu)點進行了總體討論，以下將進行更詳細的描述。
甲硝噠唑以治療有效量用于組合物中。甲硝噠唑的實際濃度可以依據(jù)所治療疾病的性質(zhì)和程度，以及所給藥物是用于治療還是預(yù)防目的而有所不同。組合物中最好至少應(yīng)含有占組合物總重量約0.1%的甲硝噠唑，較好是甲硝噠唑的含量為大約0.25%至大約1.0%，更好是含有占組合物總重量約0.75%的甲硝噠唑。
在本發(fā)明的組合物中，甲硝噠唑溶解在高分子量的聚羧化乙烯聚合物的水溶液中。在將甲硝噠唑與水混合時，該聚合物可為該組合物提供所需的粘性、膠凝度。該凝膠組合物中至少含有占組合物總重量95%的水，并含有必需的甲硝噠唑濃度及熱力學(xué)活性，以保證甲硝噠唑有效的局部釋放和生物有效性。本發(fā)明的凝膠組合物還具有如前所述的必要的治療活性。
可用于該組合物配方中的膠凝組合物可以是任何適宜的聚合物，所謂適宜的聚合物是指它具有親水性和水分散性，有游離羧基并有較高的堿結(jié)合容量，以及用堿中和時可形成基本上均勻的凝膠。用于本發(fā)明組合物中的優(yōu)選聚合物是水分散性的聚羧化乙烯聚合物，尤其優(yōu)選的是聚丙烯酸聚合物。聚合物的分子量最好在大約1，250，000和大約4，000，000之間。合適的聚丙烯酸聚合物包括(但不限于)易與長鏈烯基聚醚交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，例如那些商標(biāo)為Carbo-pol 934;940和941的市售產(chǎn)品(B.F.Goodrich，Cincinatti，Ohio)。Carbopol 940TM是實施本發(fā)明時尤其優(yōu)選的聚合物。
聚合物的含量必須足以使組合物膠凝，并使局部組合物具有所需的粘度。甲硝噠唑組合物中最好含有占組合物總重量約0.2%至約7.0%的聚合物，較好是含有約0.5%至約1.5%的聚合物，優(yōu)選是含有約0.6%的聚合物。
這些聚合物的水溶液用堿中和時形成凝膠。能用于促使聚合物，例如CarbopolsTM膠凝的水溶性堿包括無機堿，如氨的水溶液、NaOH以及有機胺，例如烷基胺如甲胺和乙胺、二烷基胺、三烷基胺、鏈烷醇胺、二鏈烷醇胺，及其類似物。本發(fā)明組合物中的有效成分甲硝噠唑具有足夠的堿性，可使水溶液中的酸性聚合物部分中和至所期望的程度以促進膠凝。
該組合物還可以包括“滲透增進劑”，即一種可促使活性藥物滲透進患者皮膚或組織的試劑。這種滲透增進劑包括但不限于二甲基亞砜(DMSO)和丙二醇，以后者為更好。組合物中最好含有占組合物總重量約1.0%至約50%，較好是含有約2%至約5%，最好含有約3%的所述滲透增進劑。
組合物中還可加入有效量的防腐劑，以在其貯存期間抑制組合物中細菌如酵母和霉菌的生長。任何常用的防腐劑都可以使用，但以對羥苯甲酸酯為較好，發(fā)現(xiàn)甲基對羥苯甲酸酯和丙基對羥苯甲酸酯的混合物作為防腐劑特別有效。最優(yōu)選的是組合物中含有占組合物總重量約0.08%的甲基對羥苯甲酸酯和約0.02%的丙基對羥苯甲酸酯。
皮膚病制劑中通常加入乙二胺四乙酸(EDTA)或其鹽中的一種，在本發(fā)明的組合物中也可以加入。EDTA可與配方中存在的某些金屬螯合，這一點是很有利的，因為含有金屬雜質(zhì)的制劑通常會使病人產(chǎn)生不良反應(yīng)。EDTA還可在組合物長期處于低PH值，例如PH值約為3.5至4.5時，防止組合物發(fā)生不期望的“褐化”現(xiàn)象。本發(fā)明的配方中最好可進一步包含占組合物總重量約0.01%至約0.1%，最好是約0.05%的EDTA。
