專利名稱：制備1－取代的5－羥甲基咪唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式所示的1-取代的5-羥甲基咪唑的制備方法， 其中，R表示烷基、羥烷基、烯丙基或取代或未取代的芳甲基或二芳基甲基，并且，R優(yōu)選為C1-4烷基、羥基C1-4烷基、烯丙基、芐基、諸如鹵代芐基或3，4-二氧亞甲基芐基的取代芐基或2-芳基甲基。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及在諸如鎢酸等的過(guò)渡金屬催化劑和氧化劑存在下，由下式1-取代的2-巰基-5羥甲基咪唑制備上式(1)化合物的方法， 其中，R定義同上，并且，式(2)化合物是通過(guò)下式1，3-二羥基丙酮二聚物 與式RNH2(4)所示的胺的酸加成鹽和式M-SCN(5)所示的硫氰酸鹽反應(yīng)制得，式(4)中的R定義同上，式(5)中的M表示堿金屬。
背景技術(shù)：
式(1)所示的1-取代的5-羥甲基咪唑和其中間體，即式(2)所示的1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑，是已知的能用于制備各種在研抗癌試劑的重要中間體，尤其能用于制備法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[J.S.Ko等人，PCTW099/05117A1 19990204，p 129]。
式(2)化合物的多種制備方法在文獻(xiàn)中是已知的。例如，根據(jù)EP146228B1，1985公開的方法，在有機(jī)酸和低級(jí)醇溶劑的混合物中，通過(guò)下式1，3-二羥基丙酮二聚物原料與式RNH2(4)的胺和式M-SCN(5)的硫氰酸鹽反應(yīng)， 以68.2％的收率得到淺棕色粉末狀的1-取代2-巰基-5-羥甲基咪唑，式(4)中R表示烷基、烯丙基、芳甲基或二芳基甲基，式(5)中M表示鉀。
然而，在上述反應(yīng)條件下，由于形成了未知的黑色焦油副產(chǎn)物且提純困難，因此，存在著以高純度分離產(chǎn)物的問(wèn)題。
為了從式(2)化合物制備式(1)化合物，已知的方法通常是在濃硝酸存在下，使用或不使用催化量的亞硝酸鹽，通過(guò)加熱式(2)化合物進(jìn)行氧化脫硫[R.G.Jones，J.Amer.Chem.Soc.，1949，71，383]。該方法在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的制備過(guò)程中是有效的。然而，該方法在工業(yè)規(guī)模上卻存在著安全問(wèn)題，釋放出對(duì)環(huán)境有毒的氮的氧化物氣體，并且反應(yīng)難以控制。另外，如果式(2)化合物具有芳香官能度，則在芳環(huán)上還伴隨發(fā)生親電芳香硝化副反應(yīng)。
發(fā)明概述本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，提出了一種制備1-取代的5-羥甲基咪唑和其中間體1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑的新方法。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用胺的酸加成鹽代替胺，可避免制備式(2)化合物的現(xiàn)有方法中存在的問(wèn)題。即，如果使用諸如氯化銨的胺的酸加成鹽，則完全杜絕了有色副產(chǎn)物的形成。從而能以高純度和高收率得到目標(biāo)化合物，即，式(2)化合物。
另外，由于從式(2)化合物制備式(1)化合物的巰基的氧化裂解的具體實(shí)例幾乎沒(méi)有，因此，本發(fā)明人進(jìn)行了研究，提出了可在工業(yè)規(guī)模使用的新方法。最后發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用過(guò)渡金屬催化劑和諸如過(guò)氧化氫的氧化劑，則能在安全和環(huán)境友好的反應(yīng)條件下，得到高純度的目標(biāo)咪唑衍生物，進(jìn)而完成了本發(fā)明。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明目的是提供一種由式(2)所示的1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑制備式(1)所示的1-取代的5-羥甲基咪唑的新方法。
本發(fā)明涉及制備下式1-取代的5-羥甲基咪唑的方法， 其中，R表示烷基、羥烷基、烯丙基或取代或未取代的芳甲基或二芳基甲基，并且，R優(yōu)選是C1-4烷基、羥基C1-4烷基、烯丙基、芐基、諸如鹵代芐基或3，4-二氧亞甲基芐基的取代芐基或2-芳基甲基，所述方法包括在酸性催化劑存在下，在低級(jí)醇溶劑中，將下式1，3-二羥基丙酮二聚物 與式RNH2(4)所示的胺的酸加成鹽和式M-SCN(5)所示的硫氰酸鹽反應(yīng)，式(4)中R定義同上，式(5)中M表示堿金屬，制得下式1-取代的2-巰基-5羥甲基咪唑， 其中R定義同上，和在溶劑中，在過(guò)渡金屬催化劑和氧化劑存在下，使式(2)化合物反應(yīng)。
