專利名稱：激素制劑及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用雌激素和孕激素組合物的避孕藥配方和避孕方法，其中短時(shí)期相對(duì)優(yōu)勢(shì)的雌激素活性與短時(shí)期相對(duì)優(yōu)勢(shì)的孕激素活性相交替。還描述了采用類似激素組合物的配方，用于絕經(jīng)或去除卵巢婦女的激素替補(bǔ)療法。
在月經(jīng)周期的黃體期，血清孕酮水平增加，在子宮內(nèi)膜中出現(xiàn)孕酮引起的分泌變化。已經(jīng)證實(shí)，孕酮受體的存在是孕酮在子宮內(nèi)膜中發(fā)揮作用的必要前提(見(jiàn)Walters，M.R.andClark，J.H.Relationshipbetweenthequantityofprogesteronereceptorsandtheantagonismofestrogen-induceduterotropicresponseEndccrinology105382，1979)并且資料證實(shí)，月經(jīng)周期卵泡期中雌激素的引發(fā)引起雌激素和孕酮受體的形成(見(jiàn)Bayard，F(xiàn).，Damilano，S.，Robel，P.andBaulien，E.E.Cytoplasmicandnuclearestradiolandprogesteronereceptorsinhumanendometrium，J.ClinEndocrinolMetab.46635，1978)。另一方面，孕酮對(duì)它自身的受體產(chǎn)生一個(gè)負(fù)反饋效應(yīng)(見(jiàn)Tseng，L.andGurpide，E.Effectsofprogestinsonestradiolreceptorlevelsinhumanendometrium，J.ClinEndocrinolMetab.41402，1975)并且還可能通過(guò)誘導(dǎo)雌激素受體調(diào)節(jié)因子對(duì)子宮內(nèi)膜的雌激素受體的減少調(diào)節(jié)起作用(見(jiàn)Leavitt，W.W.，Okulicz，W.C.，McCracken，J.A.，Schramm，W.S.和Robidoux，W.F.Jr.Rapidrecoveryofnuclearastrogenreceptorandoxytocinreceptorintheovineuterusfollowingprogesteronewithdrawal，J.SteroidBiochem.22686，1985).
正如給絕經(jīng)后婦女施用乙烯雌二醇可誘導(dǎo)雌激素和孕激素受體所表明的那樣，通過(guò)藥理學(xué)方法能夠產(chǎn)生這些生理變化(見(jiàn)Kreitmann，B.，bugat，R.andBayard，F(xiàn).EstrogenandProgestinRegulationoftheProgesteroneReceptorConcentrationinHumanEndometrium，J.ClinEndocrinolMetab.49926，1979).Neumannova等人(見(jiàn)Short-TermEffectsofTamoxifen，Medroxy-progesteroneAcetate，andTheirCombinationonReceptorKineticsand17beta-HydroxysteroiDehydrogenaseinHumanEndometrium，Obstet.Gynecol.66695，1985)也已證明給雌激素引發(fā)的婦女施用甲羥孕酮乙酸酯降低了子宮內(nèi)膜的孕激素受體的濃度，而與此同時(shí)，提高了17β-羥基類固醇脫氫酶、一種使雌二醇代謝成較低活性的雌酮的酶的活性。
用孕激素起抗雌激素作用時(shí)，在人子宮內(nèi)膜中雌激素與孕酮或孕激素之間發(fā)生錯(cuò)縱復(fù)雜的相互作用。雌激素和孕激素的相互作用還是不斷變化的，例如，施用雌激素使得雌激素和孕激素的受體濃度都增加至最高水平在三天內(nèi)比基線高七倍(見(jiàn)Ekert，R.L.andKatzenellenbogen，B.S.HumanEndometrialCellsinPrimaryTissueCultureModulationoftheProgesteroneReceptorLevelbyNaturalandSyntheticEstrogensInVitro，J.ClinEndocrinolMetab.52699，1981).
在一天內(nèi)受體濃度增加三倍。在黃體期的最初三天，孕酮正常的生理水平使雌激素受體數(shù)迅速而明顯地下降(見(jiàn)Kreitmann-Gimbal，B.，Bayard，F(xiàn).，Nixon，W.E.andHodgen，G.D.PatternsofEstrogenandProgesteroneReceptorsinMonkeyEndometriumDuringtheNormalMenstrualCycle，Steroids35471，1980).
給彌猴(CynomolgousMacagues)施用異源孕酮在1至2天中明顯地抑制雌激素受體(見(jiàn)West，N.B.andBrenner，R.M.Progesterone-MediatedSuppressionofEstradiolReceptorsinCynomolgousMacaqueCervix，EndometriumandOviductDuringSequentialEstradiol-ProgesteroneTreatment，J.SteroidBiochem.2229，1985)并且對(duì)絕經(jīng)前婦女施用甲羥孕酮乙酸酯在4小時(shí)內(nèi)能明顯地抑制孕激素受體的水平(見(jiàn)NeumannovaM.，Kauppila，A.，Kivinen，S.andVihko，R.Short-TermEffectsofTamoxifen，Medroxy-progesteroneAcetate，andTheirCombinationonReceptorKineticsand17beta-HydroxysteroidDehydrogenaseinHumanEndometrium，Obstet.Gynecol.66695，1985).
相比之下，在有恒定的雌激素水平下停止施用孕酮被表明在綿羊子宮內(nèi)膜上導(dǎo)致核雌激素受體水平的迅速(6至12小時(shí))恢復(fù)并伴隨雌激素誘導(dǎo)的生物學(xué)應(yīng)答，即產(chǎn)生催產(chǎn)素受體(見(jiàn)Leavitt，W.W.，Okulicz，W.C.，McCracken，J.A.，Schramm，W.S.andRobidoux，W.F.Jr.Rapidrecoveryofnuclearestrogenreceptorandoxytocinreceptorintheovineuterusfollowingprogesteronewithdrawal，J.SteroidBiochem.22686，1985).
當(dāng)雌激素水平提高到相當(dāng)于分娩前的孕酮水平時(shí)，在懷孕的幾內(nèi)亞豬中也發(fā)生類似現(xiàn)象(見(jiàn)Alexandrova，M.andSoloff，M.S.Oxytocinreceptorsandparturitionintheguineapig，Biol.Reprod.221106，1980).
因此，看來(lái)雌激素起刺激雌激素和孕激素受體濃度的作用，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素和孕激素的敏感性。通過(guò)子宮內(nèi)膜組織中雌激素受體的減少和17β-羥基類固醇脫氫酶活性的增加顯示出孕酮或孕激素起抗雌激素的作用。然而，或許由于孕激素和雌激素受體自身引起的減少調(diào)節(jié)使得孕酮對(duì)人子宮內(nèi)膜功能的刺激效應(yīng)只有較短的持續(xù)期，例如，孕酮對(duì)17β-羥基類固醇脫氫酶的作用在第3天達(dá)到最高峰，然后2至3周該酶受到抑制(見(jiàn)Whitehead，M.I.，Townsend，P.T.，Pryse-Davies，J.etal.Effectsofestrogensandprogestinsonthebiochemistryandmorphologyofthepostmenopausalendometrium，N.Engl，J.Med3051599，1981).
現(xiàn)在市場(chǎng)上有若干種避孕藥物，它們可很容易被分成幾種一般的類型。第一種是熟知的單相期配方，它們含有恒定的雌激素和孕激素。這些藥片的有害副作用取決于該藥片中雌激素和孕激素組分的平衡。例如，含相對(duì)優(yōu)勢(shì)的孕激素的藥片施用超過(guò)時(shí)間將耗盡雌激素和孕激素受體，可以預(yù)期的結(jié)果是刺激不足或子宮內(nèi)膜萎縮，最終可能導(dǎo)致藥物性經(jīng)閉或由于上皮形成較差而造成大出血或滴血。另一方面，拖長(zhǎng)施用雌激素占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的藥物可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，形成沒(méi)有支撐的脆弱基質(zhì)，于是滴血或大出血。
被稱為三相期的較新配方含有不同水平的雌激素和孕激素;在大多數(shù)情況下，含有相對(duì)恒定水平的雌激素和在整個(gè)周期中逐步增加的孕激素含量。這種方式的雌激素和孕激素施用法使得該成套藥物開(kāi)始時(shí)雌激素配方相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，隨著該成套藥物趨向結(jié)束孕激素的活性增加。用這些藥片時(shí)子宮內(nèi)膜穩(wěn)定性可以被改善，因?yàn)樵撎姿幬镩_(kāi)始時(shí)的雌激素活性誘導(dǎo)了雌激素和孕激素受體，使得子宮內(nèi)膜對(duì)該套藥物朝結(jié)束方向時(shí)上升的孕激素水平敏感。雖然朝著該套藥物結(jié)束接受孕激素比較長(zhǎng)的時(shí)間還可能導(dǎo)致雌激素和孕激素受體和活性的下降，但是孕激素活性產(chǎn)生更密、更穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜層質(zhì)。這種類型的配方的一個(gè)重要問(wèn)題是該套藥物開(kāi)始時(shí)的低劑量類固醇，使得這些藥片易受藥物相互作用或?qū)е峦黄菩耘怕训穆┓幤挠绊?。該組藥物開(kāi)始時(shí)是突破性排卵期的關(guān)鍵時(shí)間，因?yàn)槭褂谜邉倓偨Y(jié)束7天不用藥的間隙，在這段間隙中卵泡細(xì)胞可能開(kāi)始發(fā)育。假如沒(méi)有發(fā)生懷孕，突破性排卵會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)周期控制的失調(diào)。
對(duì)絕經(jīng)婦女采用雌激素替補(bǔ)治療有幾個(gè)原因，雌激素替補(bǔ)法將減輕潮熱，這種潮熱和夜汗的減緩改善了睡眠方式，使得病人的總的感覺(jué)良好(見(jiàn)CampbellS.，WhiteheadM.I.Estrogentherapyandthemenopausalsyndrome.InClinicsinObstetricsandGynecologyVolume4.TheMenopause.EditedbyR.B.Greenblatt，J.W.W.Studd，London，W.B.Saunders，1977，pages31-47;ErlikY.，TatarynI.V.，MeldrumD.R.etal.Associationofwakingepisodeswithmenopausalhotflushes.JAMA241741，1981).
