專(zhuān)利名稱(chēng):新的(4-取代的-哌嗪基)噠嗪類(lèi)的制備方法
在J.Med.Chem.24卷，59-63頁(yè)(1981年)中敘述了一些1H咪唑基-噠嗪類(lèi)，同時(shí)在公布的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)55583，美國(guó)專(zhuān)利4110450，4104385和2985657中，作為中間體敘述了一些哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基取代的噠嗪類(lèi)。在公布的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)9655中，作為中間體也敘述了3-氯-6-〔4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基〕噠嗪和1-氯-4-(4-羥基哌啶子基)-2，3-二氮雜萘。此外在J.Med.Chem.6卷，541-4頁(yè)(1963年).8卷，104～107(1965年)和15卷，295～301頁(yè)(1972年)中，作為具有抗腎上腺素、抗組織胺或止痛活性的化合物，敘述了一些取代的1-哌嗪基-噠嗪類(lèi)。
本發(fā)明化合物，由于其在噠嗪部分的特定取代和尤其是由于它們的有用的止痛和鎮(zhèn)咳性能，不同于所引用的先有技術(shù)化合物。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)上可以用下式
表示的新的噠嗪胺類(lèi)及其N(xiāo)-氧化物形式，它的藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽類(lèi)和可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中R為氫、鹵素、C1-6烷氧基、羥基或苯基;m為整數(shù)2或3;R1，R2，R3和R4每個(gè)可獨(dú)立地為氫或C1-6烷基;或當(dāng)R3和R4取代在一不同的碳原子上，R3和R4合起來(lái)，可形成-二價(jià)殘基-CH2-CH2-;R5為(芳基)C2-6烯基、(芳基)C2-6炔基、(芳基)(羥基)C1-6烷基或(芳基)(氧代)C1-6烷基;
其中芳基是任選地被多至三個(gè)取代基取代的苯基，這些取代基每個(gè)可獨(dú)立地選自包括鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷氧基、羥基和C1-6烷氧羰基的-組基團(tuán);噻吩基;和萘基。
如在前面規(guī)定中所用的，術(shù)語(yǔ)“鹵素”一般是指氟、氯、溴、碘;“C1-6烷基”是指包括具有1到6個(gè)碳原子直鏈和支鏈飽和烴殘基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，丁基，戊基，己基等等;“C2-6烯基”是具有2到6個(gè)碳原子的烯基殘基，例如，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等等;“C2-6炔基”是具有2到6個(gè)碳原子的炔基殘基，例如，2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等等。
顯然R3和/或R4可以取代在飽和環(huán)部分橋連兩個(gè)氮原子的CmH2m或CH2-CH2殘基的同一碳原子或不同碳原子上。
所述式(Ⅰ)類(lèi)化合物的N-氧化物，是指包括那些式(Ⅰ)類(lèi)化合物，其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子氧化成所謂的N-氧化物形式。較好的N-氧化物是那些只含有一個(gè)氧化的氮的N-氧化物，它位于帶有R3、R4和R5的飽和環(huán)體系中。
在本發(fā)明中較好的化合物，是其中R是鹵素，R5是3-芳基-2-丙烯基，R1、R2、R3和R4是氫和m是2。
在本發(fā)明中最好的化合物是選自包括3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪、其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽類(lèi)和可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的組合。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物一般可按照已知技術(shù)的N-烷基化方法，通過(guò)式(Ⅱ)的胺和式(Ⅲ)試劑的反應(yīng)來(lái)制備。
在(Ⅲ)中W表示一適宜的活性離去基團(tuán)，例如，鹵素，即氟、氯、溴或碘，或磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