當(dāng)然，毋庸多言，對(duì)于取代基“R”而言，可以使用與上述取代基不同的任何常規(guī)取代基。
本發(fā)明中所稱“烷基”包括直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明的制備方法包括兩個(gè)步驟。第一步是，將式(3)的1，3-二羥基丙酮二聚物與式RNH2(4)的胺的酸加成鹽和式M-SCN(5)的硫氰酸鹽反應(yīng)，制得式(2)的1-取代2-巰基-5-羥甲基咪唑。第二步是，將上述式(2)化合物氧化脫硫，制得式(1)的1-取代5-羥甲基咪唑。
因此，本發(fā)明涉及在溶劑中，在過(guò)渡金屬催化劑和氧化劑存在下，通過(guò)下式化合物的反應(yīng)， 其中R定義同上，制備下式1-取代的5-羥甲基咪唑的方法， 其中R定義同上。
下文將詳述本發(fā)明方法的各個(gè)步驟。
在步驟1中，在酸性催化劑存在下，在低級(jí)醇溶劑中，通過(guò)下式1，3-二羥基丙酮二聚物 與式RNH2(4)的胺的酸加成鹽和式M-SCN(5)的硫氰酸鹽反應(yīng)，式(4)中的R和式(5)中的M定義同上，制得下式1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑， 其中R定義同上。用下述反應(yīng)圖解(1)描述上述反應(yīng) 其中M和R各自定義同上。
式(2)咪唑化合物的形成機(jī)理描述如下(參見下文)。由二羥基丙酮和胺形成亞銨中間體，并互變異構(gòu)形成α-氨基醛中間體，α-氨基醛中間體與硫氰酸反應(yīng)得到脲中間體。通過(guò)分子內(nèi)環(huán)化和脫水形成式(2)化合物。
反應(yīng)圖解(2) 在上述反應(yīng)圖解中，R定義同上。
由于假設(shè)雜質(zhì)應(yīng)當(dāng)是通過(guò)活性α-氨基醛中間體和過(guò)量的胺反應(yīng)形成的，因此，將游離胺的濃度控制在適當(dāng)水平被認(rèn)為是純化反應(yīng)的關(guān)鍵因素。所以，在本發(fā)明中，通過(guò)使用胺的酸加成鹽，進(jìn)而降低了游離胺的濃度，從而解決了現(xiàn)有方法中存在的問(wèn)題。
更具體地說(shuō)，為了制備式(2)的1-取代2-巰基-5羥甲基咪唑，在低級(jí)醇和有機(jī)酸的混合物中，將式(3)的1，3-二羥基丙酮二聚物與式(4)的胺的酸加成鹽和式(5)的硫氰酸鹽混合。
在上述反應(yīng)中，式(3)的1，3-二羥基丙酮二聚物與式(4)的胺的酸加成鹽的摩爾比為0.5～2∶1，優(yōu)選為1～1.5∶1。式(5)的硫氰酸鹽與式(4)的胺的酸加成鹽的摩爾比為1～3∶1，優(yōu)選為1～2∶1。
對(duì)于上述反應(yīng)中式(4)所示的胺的酸加成鹽，優(yōu)選鹵化銨，最優(yōu)選氯化銨。另外，對(duì)于式(5)的硫氰酸鹽，優(yōu)選硫氰酸鉀。
在上述反應(yīng)中，式(4)的胺的酸加成鹽可從市場(chǎng)購(gòu)得或根據(jù)已知方法很容易地制得。有時(shí)，通過(guò)將等摩爾量的鹵化氫氣體導(dǎo)入胺中，可制得式(4)的胺的酸加成鹽。
至于反應(yīng)溶劑，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)醇或其混合物。更優(yōu)選使用異丙醇或正丁醇。
至于反應(yīng)催化劑，可優(yōu)選使用乙酸、丙酸或任何其它常規(guī)有機(jī)酸。
反應(yīng)溫度可以為10-100℃，優(yōu)選為20-80℃。
在步驟2中，在溶劑中，在過(guò)渡金屬催化劑和諸如過(guò)氧化氫等的氧化劑存在下，將下式1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑反應(yīng)， 其中R定義同上，制得下式的1-取代的5-羥甲基咪唑， 其中R定義同上。
下文將更加具體地說(shuō)明上述反應(yīng)步驟。
在氧化劑和催化量的過(guò)渡金屬存在下，在水、任何其它含水溶劑或其混合物中，在室溫或高溫條件下，使式(2)的1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑反應(yīng)。根據(jù)上述方法，1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑能容易地轉(zhuǎn)化成式(1)的1-取代的5-羥甲基咪唑。
至于上述步驟中使用的催化劑，可以使用諸如釩、鉻、鉬、錳、鎢、錸、釕和鋨等的一些具有氧化能力的過(guò)渡金屬。其中，錸、釕和鋨等成本太高，因此，優(yōu)選成本較低的釩、鉻、錳和鎢等。更優(yōu)選鎢酸(H2WO4)、五氧化二釩(V2O5)或硫酸氧釩(VOSO4)。諸如鎢酸(H2WO4)、五氧化二釩(V2O5)或硫酸氧釩(VOSO4)的過(guò)渡金屬催化劑與式(2)化合物的摩爾比一般為0.001～0.2∶1，優(yōu)選為0.001～0.02∶1。