雌激素替補(bǔ)療法保護(hù)絕經(jīng)后骨骼中、尤其是脊椎體中鈣的損失，防止壓碎性骨折和身高下降(見(jiàn)LindsayR.，HartD.M.，F(xiàn)orrest，C.etal.Preventionofspinalosteoporosisinoophorectomizedwomen.Lancet21151，1980).
一些研究已經(jīng)報(bào)導(dǎo)長(zhǎng)期進(jìn)行雌激素治療還伴隨典型的前臂和髖部骨質(zhì)疏松折斷發(fā)生率的減少(見(jiàn)Hutchinson，T.A.，Polansky，S.M.，F(xiàn)inestein，A.Postmenopausalestrogensprotectagainstfracturesofhipanddistalradius.Lancet2706，1979;Paganini-Hill，A.，Ross，R.K.，Gerkins，V.R.，etal.Acasecontrolstudyofmenopausalestrogentherapyinhipfractures.AnnalsofInternalMedicine9528，1981;WeissN.S.，UreC.L.，BallardJ.H.等人Decreasedriskoffracturesofthehipandlowerforearmwithpostmenopausaluseofestrogen.NewEnglandJournalofMedicine3031195，1980).
長(zhǎng)期使用雌激素的另一種有益效應(yīng)是減少了可能是由于血液中脂蛋白濃度的變化而引起的缺血心臟病的死亡危險(xiǎn)(見(jiàn)RossR.K.，Paganini-HillA.，MackT.M.etal.Menopausalestrogentherapyandprotectionfromischemicheartdisease.Lancet1858，1981).
雌激素替補(bǔ)療法還被證明以改進(jìn)了陰道粘膜和尿道的血管供應(yīng)和健康。伴隨施用為減輕絕經(jīng)癥狀所需的雌激素帶來(lái)的唯一主要危險(xiǎn)因素是對(duì)子宮內(nèi)膜刺激過(guò)強(qiáng)以及子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率提高的危險(xiǎn)(見(jiàn)CramerD.W.，KnappR.C.Reviewofepidemiologicstudiesofendometrialcancerandexogenousestrogen.ObstetricsandGynecology54521，1979;ShapiroS.，CoughmanD.W.，SloanD.，etal.Recentandpastuseofconjugatedestrogensinrelationtoadenocarcinomaoftheendometrium.NewEnglandJournalofMedicine303485，1980).
雌激素通過(guò)刺激細(xì)胞有絲分裂和增生并提高子宮內(nèi)膜中DNA合成的水平和核的雌二醇受體的水平而容易引起子宮內(nèi)膜癌(見(jiàn)WhiteheadM.I.，TownsenP.T.，Pryce-DaviesJ.，etal.Effectsofestrogensandprogestinsonthebiochemistryandmorphologyofthepostmenopausalendometrium.NewEnglandJournalofMedicine3051599，1981;WhiteheadM.I.，TownsenP.T.，Pryce-DaviesJ.，etal.Actionsofprogestinsonthemorphologyandbiochemistryoftheendometriumofpostmenopausalwomenreceivinglowdoseestrogentherapy.AmericanJournalofObstetricsandGynecology，142791，1982).
每月有13天加入孕激素已經(jīng)表明保護(hù)子宮內(nèi)膜不再受雌激素的這些刺激效應(yīng)的影響。
(見(jiàn)GambrillR.D.，Jr.，MasseyF.M.，Castanedaetal.Useoftheprogestogenchallengetesttoreducetheriskofendometrialcancer.ObstetricsandGynecology55732，1980，StuddJ.W.W.，ThomM.H.，PattersonM.E.L.，Wade-EvansT.Thepreventionandtreatmentofendometrialpathologyinpostmenopausalwomenreceivingexogenousestrogens.InPasettoN.，PaolettiR.，ArmbusJ.L.，Editors.Themenopauseandpostmenopause.LancesterMPTPress.127，1980).
孕激素的加入防止了子宮內(nèi)膜癌是由于減低了核雌二醇受體的濃度并因而降低核雌激素的生物利用率，導(dǎo)致一個(gè)抗有絲分裂效應(yīng)和降低DNA的合成，孕激素增加了了宮內(nèi)膜的雌二醇-17β-脫氫酶(一種使雌二醇代謝為比雌激素活性更低的雌酮的酶)的活性(見(jiàn)WhiteheadM.I.，TownsenP.T.，Pryce-DaviesJ.Effectsofestrogensandprogestinsonthebiochemistryandmorphologyofthepostmenopausalendometrium.NewEnglandJournalofMedicine.3051599，1981;KingR.J.B.，TownsenP.T.，SittleN.C.，etal.
Regulationofestrogenandprogesteronereceptorlevelsinepitheliumandstromafrompreandpostmenopausalendometria.JournalofSteroidsandBiochemistry，1621，1982;GurpideE.Enzymaticmodulationofhormonalactionatthetargettissue.JournalofToxicologyandEnvironmentalHealth，4249，1978).
加入孕激素的雌激素替補(bǔ)治療在絕經(jīng)3年內(nèi)開(kāi)始還引起骨質(zhì)增加(見(jiàn)NachtigallL.E.，NachtigallR.H.，NachtigallR.D.，etal.EstrogenreplacementtherapyA10yearprospectivestudyinrelationshiptoosteoporosis.ObstetricsandGynecology53277，1979;LindsayR.，HartD.M.，F(xiàn)orrestC.，etal.Preventionofspinalosteoporosisinoophorectomizedwomen.Lancet21151，1980).
然而，已經(jīng)對(duì)孕激素在抑制高密度脂蛋白膽甾醇濃度中潛在的不利影響表示了關(guān)心(見(jiàn)HirvonenE.，MalkonenM.，ManninenV.Effectsofdifferentprogestogensonlipoproteinsduringpostmenopausalreplacementtherapy.NewEnglandJournalofMedicine304560，1981).
這種膽甾醇部分似乎對(duì)缺血心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化有保護(hù)作用。由孕激素降低HDL膽甾醇可能抵消雌激素減少心肌疾病的長(zhǎng)期的有益效應(yīng)。孕激素的其它副作用有痤瘡、乳房觸痛，抑郁和煩燥(見(jiàn)BarrancoV.P.Effectofandrogendominantandestrogendominantoralcontraceptivesonacne.Cutis14384，1974;RoyalCollegeofGeneralPractioners.OralContraceptivesandHealthAnInterimReport.NewYorkPitman，1974).
因?yàn)樵屑に氐母弊饔每磥?lái)與劑量有關(guān)，所以用于絕經(jīng)后雌激素替補(bǔ)療法的孕激素劑量應(yīng)該是達(dá)到保護(hù)子宮內(nèi)膜所必需的最小量(見(jiàn)PadwickM.L.，Pryce-DaviesJ.，WhiteheadM.I.Asimplemethodfordeterminingtheoptimaldosageofprogestininpostmenopausalwomenreceivingestrogens.NewEnglandJournalofMedicine315930，1986).
雌激素和孕激素在諸如子宮內(nèi)膜這樣的靶組織上的生物學(xué)效應(yīng)取決于雌激素和孕激素受體的水平。雌激素和孕激素對(duì)它們自己的受體產(chǎn)生一個(gè)調(diào)節(jié)作用，例如，月經(jīng)周期的黃體期，血清孕酮水平升高，在子宮內(nèi)膜上發(fā)生孕酮引起的分泌變化。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，孕酮受體的存在是孕酮在子宮內(nèi)膜上發(fā)揮作用的必要前提(見(jiàn)WaltersM.R.andClarkJ.H.Relationshipbetweenthequantityofprogesteronereceptorsandtheantagonismofestrogen-induceduterotropicresponse.Endocrinology105382，1979)而且文獻(xiàn)已證實(shí)，在月經(jīng)周期的卵泡期，雌激素的引發(fā)導(dǎo)致雌激素受體和孕激素受體的形成(見(jiàn)BayardF.，DamilanoS.，RobelP.andBaulieuE.E.Cytoplasmicandnuclearestradiolandprogesteronereceptorsinhumanendometrium.JournalClinicalEndocrinologyandMetabolism46635，1978).