本發(fā)明制劑的最終PH值可在生理允許的范圍內(nèi)變化。最終PH值最好是生理上允許的，即不會傷害生物組織的酸性PH值。較好的PH值范圍在大約3至大約6.9之間，最好在大約4至5之間。任何調(diào)節(jié)水溶液PH值的合適方法都可以使用。較好的方法是在組合物中加入NaOH，使最終的PH值達到需要的水平。在優(yōu)選的PH范圍內(nèi)，本發(fā)明的凝膠組合物在PH值接近中性時比偏酸性時有更高的粘性，即凝膠中的聚合物用例如NaOH中和時，粘度將隨著PH值的上升而增加。
以上所列成分可以按任何順序及方式混合以產(chǎn)生組合物，其中所含的甲硝噠唑溶解并均勻地分散于具有所需粘度和PH值的單相水凝膠中。一種適于制備本發(fā)明組合物的方法，包括制備聚合物的水溶液，它被稱為“部分A”。聚合物的水溶液最好使用蒸餾水。所制備的“部分B”中含有甲硝噠唑。將部分A與B混合即可導(dǎo)致組合物膠凝。最好在部分B中加入可選擇加入的滲透增進劑和防腐劑。如果配方中要加入EDTA，則最好加入部分A中。然后可將PH值調(diào)至需要的水平，例如加入NaOH。
所得到的均勻的凝膠具有上述的有利性質(zhì)，包括使用不引起粉刺、痤瘡和刺激的成分;由于甲硝噠唑擴散過膜及從賦形劑中釋放的增強而使其具有較高的專一活性，結(jié)果使用較少量的甲硝噠唑便可達到較高的治療效果;以及具有所期望的粘度而能夠防止甲硝噠唑的不期望的郁積和擴展。還避免了有些皮膚病制劑中用以增進藥物溶解的高濃度的使皮膚干燥的成分(如乙醇和丙酮)。上述成分處于高濃度時會使患者皮膚過分干燥，從而導(dǎo)致不期望出現(xiàn)的絮狀皮膚及不適。
以下實例證明了本發(fā)明甲硝噠唑組合物的治療效果。這些實例是用來說明本發(fā)明而不是限制它的范圍。在不超出本發(fā)明范圍的情況下，本領(lǐng)域的專業(yè)人員將很容易對組合物作出改變而不破壞甲硝噠唑的效果。例如，象著色劑、遮光劑等附加成分可以包含在組合物中，只要使所得到的組合物仍然保持所期望的特性，如上述的不引起粉刺及具有較高的專一活性等。
實例1按下述方法制備一批30公斤的本發(fā)明的組合物。將180克Carbopol 940TM(占組合物最終重量的0.6%)溶于含15克乙二胺四乙酸二水合二鈉的16.5升蒸餾水中。加入足量的10%重量的氫氧化鈉(NaOH)，將PH值調(diào)至5。這種水聚合物溶液稱為“部分A”。將900克丙二醇(占組合物最終重量的30%)、24克甲基對羥苯甲酸酯(占組合物最終重量的0.08%)以及6.0克丙基對羥苯甲酸酯(占組合物最終重量的0.02%)混合，從而制得“部分B”。在50℃條件下，將此混合物加入分散于11.4升蒸餾水中的225克甲硝噠唑中。然后將“部分A”與“部分B”完全混合以得到膠凝的組合物。然后用冷的NaOH水溶液將最終PH值調(diào)至5.25。然后用蒸餾水加至所要求的30公斤重量。NaOH與水徹底混入粘性凝膠中。
為證明在實例1中制備的含有甲硝噠唑的含水凝膠組合物對治療紅斑痤瘡有陽性臨床效果，進行隨機的用無效制劑作為對照的雙盲法臨床試驗。此項研究包括以前未接受過紅斑痤瘡治療的患者，還包括接受過傳統(tǒng)方法治療的患者。中斷治療的患者如果有的話，則至少是在此項研究開始之前21天中斷的。每個患者在面部一側(cè)使用甲硝噠唑的凝膠組合物，在另一側(cè)使用不含甲硝噠唑的凝膠組合物(無效制劑對照)。因此，此項研究每個患者作為自己的對照。
在下表中指出的時間點處，用六種不同的范疇對療效作出評價，即炎癥損害(丘疹和膿皰)的減少、紅斑、螫痛、灼痛、瘙癢和干燥。這些數(shù)據(jù)列于下表中。