至于本發(fā)明中的有效氧化劑，優(yōu)選使用過(guò)氧化氫、烷基過(guò)氧化氫(例如，叔丁基過(guò)氧化氫等)或堿性次氯酸鹽(鈉或鈣鹽)。最優(yōu)選10-30％的過(guò)氧化氫。相對(duì)于式(1)化合物，氧化劑的用量為3～10摩爾當(dāng)量。
至于反應(yīng)溶劑，可以使用水或任何其它含水溶劑，優(yōu)選使用低級(jí)醇或其混合物。最優(yōu)選的是水、甲醇、乙醇或其混合物。
反應(yīng)溫度可以是20-100℃，優(yōu)選為40-70℃，更優(yōu)選為50-70℃。一般而言，將反應(yīng)進(jìn)行至式(2)的1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑完全轉(zhuǎn)化為式(1)的1-取代的5-羥甲基咪唑，優(yōu)選進(jìn)行反應(yīng)2-6小時(shí)。
一旦完成反應(yīng)，可以簡(jiǎn)單地將反應(yīng)混合物中和，然后，可濾出所得的固體。或者，可以用諸如二氯甲烷或氯仿的適當(dāng)溶劑萃取反應(yīng)混合物，如果需要，可以用諸如正乙烷或異丙醚的適當(dāng)溶劑處理，以進(jìn)一步提純。因此，可以很容易地從反應(yīng)混合物中回收得到高純度目標(biāo)化合物，即，式(1)得到的1-取代的5-羥甲基咪唑。
根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解的是，所描述的具體物料和結(jié)果僅用于說(shuō)明本發(fā)明，不會(huì)，也應(yīng)該不會(huì)限制下文權(quán)利要求中詳細(xì)描述的本發(fā)明。
<步驟11-取代的2-巰基-5-羥甲基-咪唑的合成>實(shí)施例11-芐基-2-巰基-5-羥甲基咪唑的合成將氯化芐基銨(14.36g，0.1mol)和1，3-二羥基丙酮二聚物(18g，0.1mol)懸浮于100ml異丙醇中，然后，向其中加入硫氰酸鉀(14.6g，0.15mol)。向上述懸浮液中滴加乙酸(19.22g，0.32mol)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。向上述混合物中加入50ml蒸餾水。再攪拌混合物30分鐘，過(guò)濾，分別用50ml蒸餾水和50ml異丙醚洗滌兩次，得到白色固體粉末。干燥所得粉末3小時(shí)，得到20.4g 1-芐基-2-巰基-5-羥甲基咪唑(收率92.6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.15(1H，s)，7.32(2H，t，J＝7.3Hz)，7.26(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24(2H，t，J＝7.3Hz)，6.85(1H，s)，5.32(2H，s)，5.25(1H，s)，4.14(2H，d，J＝5Hz)HPLC99.6％實(shí)施例21-乙基-2-巰基-5-羥甲基咪唑的合成將氯化乙基銨(8.16g，0.1mol)和1，3-二羥基丙酮二聚物(18g，0.1mol)懸浮于70ml異丙醇中，然后，向其中加入硫氰酸鉀(14.6g，0.15mol)。向上述懸浮液中滴加乙酸(19.22g，0.32mol)，并在室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。向上述混合物中加入50ml蒸餾水。再攪拌混合物30分鐘，過(guò)濾，分別用50ml蒸餾水和50ml異丙醚洗滌兩次，得到白色固體粉末。干燥所得粉末3小時(shí)，得到12.8g 1-乙基-2-巰基-5-羥甲基咪唑(收率81.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.94(1H，s)6.78(1H，s)5.20(1H，s，-OH)4.33(2H，s)4.00(2H，q，J＝7.2Hz)1.21(3H，t，J＝7.2Hz)HPLC99.1％實(shí)施例3～52-巰基咪唑衍生物的合成用基本上與實(shí)施例1相同的方法，合成幾種2-巰基咪唑。結(jié)果參見下表1。
表12-巰基咪唑衍生物 實(shí)施例61-烯丙基-2-巰基-5-羥甲基咪唑的合成按照基本上與實(shí)施例1相同的方法，將氯化烯丙基銨(0.1mol)反應(yīng)23小時(shí)。然后，向其中加入40ml蒸餾水，并將反應(yīng)混合物減壓蒸餾至1/3體積。濾出沉淀，分別用30ml蒸餾水和30ml異丙醚洗滌。干燥，得到12.5g白色粉末標(biāo)題化合物(收率72.6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.03(1H，s)，6.81(1H，s)，5.89(1H，m)，5.21(1H，-OH)，5.12(1H，dd，J，＝10.5Hz，J2＝1.4Hz)，4.97(1H，dd，J，＝14.4Hz，J，＝1.4Hz)，4.67(2H，s)，4.28(2H，s)實(shí)施例71-(3-羥基丙基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑的合成用基本上與實(shí)施例1相同的方法，以69％的收率得到標(biāo)題化合物。