另一方面，孕酮對(duì)它自身的受體產(chǎn)生一個(gè)負(fù)反饋效應(yīng)(見(jiàn)TsengL.andGurpideE.Effectsofprogestinsonestradiolreceptorlevelsinhumanendometrium.JournalClinicalEndocrinologyandMetabolism41402，1975)并且可能通過(guò)誘導(dǎo)雌激素受體調(diào)節(jié)因子對(duì)子宮內(nèi)膜的雌激素受體起減少調(diào)節(jié)的作用(見(jiàn)LeavittW.W.，OkuliczW.C.，McCrackenJ.A.，SchrammW.S.andRobidouxW.F.，Jr.Rapidrecoveryofnuclearestrogenreceptorandoxytocinreceptorintheovineuterusfollowingprogesteronewithdrawal.JournalSteroidBiochemistry22686，1985).
通過(guò)給絕經(jīng)后婦女施用乙烯雌二醇誘導(dǎo)雌激素和孕激素受體表明能夠通過(guò)藥物方法再生這些生理變化(見(jiàn)KreitmannB.，BugatR.andBayardF.Estrogenandprogestinregulationoftheprogesteronereceptorconcentrationinhumanendometrium.JournalClinicalEndocrinologyandMetabolism49926，1979).Neumannova等人.(見(jiàn)Short-termeffectsoftamoxifen，medroxyprogesteroneacetate，andtheircombinationonreceptorkineticsand17beta-hydroxysteroiddehydrogenaseinhumanendometrium.ObstetricsandGynecology66695，1985)也已證明在事先給予雌激素的婦女中施用甲羥孕酮乙酸酯降低了子宮內(nèi)膜的孕激素受體的濃度，而與此同時(shí)提高了17β-羥基類固醇脫氫酶(使雌二醇代謝為效力較低的雌酮的酶)的活性。
在用孕激素作為抗雌激素物質(zhì)時(shí)，人子宮內(nèi)膜中雌激素與孕酮或孕激素之間發(fā)生錯(cuò)縱復(fù)雜的反應(yīng)。雌激素和孕激素的相互作用也是動(dòng)態(tài)變化的，例如，施用雌激素使得雌激素和孕激素受體水平達(dá)到最高峰，在3天內(nèi)高于基線7倍(見(jiàn)EkertR.L.andKatzenellenbogenB.S.HumanendometrialcellsinprimarytissuecultureModulationoftheprogesteronereceptorlevelbynaturalandsyntheticestrogensinvitro.JournalClinicalEndocrinologyandMetabolism52699，1981).
在一天內(nèi)受體濃度增加三倍。在黃體期的起初三天，孕酮的正常生理水平使雌激素受體數(shù)迅速而明顯地下降(見(jiàn)Kreitmann-GimbalB.，BayardF.，NixonW.E.andHodgenG.D.Patternsofestrogenandprogesteronereceptorsinmonkeyendometriumduringthenormalmenstrualcycle.Steroids35471，1980).
給彌猴(CynomolgousMacaques)施用異源孕酮在1至2天中明顯地抑制雌激素受體(見(jiàn)WestN.B.andBrennerR.M.Progesterone-mediatedsuppressionofestradiolreceptorsincynomolgousmacaquecervix，endometriumandoviductduringsequentialestradiol-progesteronetreatment.JournalSteroidBiochemistry2229，1985)而給絕經(jīng)前婦女施用甲羥孕酮乙酸酯在4小時(shí)內(nèi)能明顯地抑制孕激素受體的水平(見(jiàn)NeumannovaM.，KauppilaA.，KivinenS.andVihkoR.Short-termeffectsoftamoxifen，medroxyprogesteroneacetate，andtheircombinationonreceptorkineticsand17beta-hydroxysteroiddehydrogenaseinhumanendometrium，ObstetricsandGynecology66695，1985).
對(duì)照之下，在恒定的雌激素水平下停止施用孕酮已經(jīng)證明引起綿羊子宮內(nèi)膜上核雌激素受體水平的速迅(6至12小時(shí))恢復(fù)，并伴隨雌激素誘導(dǎo)的生物學(xué)應(yīng)答，即產(chǎn)生催產(chǎn)素受體
(見(jiàn)LeavittW.W.，OkuliczW.C.，McCrackenJ.A.，SchrammW.S.andRobidouxW.F.，Jr.Rapidrecoveryofnuclearestrogenreceptorandoxytocinreceptorintheovineuterusfollowingprogesteronewithdrawal.JournalSteroidsandBiochemistry22686，1985).
在分娩前雌激素水平相對(duì)于孕酮水平升高時(shí)，在懷孕的幾內(nèi)亞豬中也出現(xiàn)類似現(xiàn)象(BiologyandReproduction2211061980)。
因此，看來(lái)雌激素起刺激雌激素受體和孕激素受體這二者濃度的作用，并能誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素和孕激素的敏感性。孕酮或孕激素通過(guò)在子宮內(nèi)膜組織中減少雌激素受體的濃度和提高17β-羥基類固醇脫氫酶活性表明它產(chǎn)生一種抗雌激素的作用。然而，很可能由于孕激素自身引起的減少調(diào)節(jié)使得孕酮對(duì)人子宮內(nèi)膜功能的刺激效應(yīng)時(shí)間較短(見(jiàn)NeumannovaM.，KauppilaA.，KivinenS.andVihkoR.Short-termeffectsoftamoxifen，medroxyprogesteroneacetate，andtheircombinationonreceptorkineticsand17beta-hydroxysteroiddehydrogenaseinhumanendometrium，ObstetricsandGynecology66695，1985;WhiteheadM.I.，TownsenP.T.，Pryce-DaviesJ.etal.Effectsofestrogensandprogestinsonthebiochemistryandmorphologyofthepostmenopausalendometrium.NewEnglandJournalofMedicine.3051599，1981).
例如，孕酮對(duì)17β-羥基類固醇脫氫酶的影響在第3天達(dá)到最高峰，然后在2至3周內(nèi)受到該酶的抑制
(見(jiàn)WhiteheadM.I.，TownsendP.T.，Pryce-DaviesJ.etal.Effectsofestrogensandprogestinsonthebiochemistryandmorphologyofthepostmenopausalendometrium.NewEnglandJournalofMedicine3051599，1981).
現(xiàn)行的激素替補(bǔ)法是連續(xù)地(逐天或周期的)(例如每月的第1-25天)施用雌激素，并每月有10-13天(例如第13-25天)加用孕激素。這種類型的替補(bǔ)方案對(duì)防止絕經(jīng)癥狀是有效的。與此同時(shí)還保護(hù)子宮內(nèi)膜防止發(fā)生增生或腺癌。然而，周期性施用孕激素導(dǎo)致65-75%的婦女預(yù)期的撤血或周期(見(jiàn)HellbergD.，NilssonS.Comparisonofatriphasicestradiol/norethisteroneacetatepreparationwithandwithoutestriolcomponentinthetreatmentofclimactericcomplaints;Maturitas5233，1984;ChristensenM.S.，HagenC.，ChristiansenC.，TransbolI.Doseresponseevaluationofcyclicestrogen/gestageninpostmenopausalwomenPlacebocontrolledtrialofitsgynecologicandmetabolicactions.AmericanJournalofObstetricsandGynecology.144873，1982).
這種撤血通常不受患者的歡迎，并會(huì)導(dǎo)致順從方面的問(wèn)題。還因?yàn)樵谑褂迷屑に刂敝?3-16天前進(jìn)行的無(wú)對(duì)抗的雌激素治療會(huì)產(chǎn)生子宮內(nèi)膜增生和對(duì)雌激素受體和孕酮受體的誘導(dǎo)作用，因此可能需要高劑量的孕激素來(lái)對(duì)抗這些效應(yīng)，所以產(chǎn)生副作用和不利的代謝作用的可能更大。激素替補(bǔ)較新的連續(xù)低劑量雌激素和孕激素的方案可以避免撤消出血的問(wèn)題
(見(jiàn)MagosA.L.，BrincattM.，O′DowdT.，etal.Amenorrheaandendometrialatrophyfollowingcontinuousoralestrogenandprogestogentherapyinpostmenopausalwomen.Maturitas6145，1984).
然而，在這些方案中，每天施用孕激素使得雌激素和孕激素受體耗盡，引起子宮內(nèi)膜萎縮，可能伴隨大出血。因?yàn)橐阎^經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜癌伴隨異常出血，所以必須通常用D&C檢測(cè)子宮內(nèi)膜取樣的肥大。每天施用孕激素還使人擔(dān)心雌激素對(duì)HDL膽甾醇代謝的有利作用將受到不利影響，使HDL膽甾醇下降(見(jiàn)NotelovitzM.，GudatJ.C.，WareM.D.，DoughertyM.C.BritishJournalofObstetricsandGynecology.90171，1983).