(Ⅱ)與(Ⅲ)的反應(yīng)能方便地在惰性有機(jī)溶劑，例如，芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯等等;低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇等等;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮等等;醚，如1，4-二噁烷、1，1′-氧代雙乙烷、四氫呋喃等等;偶極的質(zhì)子惰性溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜(DMSO)、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等等中進(jìn)行。加適宜的堿，例如，堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，氫化鈉或有機(jī)堿，例如，N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，可用以吸收在反應(yīng)過(guò)程中釋放的酸。在某些情況中加碘鹽是合適的，最好加堿金屬的碘化物。烷基化反應(yīng)也能任選地在有上面提到的堿存在時(shí)，將反應(yīng)物一起混合和/或熔融來(lái)進(jìn)行。略提高溫度可以增進(jìn)反應(yīng)速率。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物也能按照上面敘述的從(Ⅱ)和(Ⅲ)起始制備(Ⅰ)的相同方法，將式(Ⅳ)的胺和式(Ⅴ)試劑發(fā)生N-烷基化來(lái)制備。
在(Ⅴ)中W有先前規(guī)定的含義。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是3-芳基-3-氧代-丙基，也能在有甲醛或其聚合形式存在時(shí)，在一合適的溶劑，如醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等中，用適當(dāng)?shù)?-芳基-乙酮和式(Ⅳ)的哌嗪反應(yīng)來(lái)制備。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物也能用適宜的基團(tuán)轉(zhuǎn)變反應(yīng)來(lái)相互轉(zhuǎn)變。例如，式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是(芳基)(氧代)-C1-6烷基能用一適當(dāng)?shù)倪€原反應(yīng)轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是(芳基)(羥基)C1-6烷基。這還原反應(yīng)，如可用一復(fù)合的金屬氫化物，例如硼氫化鈉，在一適當(dāng)?shù)娜軇?，如醇，例如甲醇和乙醇中，處理起始化合物?br>式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是(芳基)C2-6炔基，能轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是(芳基)C2-6烯基。是按照已知技術(shù)的方法進(jìn)行還原反應(yīng)的，如在有合適的催化劑，例如鉑碳、鈀碳等催化劑存在時(shí)，用氫處理起始化合物。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是(芳基)(羥基)C1-6烷基能用合適的消去反應(yīng)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R5是(芳基)C2-6烯基。這反應(yīng)最好是在較高溫度下將前者化合物與一合適的酸性溶液進(jìn)行反應(yīng)來(lái)完成。合適的酸性溶液由一個(gè)或多個(gè)酸，如硫酸、鹽酸、乙酸等酸與水和/或有機(jī)溶劑，如甲醇、乙醇等相混合而成。
或者，含有羥基的起始化合物能與一適當(dāng)?shù)拿撍畡?，磷酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷，最好是在有一合適的溶劑，例如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等存在時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R是鹵素，可以用起始化合物與一適當(dāng)?shù)膲A金屬烷氧化物，在一合適的溶劑，最好是在相應(yīng)的醇中反應(yīng)，使轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的化合物其中R是C1-6烷氧基。此外，式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R是鹵素，能用適當(dāng)?shù)乃夥磻?yīng)，如用堿性水溶液處理起始化合物，使轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的式(Ⅰ)類(lèi)化合物其中R是羥基。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物，其中R是鹵素，可按照已知技術(shù)的氫解方法，使轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的化合物其中R是氫，即在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤玮Z碳等催化劑存在時(shí)，在氫氣氛下在適當(dāng)溶劑中加熱起始化合物。