1H NMR數(shù)據(jù)如下1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.96(1H，s)，6.80(1H，s)，5.19(1H，-OH)，4.56(1H，-OH)，4.35(2H，s)，4.02(2H，t，7.3Hz)，3.40(2H，m)，1.85(2H，t，J＝7.3Hz)<步驟21-取代的5-羥甲基咪唑的合成>實(shí)施例81-芐基-5-羥甲基咪唑在11ml甲醇中混合1-芐基-2-巰基-5-羥甲基咪唑(2.2g，9.99mmol)和鎢酸(H2WO4，25mg，1mol％)。水浴加熱混合物至40℃，在攪拌下，用5分鐘滴加30％過(guò)氧化氫(3.75g，3.2摩爾當(dāng)量)。加熱反應(yīng)混合物至65℃，并在該溫度下攪拌回流2.5小時(shí)。一旦反應(yīng)原料耗盡，在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物，并向其中加入1N氫氧化鈉溶液(18ml)，調(diào)節(jié)混合物pH至10。再攪拌所得固體15分鐘，過(guò)濾，分別用15ml蒸餾水和15ml異丙醚洗滌兩次，干燥，得到1.3g白色粉末標(biāo)題化合物(收率69％，HPLC純度96.7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d d6)δ7.67(1H，s)，7.35(2H，t，J＝7.3Hz)，7.28(1H，，J＝7.3Hz)，7.17(2H，d，J＝7.3Hz)，6.82(1H，s)，5.23(2H，s)，5.11(1H，t，-OH)，4.32(2H，d，J＝5.5Hz)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ163.15，137.68，130.91，128.97，127.78，127.40，113.39，53.88，46.97實(shí)施例91-(4-溴芐基)-5-羥甲基咪唑的合成將1-(4-溴芐基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑(1.5g，5mmol)和鎢酸(12.5mg，1mol％)懸浮于7ml甲醇中。加熱懸浮液至40℃，然后緩慢滴加30％過(guò)氧化氫。2小時(shí)后，冷卻混合物，用1N氫氧化鈉溶液中和。濾出沉淀，分別用5ml蒸餾水和5ml異丙醚洗滌兩次，得到1.1g白色粉末標(biāo)題化合物(收率82％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d d6)δ7.68(1H，s)，7.54(2H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝1.8Hz)，7.12(2H，dd，J1＝6.4Hz，J2＝1.8Hz)，6.83(1H，s)，5.21(2H，s)，5.12(1H，s，-OH)，4.32(2H，d，Jgem＝3.25Hz)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ139.04，137.66，132.07，129.83，128.08，121.22，113.75，53.33，47.45實(shí)施例101-(3-溴芐基)-5-羥甲基咪唑的合成用基本上與實(shí)施例9相同的方法，使用1-(3-溴芐基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑，以75％收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.37(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz)，6.84(1H，s)，5.24(sH，s)，5.13(1H，s，-OH)，4.32(2H，d，Jgem＝4.6Hz)13C NMR(125MHz，DMSO-d d6)δ141.02，139.11，132.14，131.34，130.96，130.31，128.08，126.67，124.42，53.28，47.35實(shí)施例111-(3，4-二氧亞甲基芐基)-5-羥甲基咪唑的合成將1-(3，4-二氧亞甲基芐基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑(2.64g，10mmol)和五氧化二釩(V2O5，18mg，1mol％)懸浮于10ml乙醇和10ml蒸餾水中。加熱懸浮液至約50℃，向其中緩慢滴加30％過(guò)氧化氫。約1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，向其中加入1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)混合物pH至10。