本發(fā)明提供了一種供育齡婦女避孕施用的藥物制品，它包括總數(shù)為二十至三十五個(gè)單元?jiǎng)┝浚總€(gè)單元?jiǎng)┝坑糜诮永m(xù)的逐天服用;每一單元?jiǎng)┝坑纱萍に睾驮屑に氐慕M合物組成，并從雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的組合物和孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的組合物中選出，多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c多個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝肯嘟惶?，需要時(shí)每個(gè)單元?jiǎng)┝窟€含有一個(gè)藥用惰性載體。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種避孕方法，它包括給育齡婦女按每天的順序施用20至35個(gè)單元?jiǎng)┝?每個(gè)單元?jiǎng)┝坑纱萍に睾驮屑に氐慕M合物構(gòu)成，并從雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的組合物和孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的組合物中選出，多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c多個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝肯嗷ソ惶妗?br> 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方式中，以使用雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的劑量開(kāi)始和結(jié)束這20至35個(gè)單元?jiǎng)┝俊?br> 優(yōu)選的避孕方法包含21至24個(gè)單元?jiǎng)┝俊?br> 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，在該藥物制品中可以有7或4個(gè)附加的單元?jiǎng)┝?，它們可以包含一種安慰劑或其它任何沒(méi)有激素的藥物。這些單元?jiǎng)┝客ǔＴ?1或24個(gè)單元?jiǎng)┝坑猛旰蠓谩?br> 于是，在這里公開(kāi)的內(nèi)容中，描述了一種配方，它通過(guò)短期施用孕激素和短期不用或減少孕激素的交替，用低劑量的孕激素起到更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜、防止與雌激素有關(guān)的子宮內(nèi)膜增生和腺癌的危險(xiǎn)。已經(jīng)表明，孕激素的保護(hù)作用與施用期有關(guān)，每月12-13天似乎是得到最大保護(hù)作用所需的最小值。本配方在整月中間斷地施用低劑量的孕激素最少15天。
本發(fā)明提供了一種藥物制品，施用于因?yàn)樽匀唤^經(jīng)、外科手術(shù)、放射或化學(xué)的卵巢部分切除或摘除或過(guò)早的卵巢功能衰竭而使卵巢雌激素和孕酮的產(chǎn)生被中斷的育齡或更老年齡的婦女，該制品由多個(gè)單元?jiǎng)┝拷M成，每個(gè)單元?jiǎng)┝坑糜谶B續(xù)按日次序施用，并由雌激素和孕激素的組合物構(gòu)成，從雌激素活性相對(duì)占優(yōu)勢(shì)的組合物和孕激素活性相比占優(yōu)勢(shì)的組合物中選出，多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c多個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝肯嗷ソ惶?，需要時(shí)每個(gè)單元?jiǎng)┝窟€含有一種藥用惰性載體。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種施用于需進(jìn)行激素替補(bǔ)治療婦女的激素替補(bǔ)治療方法，尤其是用于因?yàn)樽匀唤^經(jīng)，外科手術(shù)、放射或化學(xué)的卵巢部分切除或摘除或過(guò)早卵巢功能衰竭引起卵巢雌激素和孕酮的產(chǎn)生被中斷的育齡或更大年齡的婦女。該方法包括連續(xù)和按日順序施用多個(gè)日單元?jiǎng)┝浚@些單元?jiǎng)┝堪写萍に睾驮屑に氐慕M合物，是從雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合物和孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合物中選出的，多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┡c多個(gè)孕激素占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┫嗷ソ惶妗?br> 本發(fā)明的避孕藥品具有較好的月經(jīng)周期控制，間斷地增加雌激素活性刺激子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)和孕激素受體，這使子宮內(nèi)膜對(duì)隨后的孕激素活性更加敏感，這種孕激素活性通過(guò)降低雌激素受體和增加17β-羥基類固醇脫氫酶限制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。孕激素和孕激素受體的相互作用誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜中分泌的變化，產(chǎn)生出較密的基質(zhì)和穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜。反過(guò)來(lái)，相對(duì)優(yōu)勢(shì)的雌激素活性又刺激雌激素和孕激素受體，并恢復(fù)子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的敏感性。這種推/拉式的活性在一個(gè)窄范圍內(nèi)保持了子宮內(nèi)膜的活性，取決于雌激素和孕激素活性的天數(shù)。
本避孕藥發(fā)明的設(shè)計(jì)避免了在三相期藥物組最初出現(xiàn)的低類固醇水平，它使得三相期配方對(duì)藥物相互反應(yīng)和漏服藥片更加敏感。結(jié)果，由于很少的突破性排卵，很少有藥片不起作用而懷孕，而且月經(jīng)周期控制也較好。
現(xiàn)在的避孕藥配方允許用較少的孕激素獲得較好的促孕效應(yīng)。與大多數(shù)單相期制品相比，用現(xiàn)在的配方，孕激素劑量顯著減少，并且總的類固醇劑量低于現(xiàn)行的三相期制品中的量。本配制品還提供較好的月經(jīng)周期控制和效能。孕激素劑量的減少造成對(duì)HDL膽甾醇水平有較小的負(fù)效應(yīng)，已證明HDL膽甾醇能防止動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生，它的濃度由雌激素而提高，由孕激素而降低。
另一方面，可能對(duì)本主題避孕藥配方來(lái)說(shuō)，孕激素劑量的減少產(chǎn)生還具有良好雌激素效應(yīng)的藥片，因此，這種配方適用于痤瘡、油性皮膚和多毛癥的治療，它還不易引起藥物性經(jīng)閉。
人們認(rèn)為現(xiàn)在的避孕藥物能夠以較低劑量的類固醇更好地抑制排卵，因?yàn)橐炎C明在若干動(dòng)物中雌激素的引發(fā)提高下丘腦和垂體前葉腺體中的孕酮受體的濃度(見(jiàn)Katzenellenbogen，B，S.Dynamicsofsteroidhormonereceptoraction，AnnualRevPhysiol.4217，1980)。所以，可以通過(guò)交替方式施用雌激素和孕激素制品來(lái)產(chǎn)生斷續(xù)的雌激素的引發(fā)有可能加強(qiáng)孕激素和雌激素的中心負(fù)反饋?zhàn)饔谩?br> 本發(fā)明的激素替補(bǔ)療法配制品不會(huì)引起撤血;間隙地增加雌激素活性;和刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及孕激素受體。這使得子宮內(nèi)膜對(duì)隨后的孕激素活性更加敏感，這種孕激素活性通過(guò)減少雌激素受體和增加17β-烴基類固醇脫氫酶的活性限制子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。孕激素和孕激素受體的相互作用誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜分泌的變化，產(chǎn)生較密的基質(zhì)和穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜。反過(guò)來(lái)占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的雌激素活性又刺激雌激素受體和孕激素受體，并恢復(fù)子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的敏感性。取決于雌激素和孕激素作用的天數(shù)，這種推/拉式的活性在一個(gè)窄范圍內(nèi)保持了子宮內(nèi)膜的活性，維持一個(gè)穩(wěn)定的子宮內(nèi)膜，不會(huì)引起大出血或撤消出血。
這種激素替補(bǔ)療法配制品能以較少量的孕激素得到較好的促孕效應(yīng)。與含有恒定孕激素日施用量的制劑相比，用現(xiàn)在的配方，孕激素劑量顯著減少。達(dá)到的類固醇量與現(xiàn)有的循環(huán)施用雌激素和孕激素進(jìn)行卵巢功能衰竭的激素替補(bǔ)治療方法中的劑量相似或更低。孕激素劑量減少對(duì)HDL膽甾醇起更小的消極影響。已證明HDL膽甾醇能防止動(dòng)脈粥樣硬化，雌激素提高HDL膽甾醇濃度，而孕激素則降低其濃度。
用作本發(fā)明方案中一個(gè)成份的雌激素可以是通常易得到的任何一種。典型地，雌激素選自人工合成的或天然的雌激素。人工合成的雌激素可選自乙烯雌二醇，炔雌醇甲醚(mestranol)和雌三醇環(huán)戊醚(quinestranol)。特別有意義的是17α-乙烯雌二醇和它的酯和醚。優(yōu)選的雌激素為17α-乙烯雌二醇。天然雌激素可以有結(jié)合的馬雌激素、雌二醇-17β，雌二醇戊酸酯，雌酮，哌嗪雌酮硫酸鹽(Piperazineestronesulphate)，雌三醇，雌三醇琥珀酸鹽，去氧孕烯(desogestrel)的聚雌醇磷酸鹽。
孕激素成分可以是任何一種有促孕活性的化合物，于是孕激素可以選自孕酮和它的衍生物，如17-羥基孕酮酯，19-去甲-17-羥基孕酮酯，17α-乙烯睪酮及其衍生物，17α-乙烯-19-去甲-睪酮及其衍生物，炔諾酮，炔諾酮乙酸酯，乙炔二醇二乙酸酯，δ-去氫逆孕酮(dydrogesterone)甲羥孕酮乙酸酯(medroxy-Progesteroneacetate)，異炔諾酮，烯丙雌烯醇(allylestrenol)，利奈孕醇(Lynoestrenol)，fuingestanolacetate，二甲去氫孕酮(medrogestone)，三烯炔諾酮(norgestrienon)，二甲炔睪酮((dimethiderome)，妊娠素(ethisterone)，環(huán)丙孕酮(Cyproterone)，L-18-甲基炔諾酮(Lavo-norgestrel)，d-18-甲基炔諾酮(d-norgestrel)，dl-18-甲基炔諾酮(dl-norgestrel)，d-17α-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烯-3-酮肟，環(huán)丙孕酮乙酸酯，孕二烯酮(gestodene)和炔諾肟酯(norgestimate)。優(yōu)選的孕激素是炔諾酮，d-18-甲基炔諾酮和炔諾肟酯。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選形式中，多個(gè)劑量可包括有3至5個(gè)單元?jiǎng)┝?，但最好采?個(gè)單元?jiǎng)┝俊Ｓ谑?，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選形式中，在總數(shù)為21或24個(gè)單元?jiǎng)┝恐?，三個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝肯嘟惶?，依此類推。包括?或7個(gè)沒(méi)有激素的單元?jiǎng)┝縼?lái)近似婦女約28天的自然月經(jīng)周期。這些藥片可含一種安慰劑或任何其它沒(méi)有激素的制劑。合適的可供選擇的制劑如鐵添加劑這樣的維生素。如果總的單元?jiǎng)┝坎皇怯扇齻€(gè)組組成，那么可以加進(jìn)適當(dāng)數(shù)目的無(wú)激素的單元?jiǎng)┝縼?lái)補(bǔ)足全部所需要的單元。