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物，能按照將三價(jià)氮轉(zhuǎn)變?yōu)樗腘-氧化物形式的已知技術(shù)的方法，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的N-氧化物。這樣的N-氧化反應(yīng)一般可用起始化合物和合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)完成。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物可以是，例如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀、過(guò)氧化鋇等;合適的有機(jī)過(guò)氧化物可包括過(guò)氧酸，例如，過(guò)氧苯甲酸或鹵代過(guò)氧苯甲酸，如3-氯過(guò)氧苯甲酸等，過(guò)氧烷酸，如過(guò)氧乙酸等，烷基氫過(guò)氧化物，如叔丁基氫過(guò)氧化物等。合適的溶劑是，例如，水;低級(jí)烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯等;酮類(lèi)，如2-丙酮、2-丁酮等;鹵代烴類(lèi)，如二氯甲烷、三氯甲烷等，和這些溶劑的混合物。為了增進(jìn)其反應(yīng)速率，可適當(dāng)?shù)丶訜岱磻?yīng)混合物。
在所有前面和后面所述的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，并且如有必要，可按照一般的已知技術(shù)的操作法進(jìn)一步純化。
式(Ⅰ)類(lèi)化合物具有堿性，因此，它們可用適當(dāng)?shù)乃崽幚恚D(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊挠兄委熁钚?、無(wú)毒性的酸加成鹽形式。這些酸，例如，無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸等)，和硫酸、硝酸、磷酸等;或有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3，-丙三羧酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類(lèi)似的酸。相反地，鹽形式也能用堿處理轉(zhuǎn)變成游離堿形式。
在前面制備中的許多中間體和起始原料，都是已知化合物。它們可按照例如在已公布的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)55583和在美國(guó)專(zhuān)利2985657中所敘述的已知技術(shù)的操作方法來(lái)制備。
制備式(Ⅱ)的中間體，可將式(Ⅵ)的環(huán)狀胺和式(Ⅴ)的試劑發(fā)生烷基化，來(lái)制備式(Ⅶ)中間體，接著再消去基團(tuán)P。在(Ⅵ)和(Ⅶ)中P是一適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)。例如，C1-6烷氧羰基、芳基甲氧羰基、芳基甲基、芳基磺?；取Ｔ?Ⅶ)中P的消去一般可以按照已知技術(shù)的方法，例如，用在堿性或酸性介質(zhì)中水解來(lái)進(jìn)行。
式(Ⅳ)的中間體能方便地將式(Ⅵ)的環(huán)狀胺與式(Ⅲ)的噠嗪反應(yīng)，接著消去在(Ⅷ)中的保護(hù)基團(tuán)P來(lái)制備。
本發(fā)明的化合物在它們的結(jié)構(gòu)中可以有n個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子。這些手性中心的每一個(gè)，都可以R-和S-構(gòu)型存在，該R-和S-符號(hào)是和在J.Org.Chem.35卷2849～2867頁(yè)(1970年)中所敘述的規(guī)則相一致的。
此外，本發(fā)明的化合物可以E或Z的形式存在，這E-和Z-符號(hào)是和在J.Org.Chem.35卷，2849～2867頁(yè)(1970)中敘述的規(guī)則相一致的。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體，可應(yīng)用已知技術(shù)的方法得到。非對(duì)映異構(gòu)體的分離，可用物理分離法如選擇性結(jié)晶，和色譜技術(shù)如逆流分配。和對(duì)映異構(gòu)體的分離，可通過(guò)它們和有光學(xué)活性的酸形成的非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用選擇性結(jié)晶將它們彼此分開(kāi)。
純立體化學(xué)異構(gòu)體，還可以通過(guò)適宜的起始原料，從它的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體衍生而來(lái)，假如反應(yīng)是立體特異性的。