表Ⅰ-A所示為活性治療(即用甲硝噠唑治療)與對照處理相對于基值來說，炎癥損害減少的百分數(shù)。在活性治療的一側(cè)，炎癥損害逐漸減少，從46.7%至59.9%。而對照處理的一側(cè)炎癥損害卻加劇。與對照處理的一側(cè)相比，用甲硝噠唑藥物治療時的炎癥損害差別達82.6%。
表Ⅰ-B所示為活性治療與對照處理的紅斑平均值。發(fā)現(xiàn)與基值數(shù)比較在第2、3、4、5治療組的活性側(cè)與第3和4治療組的對照側(cè)具有統(tǒng)計學(xué)意義上的區(qū)別。在第3、4和5治療組中，活性和對照側(cè)的數(shù)值有顯著區(qū)別。在同樣的時間點上可見到治療側(cè)和對照側(cè)伴隨著紅斑減少的改善。
表Ⅱ-A，Ⅱ-B，Ⅱ-C和Ⅱ-D中的數(shù)據(jù)表明局部耐受性有出乎意料的顯著改善。這些數(shù)據(jù)是患者在使用藥物或無效制劑治療前及治療過程中對其面部各側(cè)螫痛、灼痛、瘙癢和干燥的主觀評價。這些數(shù)據(jù)表明，患者對這些并發(fā)癥的感覺有顯著(有很高的統(tǒng)計學(xué)意義)的改善。由于兩側(cè)都有相同程度的改善，即沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義上的區(qū)別，所以這種顯著的改善是由凝膠組合物本身引起的。
表Ⅱ-A所示為活性與對照側(cè)螫痛的平均分數(shù)。在第3、4和5治療組中，活性與對照側(cè)與基值相比具有統(tǒng)計意義上的區(qū)別。但活性與對照側(cè)的數(shù)據(jù)之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的區(qū)別。
表Ⅱ-B所示為活性與對照側(cè)灼痛的平均分數(shù)。在全部治療組(2，3，4，5)中，活性與對照側(cè)與基值相比都具有統(tǒng)計學(xué)意義上的差別。但活性與對照側(cè)的數(shù)據(jù)之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的差別。
表Ⅱ-C所示為活性與對照側(cè)瘙癢的平均分數(shù)。在全部治療組(2，3，4，5)中，活性與對照側(cè)與基值相比都具有統(tǒng)計學(xué)意義上的差別。但二者之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的差別。
表Ⅱ-D所示為活性與對照側(cè)干燥的平均分數(shù)?？梢钥闯?，在第3、4和5治療組的活性側(cè)以及第4和5治療組的對照側(cè)與基值相比具有統(tǒng)計學(xué)意義上的區(qū)別。但二者之間沒有統(tǒng)計學(xué)意義上的差別。
這些數(shù)據(jù)進一步證實了，凝膠組合物中的甲硝噠唑用于治療紅斑痤瘡的有效性，也證實了這種凝膠組合物特有的治療效果。
表Ⅰ-A炎癥損傷(20個病人的療效數(shù)據(jù))用藥終止用藥治療組2治療組3治療組4治療組53-5周6-8周9-11周12-17周活性制劑(由基值的百分降低)46.755.159.941.6對照制劑(由基值的百分降低)-22.5-4.2-22.7-46.8差別(活性-對照的百69.259.382.688.4分差別)
表Ⅰ-B紅斑(20個病人的療效數(shù)據(jù))用藥終止用藥治療組1治療組2治療組3治療組4治療組5基線3-5周6-8周9-11周12-17周活性制劑(平均值) 2.10 1.55＊＊＊＊1.05＊＊＊1.05＊＊＊1.15＊＊＊對照制劑(平均值) 2.10 1.90 1.55＊＊＊1.55＊＊＊1.703＝嚴重2＝中度1＝溫和0＝無＊＊＊與基值相比P＜0.01活性與對照的顯著差別無無P＜0.02P＜0.02P＜0.02(P值)