總的來(lái)說(shuō)，加到本發(fā)明配方中的雌激素和孕激素的量取決于所選用的雌激素或孕激素的類型，然而，由于前面已提到過(guò)的原因，所采用的量通常低于市場(chǎng)上銷售配方中的量。在本發(fā)明配方中，雌激素水平保持不變，而孕激素水平則上下調(diào)整以產(chǎn)生所需的雌激素或孕激素的優(yōu)勢(shì)。量的選擇取決于雌激素或孕激素的類型，因?yàn)槊糠N激素有其自身的特異活性。
對(duì)于典型的避孕配方來(lái)說(shuō)，每單元?jiǎng)┝恐写萍に亓康姆秶蓮淖钚〖s0.020毫克至最大約0.050毫克的17α-乙烯雌二醇或其它與之等效劑量的合成的或天然的雌激素，每單元?jiǎng)┝恐性屑に亓康姆秶鷱淖钚?.00毫克至最大約1.00毫克炔諾酮或其它與之等效劑量的合成的或天然的孕激素。于是，21天里施用的激素最大量約從6.72毫克至22.05毫克。
一些優(yōu)選的組合物如下1.對(duì)7組3個(gè)單元?jiǎng)┝康目倲?shù)來(lái)說(shuō)，3個(gè)含0.035毫克的17α-乙烯基-雌二醇和0.5毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c3個(gè)含0.035毫克17α-乙烯基-雌二醇和0.75毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯?，?.5毫克炔諾酮的組合物開(kāi)始和結(jié)束。
2.三個(gè)0.035毫克17α-乙烯雌二醇和0.5毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c3個(gè)0.035毫克17α-乙烯雌二醇和0.35毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯?，?.5毫克炔諾酮的組合物開(kāi)始和結(jié)束。
在典型的激素替補(bǔ)療法配方中，每個(gè)單元?jiǎng)┝恐写萍に亓康姆秶梢詮淖畹图s0.3毫克雌酮硫酸鹽或它的等同物至最大約2.5毫克雌酮硫酸鹽或它的等同物。每個(gè)單元?jiǎng)┝恐性屑に亓康姆秶蓮淖畹?.00毫克至最高5毫克炔諾酮或其等同物。
一些優(yōu)選的配方如下1.三個(gè)0.75毫克哌嗪雌酮硫酸鹽的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.75毫克哌嗪雌酮硫酸鹽和0.35毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 2.三個(gè)0.75毫克哌嗪雌酮硫酸鹽和0.15毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.75毫克哌嗪雌酮硫酸鹽和0.35毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 上述組合也可以分成三個(gè)和四個(gè)一組，可以用三天組或四天組開(kāi)始，以另一組結(jié)束。
本發(fā)明配方可以是口服，最好是片劑形式，胃腸外施用，舌下施用，透皮施用，陰道內(nèi)用，鼻內(nèi)用或頰用。施用方式?jīng)Q定了配方中用的雌激素和孕激素的類型以及每個(gè)單元?jiǎng)┝恐兴鼈兊牧俊?br> 透皮施用方法，包括制造這樣體系的有關(guān)方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的，在這方面，參考文獻(xiàn)有美國(guó)專利4752478，4685911，4438139和4291014。
一般說(shuō)來(lái)，根據(jù)施用的方式，采用普通已知的方法來(lái)制備這些配方。于是，根據(jù)已知的方法以藥物上可接受的服用形式制備其活性成份。這些成分以它們被需要的量與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，如添加劑，賦形劑和/或矯味劑組合。這些物質(zhì)可被稱為稀釋劑，粘合劑和潤(rùn)滑劑，樹(shù)膠、淀粉和糖也是通常的項(xiàng)目。這些典型的物質(zhì)或賦形劑是藥物等級(jí)的甘露糖、乳糖淀粉，硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等?；钚猿煞挚烧寂浞娇傊亓康募s0.01%到約99.99%，其它為藥物上可接受的載體。根據(jù)輸送機(jī)制和服用方式的不同，活性成份的百分比也可以改變，并按照該領(lǐng)域中已知的普通方法來(lái)選擇。
于是，活性成分與所選擇的載體復(fù)合，例如在制成片劑時(shí)，將其放入片劑或成形器中形成片劑，然后再根據(jù)選擇的方案進(jìn)行包裝。
在本配方的口服形式中，避孕藥最好按照專門(mén)次序施用的日劑量制成藥物袋或包的形式。于是，在另一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了一個(gè)包含組合型式避孕藥的藥物包裝，這些組合型或避孕藥物是多個(gè)時(shí)間上有同步的固定順序的劑量單元，其中這些劑量單元的順序或按排與日施用期相對(duì)應(yīng)。
這些包裝最好是按順序安排的28個(gè)劑量單元的透明包裝形式，該28個(gè)劑量單元包括有21或24片含有建立本發(fā)明周期方案的雌激素/孕激素配方組合的片劑以及在這之后的7個(gè)或4個(gè)安慰劑片劑。
安慰劑片劑和含激素片劑最好顏色或形狀是不同的，日期指示可以標(biāo)在包裝上，包裝可以是一個(gè)管或盒或條。盒可以是圓的，方的或其它形狀，使片劑分開(kāi)地放在其中，易于服用。日期標(biāo)在那天要服用的片劑附近。服用的片劑順序標(biāo)記最好在包裝上面不論其形式如何。
在下面實(shí)施例中，提出了本發(fā)明的具體實(shí)施方案。這些是用于解釋本發(fā)明而決不是用來(lái)限制發(fā)明的。所有份數(shù)和百分比是按重量計(jì)算的，除非特別說(shuō)明。
例1三天期的0.035毫克17α-乙烯雌二醇(EE)和0.5毫克炔諾酮(NET)的單元?jiǎng)┝颗c三天期的0.035毫克EE和0.75毫克NET的單元?jiǎng)┝拷惶媸褂茫偣?期(21天或21個(gè)單元?jiǎng)┝?，以0.5毫克NET的組合開(kāi)始和結(jié)束。
例2三天期的0.035毫克EE和0.5毫克NET的單元?jiǎng)┝颗c三天期的0.035毫克EE和0.35毫克NET的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯茫?.5毫克NET的組合開(kāi)始和結(jié)束。
例3兩天期的0.035毫克EE單元?jiǎng)┝颗c0.035毫克EE和0.35毫克NET的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯茫缘谝粏卧獎(jiǎng)┝块_(kāi)始和結(jié)束，進(jìn)行24天。
例4三天期的0.035毫克EE和0.15毫克NET的單元?jiǎng)┝颗c0.035毫克EE和0.35毫克NET的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯?，進(jìn)行24天。
例5三天期和四天期例1和例2中給出的上述組合，以3天或4天期開(kāi)始，以另外一個(gè)結(jié)束。
例6制備上述四天期和三天期的單元?jiǎng)┝?，以四天期?.5毫克NET和0.035毫克EE的單元?jiǎng)┝块_(kāi)始，以0.75毫克NET和0.035毫克EE的單元?jiǎng)┝拷Y(jié)束。
例7利用上述三天和四天期的單元?jiǎng)┝?，開(kāi)始用三天期的0.35毫克NET和0.035毫克EE的單元?jiǎng)┝?，結(jié)束時(shí)用四天期的05毫克NET和0.035毫克EE的單元?jiǎng)┝俊?br> 例8利用例1和例2中給出的單元?jiǎng)┝窟M(jìn)行一天的交替期。
例9利用例1或例2中給出的單元?jiǎng)┝颗浞竭M(jìn)行兩天的交替期，以單獨(dú)一個(gè)三天期結(jié)束或開(kāi)始。
例10三天期的0.035毫克EE和0.05毫克L-18-甲基炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三天期的0.035毫克EE和0.075毫克L-18-甲基炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 例11三天期的0.035毫克EE和0.05毫克炔諾肟酯的單元?jiǎng)┝颗c0.035毫克EE和0.075毫克炔諾肟酯的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 例12三天期的0.035毫克EE和0.05毫克炔諾肟酯的單元?jiǎng)┝颗c0.035毫克EE和0.035毫克炔諾肟酯的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 例13和14
一種配方，用于2名婦女總共經(jīng)過(guò)3個(gè)周期，建立了滿意的月經(jīng)周期控制(從突破性出血來(lái)看)。該試驗(yàn)配方包括三個(gè)含0.035毫克17α-乙烯雌二醇和0.5毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)含0.035毫克17α-乙烯雌二醇和0.75毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯?，總共七組三個(gè)單元?jiǎng)┝?，開(kāi)始和結(jié)束用0.5毫克炔諾酮的組合。
例13一個(gè)已三個(gè)月沒(méi)有服用任何激素配方，包括口服避孕藥的23歲未生育婦女同意服用本發(fā)明試驗(yàn)配方二個(gè)周期。被試者健康情況良好，不抽煙。被試者對(duì)口服避孕藥沒(méi)有禁忌癥，她的月經(jīng)周期正常。被試者在其周期的第五天服用試驗(yàn)配方(月經(jīng)開(kāi)始被看作第1天)，進(jìn)行21個(gè)接連的日子(第一個(gè)循環(huán))，接下來(lái)7天是不用任何激素的間隙期，然后重新開(kāi)始另外21天的試驗(yàn)藥物(第二個(gè)循環(huán))。在第一個(gè)循環(huán)中，在服用藥物時(shí)，被試者沒(méi)有出血或滴血，在無(wú)激素間隙期的第二天開(kāi)始有排血。排血持續(xù)5天，比正常的由紅褐色血斑組成的月經(jīng)期要輕。伴隨排血沒(méi)有不適感覺(jué)。在第二循環(huán)中，服用試驗(yàn)配方時(shí)，被試者也沒(méi)有出血或滴血，在停藥第二天起又有褐色的非常輕的排血，持續(xù)6天。在兩次試驗(yàn)周期中被試者沒(méi)有副作用。
例14被試者是一個(gè)健康的27歲的未經(jīng)產(chǎn)婦女，目前正在服用能買到的含有17α-乙烯雌二醇和dl-18-甲基炔諾酮的口服避孕藥(Triphasil，WyethPharmaCenticals的注冊(cè)商標(biāo))被試者同意服用本發(fā)明試驗(yàn)配方一個(gè)循環(huán)。被試者在結(jié)束Triphasil片劑后7天的無(wú)激素間隔期后開(kāi)始服用試驗(yàn)藥物。服用該試驗(yàn)配方21天，接著7天不用藥期。在服用試驗(yàn)配方期間被試者沒(méi)有滴血或出血，在停藥后2天開(kāi)始排血，持續(xù)4天，排血沒(méi)有疼痛，其量和顏色與被試者正常月經(jīng)期的一樣。在服用試驗(yàn)配方期間，被試者無(wú)副作用。
兩個(gè)被試者認(rèn)為試驗(yàn)藥物對(duì)月經(jīng)周期控制、副作用和月經(jīng)出血是可以接受的。
說(shuō)明激素替補(bǔ)治療的實(shí)施例例15三天期的0.75毫克哌嗪雌酮硫酸鹽的單元?jiǎng)┝颗c三天期的0.75毫克哌嗪雌酮硫酸鹽和0.35毫克NET的單元?jiǎng)┝拷惶孢B續(xù)地口服。
例16三天期(0.75毫克雌酮硫酸鹽和0.15毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝?與三天期的0.75毫克雌酮硫酸鹽和0.35毫克炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶孢B續(xù)地口服。