過(guò)濾所得混合物，分別用15ml蒸餾水和15ml異丙醚洗滌兩次，干燥得到2.05g白色粉末標(biāo)題化合物(收率88％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.64(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，6.79(2×1H，s)，6.70(1H，d，J＝7.5Hz)，5.99(2H，s)，5.10(2H，s和1H，s，-OH)，4.34(2H，s)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ148.06，147.23，138.82，132.09，131.84，127.93，121.28，108.80，108.40，101.62，53.34，47.87實(shí)施例121-乙基-5-羥甲基咪唑的合成除用氯仿萃取殘余物代替進(jìn)行過(guò)濾外，根據(jù)基本上與實(shí)施例8相同的方法，使用1-乙基-2-巰基-5-羥甲基咪唑，以68％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.59(1H，s)，6.76(1H，s)，4.43(2H，2)，3.99(2H，q，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ137.83，131.85，127.69，60.92，53.15，16.93實(shí)施例131-烯丙基-5-羥甲基咪唑的合成除用正丁醇萃取殘余物代替進(jìn)行過(guò)濾外，根據(jù)基本上與實(shí)施例8相同的方法，使用1-烯丙基-2-巰基-5-羥甲基咪唑，以76％的收率得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.54(1H，s)，6.79(1H，s)，6.00(1H，ddd，J1＝20Hz，J2＝10Hz，J3＝5.5Hz)，6.15(1H，dd，J1＝10Hz，J2＝1.35Hz)，4.98(1H，dd，J1＝16.95Hz，J2＝1.35Hz)，4.64(2H，dd，J1＝5.5Hz，J2＝1.35Hz)，4.39(2H，s)13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ138.47，135.15，132.19，127.72，117.37，60.91，47.07實(shí)施例141-(3-羥基丙基)-5-羥甲基咪唑的合成在25ml甲醇和25ml蒸餾水中混合1-(3-羥基丙基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑(5.0g，23.1mmol)和鎢酸(H2WO4，58mg，1mol％)。加熱混合物至40℃，向其中緩慢滴加3.6g 30％過(guò)氧化氫。攪拌混合物15分鐘，冷卻，用1N氫氧化鈉溶液中和。用25ml正丁醇萃取所得混合物兩次，減壓蒸餾出溶劑，得到3.45g標(biāo)題化合物(收率80.7％)。
1H NMR(500MHz，CDCI3)δ7.46(1H，s)，6.91(1H，s)，4.61(2H，s)，4.15(2H，t，J＝7Hz)，3.52(2H，t，J＝7Hz)，2.01(2H，m)實(shí)施例151-(4-溴芐基)-5-羥甲基咪唑的合成將1-(4-溴芐基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑(40g，0.134mol)和硫酸氧釩水合物(21.9mg，0.1mol％)導(dǎo)入到240ml乙醇和240ml水的混合溶液中。加熱混合物至45℃并攪拌。短時(shí)間后，緩慢滴加30％過(guò)氧化氫(51.6g，3.4摩爾當(dāng)量)，并保持內(nèi)部溫度為約50℃。當(dāng)初始的白色懸浮液轉(zhuǎn)變成淺黃色溶液時(shí)，再攪拌溶液約30分鐘，并加入6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的pH至約10。然后，減壓蒸餾出乙醇。濾出沉淀的晶體，用蒸餾水洗滌，并干燥至衡重，得到28.7g白色粉末標(biāo)題化合物(收率80.4％，HPLC純度＝97％)1H NMR(δ，ppm，CDCI3)7.68(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，6.82(1H，s)，5.21(2H，s)，5.09(1H，t，J＝5.5Hz)，4.31(2H，s)實(shí)施例161-(3，4-二氧亞甲基芐基)-5-羥甲基咪唑的合成將1-(3，4-二氧亞甲基芐基)-2-巰基-5-羥甲基咪唑(22.15kg，83.8mol)和硫酸氧釩水合物(11g，0.1mol％)導(dǎo)入到加有47.1kg乙醇和55kg純化水的反應(yīng)器中。攪拌下調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至44℃。