表Ⅱ-A螫痛(20個病人的局部耐受性數(shù)據(jù))用藥終止用藥治療組1治療組2治療組3治療組4治療組5基線3-5周6-8周9-11周12-17周活性制劑(平均值) 0.70 0.25 0.15＊＊0.00＊＊＊0.00＊＊＊對照制劑(平均值) 0.65 0.30 0.15＊0.20＊0.05＊＊＊3＝嚴重2＝中度1＝溫和0＝無＊與基值相比P＜0.05＊＊與基值相比P＜0.02＊＊＊與基值相比P＜0.01活性與對照的顯著差別無無無無無(P值)
表Ⅱ-B灼痛(20個病人的局部耐受性數(shù)據(jù))用藥終止用藥治療組1治療組2治療組3治療組4治療組5基線3-5周6-8周9-11周12-17周活性制劑(平均值) 1.25 0.30＊＊0.10＊＊＊0.05＊＊＊0.05＊＊＊對照制劑(平均值) 1.05 0.30＊＊＊0.05＊＊＊0.10＊＊＊0.05＊＊＊3＝嚴重2＝中度1＝溫和0＝無＊＊與基值相比P＜0.02＊＊＊與基值相比P＜0.01活性與對照的顯著差別無無無無無表Ⅱ-C瘙癢(20個病人的局部耐受性數(shù)據(jù))用藥終止用藥治療組1治療組2治療組3治療組4治療組5基線3-5周6-8周9-11周12-17周活性制劑(平均值) 1.45 0.55＊＊＊0.15＊＊＊0.20＊＊＊0.10＊＊＊對照制劑(平均值) 1.40 0.70＊＊＊0.25＊＊＊0.20＊＊＊0.15＊＊＊3＝嚴重2＝中度1＝溫和0＝無＊＊＊與基值相比P＜0.01活性與對照的顯著差別無無無無無(P值)
表Ⅱ-D干燥(20個病人的局部耐受性數(shù)據(jù))用藥終止用藥治療組1治療組2治療組3治療組4治療組5基線3-5周6-8周9-11周12-17周活性制劑(平均值) 1.45 0.85 0.50＊＊＊0.25＊＊＊0.25＊＊＊對照制劑(平均值) 1.40 0.85 0.75 0.20＊＊＊0.45＊＊＊3＝嚴重2＝中度1＝溫和0＝無＊＊＊與基值相比P＜0.01活性與對照的顯著差別無無無無無(P值)
通過下述實驗方法進行了一項研究，以測定甲硝噠唑從各種局部組合物中離體釋放特性的差別。
將甲硝噠唑凝膠或乳劑置于一個淺的、約1毫米深的孔中，這種孔是由聚異丁烯酸樹脂(PlexiglassTM)模板所形成，模板置于5.2厘米的圓形聚異丁烯酸樹脂(PlexiglassTM)基底板上。放入組合物的模板其直徑為30厘米。在組合物上覆蓋Spectra-porTM膜片(得自Spectrum Medical Industries，Inc.，Los Angeles，CA 90054)，此膜具有的分子量為12000至14000之間。此膜已在PH5.5的緩沖液中浸泡24小時。用一塊與形成孔的模板同樣大小的模板使膜固定。用四個尼龍螺釘將模板固定并因此形成一個把手。在一個圓底溶解瓶(得自Hanson Research Corporation，Northridge，CA 91324)中放入400毫升、PH5.5的乙酸鹽緩沖液，并使溶液的溫度保持在32℃。將涂有鹵代烴聚合物的固體攪拌器置于膜表面上2.54厘米處，并以每分鐘50轉(zhuǎn)的速度攪拌溶液。在5、10、15、20、30、40和60分鐘時各取出5毫升樣品，并且每次補入與取出樣品的體積相同的新鮮溶液。用分光光度計(Model 8450A，Hemlett-Packard，Palo Alto，CA 94303)在319納米處分析樣品。