例171毫克口服微?；?7β-雌二醇的三天期與1毫克17β-雌二醇和0.35毫克炔諾酮的三天期連續(xù)交替地給藥。
例18透皮用的17β-雌二醇(100微克/天)的三天期與透皮用的17β-雌二醇(100微克/天)和透皮用的炔諾酮(0.35毫克/天)的三天期連續(xù)交替地給藥。
例191.25毫克雌酮硫酸鹽的三天期與1.25毫克雌酮硫酸鹽和0.35毫克炔諾酮的三天期交替連續(xù)口服。
例201.25毫克雌酮硫酸鹽的三天期與1.25毫克雌酮硫酸鹽和0.5毫克炔諾酮的三天期交替連續(xù)口服。
例21采用例13和14中給出的單元?jiǎng)┝康囊惶旎騼商炱诮惶孢B續(xù)口服。
例220.75毫克雌酮硫酸鹽的三天期與0.75毫克雌酮硫酸鹽和0.050毫克炔諾酮的三天期交替連續(xù)口服。
例23采用例13和14給出的每個(gè)組合進(jìn)行的三天期和四天期，以三天期或四天期開(kāi)始，連續(xù)地服用。
例24采用例13和14給出的每個(gè)組合進(jìn)行的兩天期和三天期，以二天或三天期開(kāi)始，連續(xù)交替口服。
雖然參照具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白，可以在不離開(kāi)本發(fā)明要旨和范圍下作出各種變化和等同替代。此外，在不離開(kāi)本發(fā)明的基本教導(dǎo)下，為了配合特定的場(chǎng)合、材料或組合物或方法、方法步驟可以作出許多改進(jìn)或因而將目標(biāo)對(duì)著本發(fā)明的要旨。
權(quán)利要求
1.一種用于育齡婦女避孕的藥物制品，它含有總共二十至三十五個(gè)單元?jiǎng)┝?，每個(gè)單元?jiǎng)┝抗┮惶旖右惶斓拿咳帐┯茫恳粏卧獎(jiǎng)┝堪幸粋€(gè)雌激素和孕激素的組合物，該組合物從雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合物和孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合物中選出，而且多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的劑量為多個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的劑量交替，需要時(shí)，每一單元?jiǎng)┝窟€含有一個(gè)藥用的惰性載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制品，其特征在于在全體單元?jiǎng)┝康拈_(kāi)始和未了使用多個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的劑量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制品，其特征在于全部單元?jiǎng)┝堪ㄓ卸粋€(gè)和另外七個(gè)單元?jiǎng)┝?，這另外七個(gè)單元?jiǎng)┝吭?1個(gè)單元?jiǎng)┝亢笫褂茫鼈兒幸环N安慰劑或任何其他沒(méi)有激素的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制品，其特征在于全部單元?jiǎng)┝堪ㄓ卸膫€(gè)和四個(gè)附加的單元?jiǎng)┝?，附加的單元?jiǎng)┝吭诙膫€(gè)單元?jiǎng)┝亢笫┯?，它們含有一種安慰劑或任何其他不含激素的制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一種藥物制品，其特征在于雌激素選自人工合成的或天然的雌激素，而孕激素選自任何具有促孕活性的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一種藥物制品，其特征在于雌激素選自乙烯雌二醇、炔雌醇甲醚和雌三醇環(huán)戊醚、17α-乙烯雌二醇和它們的酯和醚而孕激素選自孕酮及其衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一種藥物制品，其特征在于雌激素選自結(jié)合了馬的雌激素、雌二醇-17-β、雌二醇戊酸酯、雌酮哌嗪、雌酮硫酸鹽、雌三醇、雌三醇琥珀酸鹽、聚雌醇磷酸鹽而孕激素選自17-羥基孕酮酯、19-去甲-17-羥基孕酮酯、17α-乙烯睪酮、17α-乙烯基-19-去甲-睪酮和它們的衍生物、炔諾酮、炔諾酮乙酯、炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧基-孕酮乙酸酯、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、利奈孕醇、醋氫炔雌醚、二甲去氫孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮乙酸酯、L-18甲基炔諾酮、d-18甲基炔諾酮、dl-18甲基炔諾酮、d-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3-酮肟、乙酸抗雄激素、孕二烯酮、炔諾肟酯和去氧孕烯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于雌激素選自17α-乙烯雌二醇而孕激素選自炔諾酮、α-18-甲基炔諾酮和炔諾肟酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)可為1至5個(gè)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于三個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯靡源祟愅啤?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于每個(gè)單元?jiǎng)┝康拇萍に亓繌淖钚〖s0.020mg至最大約0.050mg的17α-乙烯雌二醇或其它與之等效劑量的人工合成或天然雌激素而每個(gè)單元?jiǎng)┝康脑屑に亓繌淖畹偷?.00mg至最高約1.00mg的炔諾酮或其它與之等效的人工合成的或天然的孕激素劑量。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于每個(gè)單元?jiǎng)┝康拇萍に亓繌淖畹图s0.02mg至最高約0.050mg的17α-乙烯雌二醇或其它與之等效劑量的人工合成或天然雌激素的劑量，而每個(gè)單元?jiǎng)┝恐械脑屑に貜淖畹偷?.2mg至最高約1.00mg炔諾酮或與它等效的一種人工合成或天然孕激素劑量。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一種藥物制品，其特征在于三個(gè)0.035mg的17α-乙烯雌二醇和0.5mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.035mg的17α-乙烯雌二醇和0.75mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.5mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.035mg的17α-乙烯雌二醇和0.35mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 16.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物制品，其特征在于這些單元?jiǎng)┝勘环譃橐恍┤旖M和四天組，以三天或四天組開(kāi)始。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物制品，其特征在于這些單元?jiǎng)┝糠譃橐恍┤旖M和四天組，以三天組和四天組開(kāi)始服用。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一個(gè)藥物制品，其特征在于這些單元?jiǎng)┝颗渲茷榭诜?、舌下施用、透皮施用、陰道?nèi)用、鼻內(nèi)用、胃腸外施用或頰含，而雌激素和孕激素的劑量根據(jù)施用途徑被調(diào)節(jié)。
19.一種含有二十至三十五個(gè)雌激素和孕激素組合物的單元?jiǎng)┝康乃幬锝M，雌激素和孕激素組合物從一個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合物和一個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合物中選出，并且多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c多個(gè)孕激素占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝拷惶妫總€(gè)單元?jiǎng)┝渴瞧瑒┬问讲⒁砸还潭樞蚺帕小?br> 20.根據(jù)權(quán)利要求19的一個(gè)藥物組，其特征在于多個(gè)雌激素占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的劑量在這些雌激素-孕激素單元?jiǎng)┝康拈_(kāi)始和結(jié)束時(shí)施用。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的一個(gè)藥物組，其特征在于雌激素-孕激素單元?jiǎng)┝康目倲?shù)是二十一，在二十一個(gè)的未了還有七個(gè)附加的單元?jiǎng)┝?，它們含有一種安慰劑或任何其它無(wú)激素的制劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的一個(gè)藥物組，其特征在于這種雌激素-孕激素單元?jiǎng)┝康目倲?shù)為二十四，在該二十一個(gè)的未了還有四個(gè)附加的單元?jiǎng)┝?，它們含有一個(gè)安慰劑或任何其它無(wú)激素制劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于雌激素選自人工合成和天然的雌激素，而孕激素選自任何有促孕活性的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物包裝，其特征在于雌激素選自結(jié)合了的馬雌激素、雌二醇-17β、雌二醇戊酸酯、雌酮哌嗪、雌酮硫酸鹽、雌三醇、雌三醇琥珀酸鹽和聚雌醇磷酸鹽、而孕激素選自17-羥基孕酮酯、19-去甲-17-羥基孕酮酯、17α-乙烯基睪酮、17α-乙烯基-19-去甲-睪酮及其衍生物、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧基-孕酮乙酸酯、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、利奈孕醇、醋氫炔雌醚、二甲去氫孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮乙酸酯、L-18甲基炔諾酮、d-18甲基炔諾酮、dl-18甲基炔諾酮、d-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3-酮肟、乙酸抗雄激素、孕二烯酮、炔諾肟酯和去氧孕烯。
25.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于雌激素選自17α-乙烯雌二醇，而孕激素選自炔諾酮、α-18-甲基炔諾酮和炔諾肟酯。
26.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)可以從一至五。
27.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3。
28.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于三個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的三個(gè)單元?jiǎng)┝拷惶媸┯?，以此類推?br> 29.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于每個(gè)單元?jiǎng)┝康拇萍に亓繌淖钚〖s0.02mg至最高的0.050mg17α-乙烯雌二醇或與它等效劑量的一種人工合成或天然雌激素，而每個(gè)單元?jiǎng)┝康脑屑に貏┝繌淖钚?.00mg至最大約1.00mg炔諾酮或與它等效劑量的一種人工或天然雌激素。