式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體，自然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物和其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽，具有引人關(guān)注的藥理特性。最突出的是它們的強(qiáng)止痛作用，因此能用于熱血?jiǎng)游锏闹雇?。它們還有鎮(zhèn)咳作用，這可使它們用于治療咳嗽。此外它們還顯示抑病毒活性。式(Ⅰ)類(lèi)化合物和它們藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽的有用特性，可用例如“尾巴收回試驗(yàn)”和“大鼠乙酸誘導(dǎo)翻滾試驗(yàn)”來(lái)說(shuō)明。
由于它們有用的藥理特性，式(Ⅰ)類(lèi)化合物和它們的酸加成鹽類(lèi)，是很有用的止痛藥和鎮(zhèn)咳藥。根據(jù)上述有用的藥理特性，為了達(dá)到給藥的目的，本發(fā)明的化合物可配制成不同的藥物劑型。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，以有效量的本特定化合物的堿或酸加成鹽形式作為活性成分，并與一藥物學(xué)上可接受的載體充分混合而成。依照給藥所需的制劑形式，廣泛地采用各種類(lèi)型的載體。為適宜于口服，直腸，經(jīng)皮，或經(jīng)非消化道注射給藥，較好地是要求這些藥物組合物是單一劑型。例如，在制備口服劑型的組合物，任何常用的藥物介質(zhì)均可應(yīng)用。例如水，乙二醇，油類(lèi)，醇類(lèi)等等可用于制備口服液體制劑，如懸浮液，糖漿，酏劑和溶液等;或固體載體如淀粉，糖類(lèi)，高嶺土，潤(rùn)滑劑，粘合劑，崩解劑等等，可用于散劑，丸劑，膠囊和片劑等。由于片劑和膠囊易于給藥，它們是最好的口服劑量單位形式，在這種情況下明顯地要用固體藥物載體。對(duì)非消化道用的組合物，載體通常包括無(wú)菌水，至少占大部分，雖然別的成分，例如，助溶物也可包括在內(nèi)。亦可制備注射用溶液，例如，其中載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合液。也可制備注射用懸浮液，此時(shí)可用適當(dāng)?shù)囊后w載體，懸浮劑等。適用于經(jīng)皮膚給藥的組合物的載體，可以包括提高滲透性能的藥劑，和/或一些適合的濕潤(rùn)劑。并可以和任何性質(zhì)的合適的添加物以小量比例結(jié)合。這些添加物不能給皮膚帶來(lái)值得注意的有害作用。所述添加物可有利于經(jīng)皮膚給藥和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可經(jīng)不同途徑給藥，例如用作透皮膚膏藥，點(diǎn)劑，軟膏。由于式(Ⅰ)的酸加成鹽較相應(yīng)的堿形式可增加水溶性，明顯地更適用于制備含水的組合物。
將前面提到的藥物組合物，配制成易于給藥和劑量均一的劑量單位形式是特別有利的。在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求
書(shū)中所用的劑量單位形式涉及到適宜作單一劑量的物理分散單位。每單位含有經(jīng)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果預(yù)定量的活性成分，并和所需的藥物載體相結(jié)合。
這樣的劑量單位形式的例子是，片劑(包括不包衣或包衣片)，膠囊，丸劑，粉包，薄片，注射液或懸浮體，茶匙量，湯匙量等等，和它們分別的倍數(shù)。
由于本發(fā)明的化合物的止痛活性，明顯地本發(fā)明可提供一種防止和抑制熱血?jiǎng)游锾弁吹姆椒?。上述方法包括將?Ⅰ)的化合物、其N(xiāo)-氧化物形式、其藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體的止痛有效量，和藥物載體混合物的全身給藥。
熟知防止和抑制熱血?jiǎng)游锾弁吹娜藛T能很容易地從下文提到的試驗(yàn)結(jié)果定出有效量。
雖然所用活性成分的量由于患者具體情況可在較大范圍內(nèi)變動(dòng)，劑量從約0.1毫克/公斤體重到約250毫克/公斤體重，但發(fā)現(xiàn)一般較好是從0.5毫克/公斤體重到50毫克/公斤體重一次或重復(fù)給藥。
下面的實(shí)例是要說(shuō)明而不是在各方面限制本發(fā)明范圍。除特別指出者外其中全部按重量計(jì)。
實(shí)驗(yàn)部分A.中間產(chǎn)物的制備實(shí)例1將75份3，6-二氯噠嗪加到300份六氫-1H-1，4-二氮雜
在900份甲苯的攪拌溶液中。全部攪拌回流4小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。往殘留物加水。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。提取液干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。在2-丙醇和乙醇中將殘留物轉(zhuǎn)成鹽酸鹽。將鹽濾出和干燥，得28份(22%)1-(6-氯-3-噠嗪基)-六氫-1H-1，4-二氮雜
單鹽酸鹽(1)。
用同樣方法還制備4-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸乙酯;熔點(diǎn)132.2℃(2);
六氫-1-(6-苯基-3-噠嗪基)-1H-1，4-二氮雜
(3)是殘留物;
3-氯-6-(3-甲基-1-哌嗪基)噠嗪;熔點(diǎn)。78.6℃(4);