應(yīng)用比爾定律曲線(Beer′sLawplot)將吸光度轉(zhuǎn)換成濃度，在每一時間點所釋放的甲硝噠唑的總毫克數(shù)可通過下式計算所釋放的甲硝噠唑(毫克)＝ (〔濃度(微克/毫升)〕×〔400毫升〕)/(〔1000微克/毫克〕)下面的表Ⅲ中表明了對另外的組合物的研究。這些組合物是基本上按照上述實例1所描述的方式制備的。
甲硝噠唑從C1-一種凝膠組合物(0.75%重量的甲硝噠唑，PH約為5.8)中釋放的三組試驗數(shù)據(jù)列于表Ⅳ，并繪在圖1中。在圖1中，試驗一用(○)表示，試驗二用(●)表示，試驗三用(×)表示。三組試驗的平均數(shù)據(jù)列于表Ⅶ，并繪在圖2中。通過釋放量對時間的平方根做圖得到藥物從軟膏中釋放的標(biāo)準(zhǔn)線性圖。
表Ⅲ組合物，重量百分比成分C1C2C3甲硝噠唑0.750.751.00丙二醇3.00--聚丙烯酸聚合物10.60 0.60 -甲基對羥苯甲酸酯0.080.08-丙基對羥苯甲酸酯0.020.02-EDTA二鈉0.050.05-十六烷--5.00十六醇--15.00十二烷基硫酸鈉--1.50乳酸--1.50加適量水至100.00100.00100.001Carbopol940得自B.F.GoodrichCompany，是一種聚丙烯酸聚合物的市售產(chǎn)品。
表Ⅳ甲硝噠唑從C1中的釋放(mg)時間(分)試驗一試驗二試驗三000051.371.261.33102.092.142.14152.962.862.86203.543.473.44304.504.544.38405.195.345.10606.166.536.09甲硝噠唑從C2-另一凝膠組合物(0.75%重量的甲硝噠唑，不含丙二醇，PH約為5.8)中釋放的三組試驗數(shù)據(jù)列于表Ⅴ，并繪在圖3中。在圖3中，試驗一用(○)表示，試驗二用(●)表示，試驗三用(×)表示。三組試驗的平均數(shù)據(jù)列于表Ⅶ，并繪在圖4中。同樣，通過釋放量對時間的平方根做圖得到藥物從軟膏中釋放的標(biāo)準(zhǔn)線性圖。
表Ⅴ甲硝噠唑從C2中的釋放(mg)時間(分)試驗一試驗二試驗三000051.211.271.39102.022.182.29152.702.953.04203.293.893.67304.304.624.75405.025.325.57606.156.416.69表Ⅵ甲硝噠唑從C3中的釋放(mg)時間(分)試驗一試驗二試驗三000050.560.420.46100.780.670.66150.940.850.82201.090.98-301.321.251.29401.531.541.63601.941.821.69
表Ⅶ甲硝噠唑的平均釋放(mg)時間(分)C1C2C3000051.32±0.061.29±0.090.48±0.07102.12±0.032.16±0.140.70±0.07152.89±0.062.90±0.180.87±0.06203.48±0.053.62±0.301.04±0.08304.47±0.084.56±0.231.29±0.04405.21±0.125.30±0.281.57±0.06606.26±0.246.42±0.271.82±0.13表Ⅷ三種組合物釋放速率(斜率)的比較組合物釋放速率(mg/min(1/2))C10.9166±0.0492C20.9465±0.0349C30.2505±0.0071甲硝噠唑從C3-一種乳劑組合物(1.0%重量的甲硝噠唑;PH約為3.2)中釋放的三組試驗數(shù)據(jù)列于表Ⅵ，并繪在圖5中。在圖5中，試驗一用(○)表示，試驗二用(●)表示，試驗三用(X)表示。三組試驗的平均數(shù)據(jù)列于表Ⅶ，并繪在圖6中。同樣，通過釋放量對時間的平方根做圖得到藥物從軟膏中釋放的標(biāo)準(zhǔn)線性圖。