30.根據(jù)權(quán)利要求20的一個(gè)藥物組，其特征在于每個(gè)單元?jiǎng)┝苛康拇萍に亓繌淖钚〖s0.02mg至最高約0.050mg17α-乙烯雌二醇或與它等效劑量的一種人工合成或天然雌激素?；蛱烊淮萍に?，而每單元?jiǎng)┝恐性屑に貏┝繛?，從最?.00mg至最大約1.00mg的炔諾酮或與之等效劑量的一種人工合成或天然雌激素。
31.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任一種藥物組，其特征在于三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.5mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.75mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝肯嘟惶妗?br> 32.根據(jù)權(quán)利要求19-22的任何一個(gè)藥物組，其特征在于三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.5mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.35mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 33.根據(jù)權(quán)利要求29的一個(gè)藥物組，其特征在于單元?jiǎng)┝糠譃橐恍┤旖M或四天組，以三天或四天組開(kāi)始。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的一個(gè)藥物組，其特征在單元?jiǎng)┝糠譃橐恍┤旖M或四天組，以三或四天組開(kāi)始。
35.一種避孕方法，其特征在于以日為順序給育齡婦女施用二十至三十五個(gè)單位劑量，這些單元?jiǎng)┝堪萍に睾驮屑に氐慕M合，它們是從雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合和孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合中選出的，并且多個(gè)雌激素占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c多個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 36.根據(jù)權(quán)利要求35的一種避孕方法，其特征在于多個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的劑量在這些雌激素-孕激素單位劑量的最初和結(jié)束施用。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的一種避孕方法，其特征在于這些單元?jiǎng)┝靠倲?shù)包含二十一個(gè)并且包括在二十一個(gè)單元?jiǎng)┝恳院笫┯玫钠邆€(gè)附加的單元?jiǎng)┝?，它們含有一種安慰劑或任何其他無(wú)激素制劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的一種避孕方法，其特征在于單元?jiǎng)┝靠倲?shù)包括二十四個(gè)以及還包括在二十一個(gè)單元?jiǎng)┝恳院笫┯玫乃膫€(gè)附加的單元?jiǎng)┝?，它們含有一種安慰劑或任何其他無(wú)激素制劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于雌激素可選自人工合成和天然雌激素，而孕激素選自任何有促孕活性的化合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于雌激素選自乙烯雌二醇、炔雌醇甲醚和雌三的環(huán)戊醚，17α-乙烯雌二醇和它們的酯和醚，而孕激素制劑選自孕酮及其衍生物。
41.根據(jù)權(quán)利要求35-38任何一種避孕方法，其特征在于雌激素選自結(jié)合的馬雌激素、雌二醇-17β、雌二醇戊酸酯、雌酮哌嗪、雌酮硫酸鹽、雌三醇、雌三醇琥珀酸鹽和聚雌醇磷酸鹽，而孕激素選自17-羥基孕酮酯、19-去甲-17-羥基孕酮酯、17α-乙烯睪酮、17α-乙烯基-19-去甲-睪酮和它們的衍生物、炔諾酮、炔諾酮乙酯、炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧基-孕酮乙酸酯、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、利奈孕醇、醋氫炔雌醚、二甲去氧孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮乙酸酯、L-18甲基炔諾酮、d-18的基炔諾酮、dl-18甲基炔諾酮、d-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3-酮肟、乙酸抗雌激素、孕二烯酮、炔諾肟酯和去氧孕烯。
42.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于雌激素選自17α-乙烯雌二醇，而孕激素選自炔諾酮、d-18甲基炔諾酮和炔諾肟酯。
43.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為1至5個(gè)。
44.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3。
45.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于三個(gè)雌激素占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)孕激素占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯靡来祟愅啤?br> 46.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于每單元?jiǎng)┝恐械拇萍に亓繌淖钌偌s0.020mg至最大約0.050mg17α-乙烯雌二醇或與之等效劑量的一種人工合成或天然雌激素，而每單元?jiǎng)┝恐械脑屑に亓繌淖钚?.00mg至最大約1.00mg炔諾酮或與之等效劑量的一種人工合成或天然孕激素。
47.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于每單元?jiǎng)┝恐械拇萍に亓繌淖钚〖s0.020mg至最大約0.050mg17α-乙烯雌二醇或與之等效劑量的一種人工合成或天然雌激素，而每單元?jiǎng)┝恐械脑屑に亓繌淖钚〖s0.2mg至最大約1.00mg炔諾酮或與之等效劑量的一種人工合成或天然孕激素。
48.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.5mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.75mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 49.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.5mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.035mg17α-乙烯雌二醇和0.35mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶媸┯谩?br> 50.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于將這些單元?jiǎng)┝糠譃橐恍┤旖M或四天組，以三或四天組開(kāi)始。
51.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于將這些單元?jiǎng)┝糠譃橐恍┤旖M或四天組，以三或四天組開(kāi)始。
52.根據(jù)權(quán)利要求35-38的任何一種避孕方法，其特征在于這些單元?jiǎng)┝繛榭诜┯谩?br> 53.一種用來(lái)激素治療育齡婦女或更大年齡的婦女由于自然絕經(jīng)、外科手術(shù)、放射、或化學(xué)卵巢部分切除或切除或過(guò)早的卵巢功能不全，其卵巢雌激素和孕酮的產(chǎn)生中斷的藥物制品，其包括多個(gè)連續(xù)的和按日接續(xù)施用的單元?jiǎng)┝?，這些單元?jiǎng)┝亢幸栽屑に鼗钚哉枷鄬?duì)優(yōu)勢(shì)的組合中選出的雌激素和孕激素組合，并且多個(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的劑量與多個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的劑量相交替，需要時(shí)，每個(gè)單元?jiǎng)┝亢幸环N藥用惰性載體。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素可選自人工合成的和天然的雌激素，而孕激素選自任何有促孕活性的化合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素選自乙烯雌二醇、美雌醇和雌三醇環(huán)戊醚這樣的合成雌激素。
56.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素選自17α-乙烯雌二醇和它們的酯及醚。
57.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素選自結(jié)合的馬雌激素、17β-雌二醇、雌二醇戊酸酯、雌酮、雌酮硫酸鹽、哌嗪雌酮硫酸鹽、雌三醇、雌三醇琥珀酸鹽和聚雌醇磷酸鹽這樣的天然雌激素。
58.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于孕激素選自孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17羥基孕酮酯、17α-乙烯睪酮、17α-乙烯基-19-去甲睪酮及其衍生物、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、乙炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧基孕酮乙酸酯、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、利奈孕酮、醋氫炔雌醚、二甲去氫孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮、環(huán)丙孕酮、乙酸酯、L-18甲基炔諾酮、d-18-甲基炔諾酮、dl-18-甲基炔諾酮、α-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3酮肟、孕二烯酮、炔諾肟酯和去氫孕烯。
59.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于孕激素選自炔諾酮、炔諾肟酯和孕酮。
60.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素如權(quán)利要求51或52那樣限定，而孕激素選自孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17-羥基孕酮酯、17α-乙烯睪酮、17α-乙烯-19-去甲睪酮及其衍生物、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、乙炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧基孕酮乙酸酯、異炔肟酮、烯丙雌烯醇、利奈孕醇、醋氫炔雌醚、二甲去氫孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮、環(huán)丙孕酮乙酸酯、L-18-甲基炔諾酮、d-18-甲基炔諾酮、dl-18-甲基炔諾酮、α-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3酮肟、孕二烯酮、炔諾肟酯和去氫孕烯。
61.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素如權(quán)利要求51或52所限定，而孕激素選自炔諾酮、炔諾肟酯或孕酮。
62.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于雌激素選自哌嗪雌酮硫酸鹽而孕激素選自炔諾酮、d-18-甲基炔諾酮和炔諾肟酯。
63.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)可為1至5。