順式-(E)-2，5-二甲基-1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪(5)是殘留物;和3-氯-6-(3、5-二甲基-1-哌嗪基)噠嗪(6)。
實(shí)例222份4-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基)-1-哌嗪羧酸乙酯，28份氫氧化鉀和160份丁醇的混合物攪拌回流過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加水。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)提取液。加入2，2′-氧雙丙烷。濾出產(chǎn)物和干燥，得17份(100%)3-氯-4-甲基-6-(1-哌嗪基)噠嗪(7)。
實(shí)例315，3份(E)-(3-氯-1-丙烯基)苯，12份2-甲基哌嗪，28.5份碳酸鈉和225份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)提取液。殘留物用硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(96∶4按體積)混合液洗脫。收集純的部分和蒸發(fā)洗脫液。在2-丙醇中將殘留物轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。濾出和干燥這鹽，得8.27份(28.6%)(E)-3-甲基-1-(3-苯基-2-丙烯基)-哌嗪雙鹽酸鹽;熔點(diǎn)202℃(8)。
B.最終產(chǎn)物的制備實(shí)例43.8份3、6-二氯噠嗪，4.1份1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪，6.4份碳酸鈉和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。濾出產(chǎn)物和溶于二氯甲烷中。水洗有機(jī)層，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物用在硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(98∶2按容積)混合液洗脫。收集純的部分和蒸發(fā)這洗脫液。殘留物從2-丙醇結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得3.7份(58.8%)(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點(diǎn)129.0℃(1)。
用同樣的方法還制備(E)-3-氯-6-〔2-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪?jiǎn)嘻}酸鹽半水合物;熔點(diǎn)138.4℃(2)。
實(shí)例5將6份3，6-二溴噠嗪，4.1份1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪，6.4份碳酸鈉和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰水中。濾出產(chǎn)物并溶于二氯甲烷中。溶液用水洗，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物從乙醇和2-丙醇混合液結(jié)晶出。濾出并干燥產(chǎn)物，得2.9份(40.3%)(E)-3-溴-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點(diǎn)134.6℃(3)。
實(shí)例6將3份(3-氯-1-丙烯基)苯，3份3-甲氧基-6-(1-哌嗪基)噠嗪，3.2份碳酸鈉和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在60℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物傾入水中，濾出產(chǎn)物并溶于三氯甲烷中。溶液用硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(97∶3按體積)混合液洗脫。收集純的部分和蒸發(fā)這洗脫液。殘留物從2-丙醇重結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得1份(21%)(E)-3-甲氧基-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕噠嗪;熔點(diǎn)135.0℃(4)。
實(shí)例7
將4.7份4-氯-1-(3-氯-1-丙烯基)-苯，4份3-氯-6-(1-哌嗪基)噠嗪，5.3份碳酸鈉和72份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在65℃攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，加入水。濾出產(chǎn)物，用水洗并溶于三氯甲烷。干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物從甲醇和2-丙醇混合液結(jié)晶出。濾出產(chǎn)物并干燥，得4.5份(64%)(E)-3-氯-6-〔4-〔3-(4-氯苯)-2-丙烯基〕-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點(diǎn)177.9℃(5)。