在40-60℃溫度下，向上述懸浮液中緩慢加入32.2kg 30％過(guò)氧化氫。在46℃攪拌混合物，并加入6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)混合物的pH至10。然后，減壓蒸餾出乙醇。一旦完成蒸餾，冷卻殘余物至室溫，過(guò)濾，用純化水洗滌，干燥得到11.5kg淺黃色粉末標(biāo)題化合物(收率59.9％，HPLC＝96.6％)1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6)7.64(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79(2H，s)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，5.99(2H，s)，5.10(2H，s)，4.34(2H，s)工業(yè)實(shí)用性如上所述，根據(jù)本發(fā)明方法制得的式(1)的1-取代5-羥甲基咪唑和式(2)的1-取代2-巰基-5-羥甲基咪唑是已知的用于制備抗癌試劑-法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的有用中間體[J.S.Ko等人，PCT W099/05117A1 19990204，p129]。
與傳統(tǒng)制備方法相比，采用本發(fā)明方法可以以更高的純度和收率更加安全快速地制得式(2)的1-取代2-巰基-5-羥甲基咪唑。另外，本發(fā)明方法能夠在安全的反應(yīng)條件下，通過(guò)巰基的氧化消除，以更高的純度和收率制得式(1)的1-取代5-羥甲基咪唑。由于可以不使用濃硝酸而安全地進(jìn)行本發(fā)明方法，因此，本發(fā)明方法適用于工業(yè)規(guī)模的制備。
權(quán)利要求
1.一種制備下式的1-取代的5-羥甲基咪唑的方法， 其中，R表示烷基、羥烷基、烯丙基或取代或未取代的芳甲基或二芳甲基，該方法包括在溶劑中，在過(guò)渡金屬催化劑和氧化劑存在下，將下式1-取代的2-巰基-5-羥甲基咪唑反應(yīng)的步驟， 其中R定義同上。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氧化劑選自過(guò)氧化氫、烷基過(guò)氧化氫和堿性次氯酸鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中氧化劑是10～30％過(guò)氧化氫。
4.權(quán)利要求1的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑選自鎢酸(H2WO4)、五氧化二釩(V2O5)或硫酸氧釩(VOSO4)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中過(guò)渡金屬催化劑與式(2)化合物的摩爾比為0.001～0.2∶1。
6.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑選自水、低級(jí)醇和其混合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，在低級(jí)醇溶劑中，在酸催化劑存在下，將下式1，3-二羥基丙酮二聚物 與式RNH2(4)的胺的酸加成鹽和式M-SCN(5)的硫氰酸鹽反應(yīng)，制得式(2)所示的1-取代的2-巰基-5羥甲基咪唑，式(4)中R定義同權(quán)利要求1，式(5)中M表示堿金屬。
8.權(quán)利要求7的方法，其中M表示鉀。
9.權(quán)利要求7的方法，其中胺的酸加成鹽是鹵化銨。
10.權(quán)利要求9的方法，其中鹵化銨是氯化銨。
11.權(quán)利要求7的方法，其中，式(3)的1，3-二羥基丙酮二聚物與式(4)的胺的酸加成鹽的摩爾比為0.5～2∶1。
12.權(quán)利要求7的方法，其中式(5)的硫氰酸根與式(4)的胺的酸加成鹽的摩爾比為1～3∶1。
13.權(quán)利要求7的方法，其中低級(jí)醇是異丙醇或正丁醇。
14.權(quán)利要求1或7的方法，其中R是C1-4烷基、羥基C1-4烷基、烯丙基、芐基、諸如鹵代芐基或3，4-二氧亞甲基芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(1)的1－取代的5－羥甲基咪唑的方法。與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比,本發(fā)明方法可以更加安全快速地以更高的純度和收率制備目標(biāo)化合物。
文檔編號(hào)C07D233/64GK1372551SQ00812504
公開日2002年10月2日 申請(qǐng)日期2000年9月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月6日
發(fā)明者申鉉翼, 蔣在爀, 李圭雄, 李賢一, 金成基, 南斗鉉 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Lgci