64.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)是3。
65.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于三個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝拷惶嬉源祟愅啤?br> 66.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于每單位劑量中雌激素量從最小約0.3mg至最大約2.5mg的哌嗪雌酮硫酸鹽或與之等效劑量的一種合成或天然雌激素，而每單元?jiǎng)┝恐性屑に貏┝繌淖钚〖s0.1mg至最大約5.0mg炔諾酮或與之等效劑量的一種合成或天然的孕激素。
67.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于三個(gè)0.75mg哌嗪雌酮硫酸鹽的單元?jiǎng)┝亢腿齻€(gè)0.75mg哌嗪雌酮硫酸鹽與0.35mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝拷惶?、配制品為口服形式?br> 68.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于三個(gè)0.75mg哌嗪雌酮硫酸鹽和0.15mg炔諾酮的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)0.75mg哌嗪雌酮硫酸鹽和0.35mg炔諾酮相交替，配制品為口服形式。
69.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于三個(gè)透皮的17β-雌二醇(0.1mg/天)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)透皮的17β-雌二醇(0.1mg/天)和透皮的炔諾酮(0.35mg/天)的單元?jiǎng)┝肯嘟惶妗?br> 70.根據(jù)權(quán)利要求53的一種藥物制品，其特征在于三天透皮的17β-雌二醇(0.1mg/天)和炔諾酮(0.15mg/天)與透皮的17β-雌二醇(0.1mg/天)和炔諾酮(0.35mg/天)組交替進(jìn)行。
71.一種用于需進(jìn)行激素替代治療的婦女的激素替補(bǔ)治療方法，其特征在于對(duì)婦女連續(xù)地并按日順序地施用多個(gè)日單元?jiǎng)┝浚繂卧獎(jiǎng)┝亢幸粋€(gè)雌激素和孕激素組合，這種組合是從一個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合和一個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的組合中選出，并且?guī)讉€(gè)雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c幾個(gè)孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝肯嘟惶妗?br> 72.根據(jù)權(quán)利要求71的一種激素治療方法，其特征在于婦女是指育齡或更大年齡的婦女，其卵巢雌激素和孕酮的產(chǎn)生由于絕經(jīng)、外科手術(shù)、放射性或化學(xué)的卵巢部分切除或切除或過(guò)早卵巢功能失調(diào)而被中斷。
73.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于雌激素從合成和天然雌激素中選出，而孕激素選自任何有促孕活性的化合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于雌激素選自17α-乙烯雌二醇以及它的酯和醚。
75.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于雌激素選自結(jié)合的馬雌激素、17-β-雌二醇、雌二醇戊酸酯、雌酮、雌酮硫酸鹽、哌嗪雌酮硫酸鹽、雌三醇、雌三醇琥珀酸酯和聚雌醇磷酸鹽這樣的天然雌激素。
76.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于孕激素選自孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17-羥基孕酮酯、17α-乙烯基睪酮、17α-乙烯基-19-去甲睪酮及其衍在物、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、乙炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧基孕酮乙酸酯、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、利奈孕醇、酯氫炔雌醚、二甲去氫孕酮、三烯炔諾酮、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮、環(huán)丙孕酮乙酸酯、L-18-甲基炔諾酮、α-18-甲基炔諾酮、dl-18-甲基炔諾酮、α-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3-酮肟、孕二烯酮、炔諾肟酯和去氫孕烯。
77.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于孕激素選自炔諾酮、炔諾肟酯和孕酮。
78.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于雌激素選自乙烯雌二醇、炔雌醇甲醚和雌三醇環(huán)戊醚這樣的合成雌激素，而孕激素選自孕酮、17-羥基-孕酮酯、19-去甲-17-羥基孕酮酯、17α-乙烯睪酮、17α-乙烯基-19-去甲睪酮及其衍生物、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、乙炔二醇二乙酸酯、6-去氫逆孕酮、甲氧孕酮乙酸酯、異炔諾酮、烯丙雌烯醇、利奈孕酮、醋氫炔雌醚、二甲炔睪酮、妊娠素、環(huán)丙孕酮、環(huán)丙孕酮乙酸酯、L-18-甲基炔諾酮、d-18甲基炔諾酮、dl-18-甲基炔諾酮、α-17-β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-甾-4-烷-3-酮肟，孕二烯酮、炔諾肟酯、和去氧孕烯。
79.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于雌激素選自17α-乙烯雌二醇及其酯和醚，而孕激素選自炔諾酮、炔諾肟酯或孕酮。
80.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)可以是1至5。
81.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)目是3。
82.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于三個(gè)雌激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝颗c三個(gè)孕激素活性占相對(duì)優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝肯嘟惶妫源祟愅啤?br> 83.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于每單元?jiǎng)┝恐械拇萍に亓繌淖钚〖s0.3mg至最大約5.0mg哌嗪雌酮硫酸鹽或與之等效效量的一合成或天然激激素，而每單元?jiǎng)┝恐性屑に貏┝靠梢詮淖钚?.00mg至最大約5.0mg炔諾酮或與之等效劑量的一種合成或天然孕激素。
84.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為2而雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3。
85.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3而雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為2。
86.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3而雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為4。
87.根據(jù)權(quán)利要求71或72的一種激素治療方法，其特征在于雌激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為3而孕激素活性占優(yōu)勢(shì)的單元?jiǎng)┝繑?shù)為4。
88.一種制備權(quán)利要求1至53中提出的藥物制品的方法，其特征在于以一種合適的藥學(xué)形式制備并與一種藥用載體復(fù)合。
89.根據(jù)權(quán)利要求88的一種方法，其特征在于該載體選自添加劑、賦形劑和/或矯味劑。
90.根據(jù)權(quán)利要求89的一種方法，其特征在于該載體選自樹(shù)膠、淀粉和糖。
91.根據(jù)權(quán)利要求88的一種方法，其特征在于該載體選自藥物級(jí)的甘露醇、乳糖淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素。
92.根據(jù)前面任何一個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于藥物制品制成適合于口服的形式。
93.根據(jù)前面的任何一個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于藥物制品制成適宜于片劑形式施用、胃腸外施用、舌下用、透皮施用、陰道內(nèi)用、鼻內(nèi)或頰內(nèi)施用的形式。
94.根據(jù)前面任何一個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于活性成份占配制總重量的約0.01%至約99.99%而剩下的部分為藥用載體。
95.根據(jù)權(quán)利要求94的一種方法，其特征在于活性成份和單元?jiǎng)┝堪凑諜?quán)利要求2-18中要求的配制。
96.一種用于婦女激素治療的多種制劑包裝，其特征在于它含有多個(gè)片劑或如權(quán)利要求1或53中給出的單元?jiǎng)┝康暮线m的劑形。
97.根據(jù)權(quán)利要求96的方法，其特征在于載體選自添加劑、賦形劑和/或矯味劑。
98.根據(jù)權(quán)利要求97的方法，其特征在于載體選自樹(shù)膠、淀粉和糖。
99.根據(jù)權(quán)利要求98的方法，其特征在于載體選自藥物級(jí)的甘露醇、乳糖淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素。
100.根據(jù)前面的任何一個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于制品制成適于口服的形式。
101.根據(jù)前面的任何一個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于將藥物制品制成適合于以片劑形式施用，胃腸外用、舌下用、透皮施用、陰道內(nèi)用、鼻內(nèi)用或頰用的形式。
102.根據(jù)前面任何一個(gè)權(quán)利要求的方法，其特征在于活性成分含制品總重量的約0.01%至約99.99%，而剩余部分為藥物學(xué)可接受的載體。
103.根據(jù)權(quán)利要求102的方法，其特征在于活性成分和單元?jiǎng)┝恳詸?quán)利要求2-18的配方配制。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用雌激素和孕激素組合物的避孕藥配方和避孕方法，其中短期的相對(duì)優(yōu)勢(shì)的雌激素活性與短期的相對(duì)優(yōu)勢(shì)的孕激素活性相交替。本發(fā)明還涉及一種采用相似的雌激素和孕激素組合物用于絕經(jīng)或去除卵巢婦女的激素替補(bǔ)療法的配方和方法。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1041528SQ8810759
公開(kāi)日1990年4月25日 申請(qǐng)日期1988年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1987年9月24日
發(fā)明者羅伯特·F·卡斯帕 申請(qǐng)人:詹卡普研究有限公司