用同樣方法還制備
實(shí)例8將6.9份甲磺酸3-苯基-2-炔丙酯，6份3-氯-6-(1-哌嗪基)噠嗪，9.54份碳酸鈉和180份N，N-二甲基甲酰胺的混合物，在65℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物傾入冰水中，產(chǎn)物用二氯甲烷提取。干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)提取液。殘留物從2-丙醇中結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得7.8份(83.1%)3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點(diǎn)123.2℃(20)。
實(shí)例9將3.5份(E)-(3-氯-1-丙烯基)苯，4.8份3-氯
-6-(3-甲基-1-哌嗪基)噠嗪，6.4份碳酸鈉和200份4-甲基-2-戊酮的混合物，用一水分離器回流攪拌過(guò)周末。冷卻后，加入水和分出層。干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物用硅膠色譜柱純化，用三氯甲烷和甲醇(98.5∶1.5按體積)混合液作洗脫劑。收集純的部分和蒸發(fā)這洗脫液。殘留物從2-丙醇中結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得1份(13.5%)(E)-3-氯-6-〔3-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪;熔點(diǎn)117.2℃(21)。
用類(lèi)似方法還制備(E)-3-氯-6-〔2-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪(22);
(E)-3-氯-6-〔2，3-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕-噠嗪(23);
(順式)-(E)-3-氯-6-〔2，5-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪?jiǎn)嘻}酸鹽;熔點(diǎn)123.0℃(24);
(E)-3-氯-6-〔3，5-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)1-1哌嗪基〕-噠嗪;熔點(diǎn)129.8℃(25);和(E)-3-氯-6-〔2，6-二甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-噠嗪(26);
實(shí)例107.2份3-苯基-6-(1-哌嗪基)噠嗪在200份2-丙醇中的溶液，用氯化氫飽和的2-丙醇酸化。將4.3份1-苯乙酮和0.9份聚甲醛加進(jìn)去，全部攪拌3小時(shí)。加進(jìn)另一部分0.9份聚甲醛和連續(xù)攪拌回流8小時(shí)。加進(jìn)0.9份聚甲醛后，全部回流攪拌過(guò)周末。濾出和干燥產(chǎn)物，得6.9份(51.6%)1-苯基-3-〔4-(6-苯基-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕-1-丙酮雙鹽酸鹽;熔點(diǎn)191℃(27)。
下面用同樣的方法和等當(dāng)量的適當(dāng)?shù)钠鹗荚线€制備3-〔4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮;熔點(diǎn)138.2℃(28);和3-〔4-(6-氯-5-甲基-3-噠嗪基〕-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮;熔點(diǎn)131.3℃(29)。
實(shí)例11往攪拌的3份3-〔4-(6-氯-3-噠嗪基)-1-哌嗪基〕-1-苯基-1-丙酮和80份甲醇的混合物中分批加入0.76份硼氫化鈉。加完后，在室溫連續(xù)攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。加水。產(chǎn)物用三氯甲烷提取。干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)提取液。殘留物從2-丙醇和2，2′-氧雙丙烷混合液中結(jié)晶出。過(guò)濾和干燥產(chǎn)物，得2.5份(83%)4-(6-氯-3-噠嗪基)-α-苯基-1-哌嗪丙醇;熔點(diǎn)144.5℃(30)。
按同樣的方法用等當(dāng)量適當(dāng)?shù)钠鹗荚线€制備α-苯基-4-(6-苯基-3-噠嗪基)-1-哌嗪丙醇;熔點(diǎn)162.9℃(31)。
實(shí)例126.3份3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙炔基)-1-哌嗪基〕噠嗪，3份噻吩在4%的甲醇溶液和120份甲醇的混合物，在常壓室溫下，用2份5%鉑碳催化劑進(jìn)行氫化。在氫的計(jì)算量被吸收后，濾去催化劑和蒸發(fā)濾液。殘留物用硅膠色譜柱純化，三氯甲烷和乙腈(70∶30按體積)混合液用做洗脫劑，收集純的部分和蒸發(fā)這些洗脫液。殘留物從α-丙醇中結(jié)晶出。濾出和干燥產(chǎn)物，得1.6份(25.4%)(Z)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪;熔點(diǎn)118.0℃(32)。