表Ⅷ和圖7所示為甲硝噠唑從C1(○)，C2(X)以及C3(●)中釋放的平均值的比較。圖中斜率的巨大差別表明凝膠組合物即C1和C2的釋放率約為從乳劑中即C3中釋放的速率的3.7倍。
甲硝噠唑從含有丙二醇和不含丙二醇的凝膠組合物中的體外釋放，分別比從乳劑，即C3配方中釋放的速度快3.66倍、3.78倍。
前面的說明僅作為例證而非具體限定。對于本領(lǐng)域的專業(yè)人員來說，能夠很容易在本發(fā)明的范圍內(nèi)對本發(fā)明作出改變。
權(quán)利要求
1.一種適于局部使用的，以含水凝膠組合物形式存在的皮膚病制劑，該組合物含有治療有效量的甲硝噠唑，一種帶有游離羧基的具有親水性和水分散性的膠狀聚合物，以及一種適于所述甲硝噠唑的含水溶劑。
2.如權(quán)利要求1的制劑，其中至少含有占所述組合物總重量約0.1%的甲硝噠唑。
3.如權(quán)利要求2的制劑，其中含有占所述組合物總重量約0.25%至約1.0%的甲硝噠唑。
4.如權(quán)利要求3的制劑，其中含有占所述組合物總重量約0.75%的甲硝噠唑。
5.如權(quán)利要求1的制劑，其中的聚合物是一種親水的水分散性聚羧化乙烯聚合物。
6.如權(quán)利要求5的制劑，其中所述乙烯聚合物是分子量約為1，250，000至4，000，000道爾頓的聚丙烯酸聚合物。
7.如權(quán)利要求1的制劑，其中所述聚合物占所述組合物總重量的約0.2%至約7.0%。
8.如權(quán)利要求7的制劑，其中所述聚合物占所述組合物總重量的約0.5%至約1.5%。
9.如權(quán)利要求8的制劑，其中所述聚合物占所述組合物總重量的約0.6%。
10.如權(quán)利要求1的制劑，它還進一步包含一種滲透增進劑。
11.如權(quán)利要求10的制劑，其中所述滲透增進劑為占所述組合物總重量約2-5%的丙二醇。
12.如權(quán)利要求11的制劑，其中所述滲透增進劑占所述組合物總重量的約3%。
13.如權(quán)利要求1的制劑，它還進一步包含一種防腐劑。
14.如權(quán)利要求13的制劑，其中所述防腐劑至少含有一種對羥苯甲酸酯。
15.如權(quán)利要求14的制劑，其中所述防腐劑是占所述組合物總重量約0.08%的甲基對羥苯甲酸酯和約0.02%的丙基對羥苯甲酸酯。
16.如權(quán)利要求1的制劑，它還進一步包含占所述組合物總重量約0.01-0.1%的乙二胺四乙酸。
17.一種治療人類皮膚病的方法，包括將治療有效量的以含水凝膠組合物形式存在的皮膚病制劑局部用于患病的皮膚，該組合物含有治療有效量的甲硝噠唑、一種親水的水分散性并含有游離羧基的聚合物以及一種適于所述甲硝噠唑的含水溶劑。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述的皮膚病是紅斑痤瘡。
19.如權(quán)利要求17的方法，其中所述的皮膚病是普通粉刺。
20.如權(quán)利要求17的方法，其中所述的皮膚病是以下所述的任何一個類固醇痤瘡，聚合性痤瘡，結(jié)節(jié)囊狀痤瘡，口周炎及脂溢性皮炎。
全文摘要
公開了一種局部使用的含有甲硝噠唑的含水單相組合物。該組合物有較高的專一活性，并且基本上不會引起粉刺、刺激和皮膚干燥。這些含水的局部應(yīng)用的組合物特別適于治療紅斑痤瘡和其他痤瘡類的皮膚病以及某些皮炎。
文檔編號A61K31/78GK1035435SQ8910097
公開日1989年9月13日 申請日期1989年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月15日
發(fā)明者羅伯特·J·博格曼 申請人:庫拉特克藥品有限公司