實(shí)例13往1.2份鈉在30份苯甲醇的攪拌溶液中，加入7.9份(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪和170℃連續(xù)攪拌6小時(shí)。冷卻后，加水及二氯甲烷。干燥分出的有機(jī)層，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物在硅膠色譜柱上純化，用三氯甲烷和甲醇(98.5∶1.5體積比)混合液作洗脫劑，收集純部分。蒸發(fā)洗脫液。殘留物以2-丙醇中重結(jié)晶。過(guò)濾產(chǎn)物及干燥，得0.8份(10.7%)的(E)-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕-3(2H)-噠嗪酮;熔點(diǎn)174.8℃(33)實(shí)例14將1.5份(Z)-2-丁烯二酸在40份2-丙酮中的溫?zé)崛芤杭拥?.93份(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪在80份2-丙醇的攪拌著的溶液中。濾集鹽，并干燥，得到5.3份(98.4%)的(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);熔點(diǎn)179.8℃(34)。
用類(lèi)似方法還制備(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪?jiǎn)嘻}酸鹽;熔點(diǎn)245.8℃(35);(+)-(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪〔R-(R＊，R＊)〕-2，3-二羥基丁二酸鹽(1∶1)，半水合物;熔點(diǎn)131.9℃;
〔α〕25D＝+9.67(C＝1%在甲醇中)(36);和(E)-3-氯-6〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕噠嗪二鹽酸鹽;熔點(diǎn)249.7℃(37)。
實(shí)例15將5.5份3-氯-過(guò)氧苯甲酸一次加到10份(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪〕噠嗪在300份三氯甲烷的攪拌著的冷卻(冰浴，-15℃)溶液中。在三小時(shí)內(nèi)使混合物達(dá)到室溫，再冷卻，再回到室溫過(guò)夜。在冷卻下將另一份5.5份的3-氯-過(guò)氧苯甲酸加入，混合物允許達(dá)到室溫。用碳酸氫鈉溶液洗混合物兩次，干燥有機(jī)層，過(guò)濾和在38℃蒸發(fā)。殘留物在2-丙醇中攪拌幾個(gè)小時(shí)，濾集沉淀產(chǎn)物并溶解在三氯甲烷，甲醇，及氫氧化銨(90∶10∶1，體積比)的混合液中，混合物經(jīng)硅膠過(guò)濾，用同樣的混合液作洗脫液。蒸發(fā)所需部分，殘留物在2，2′-氧代雙丙烷中煮沸、濾集產(chǎn)物，用乙腈重結(jié)晶，濾集產(chǎn)物，在蒸空下干燥，得1.2份(11.3%)的(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯基)-1-哌嗪基〕噠嗪，4-氧化物;熔點(diǎn)141.7℃(38)。
C.藥理的實(shí)例式(Ⅰ)類(lèi)的化合物及它們?cè)谒幚砩峡山邮艿乃峒映甥}的有用的藥理性質(zhì)，可以用“尾巴收回試驗(yàn)及用“乙酸誘導(dǎo)大鼠翻滾試驗(yàn)”來(lái)證實(shí)。
實(shí)例16尾巴收回試驗(yàn)將體重200克±5克Wistar雄性大鼠禁食過(guò)夜，水可任意得到。給試驗(yàn)動(dòng)物口服，用氯化鈉使成等滲的含不同濃度測(cè)試化合物的水溶液。將這樣處理的大鼠放入個(gè)別監(jiān)禁的籠子中。在給藥后不同時(shí)間的期間內(nèi)，將尾巴低處5公分部分，浸入一個(gè)充滿(mǎn)恒溫55℃水的杯子中。在浸泡10秒鐘的期間，定出典型尾巴收回反應(yīng)。當(dāng)測(cè)試化合物的劑量在超過(guò)10秒鐘的時(shí)間期間內(nèi)，能抑制50%試驗(yàn)動(dòng)物的典型尾巴收回反應(yīng)，即定為ED50值，以毫克/公斤體重表示。對(duì)一些式(Ⅰ)類(lèi)化合物及其藥物學(xué)上能接受的酸加成鹽的所述ED50值收集在表1中。
實(shí)例17乙酸誘導(dǎo)大鼠翻滾試驗(yàn)。
乙酸誘導(dǎo)大鼠翻滾試驗(yàn)，已知對(duì)評(píng)價(jià)測(cè)試化合物的止痛性質(zhì)，是很有用的工具(參看同此有關(guān)的Drug Research(藥物研究)，25，1505～1509(1975))。
方法全部使用體重約100克的Wistar大鼠，給大鼠腹膜內(nèi)(i.p.)注射0.5毫升1%乙酸水溶液，并分別放在玻璃容器內(nèi)以便觀察。挑選出在注射后10分鐘內(nèi)能展示至少10次翻滾的大鼠。5分鐘后(在注射乙酸后15分鐘)注射測(cè)試化合物。45分鐘后(在注射乙酸后60分鐘)觀察動(dòng)物15分鐘，計(jì)數(shù)在此期間的翻滾數(shù)。50%試驗(yàn)動(dòng)物的最低有效劑量(ED50)是這樣定的，即在15分鐘觀察期間內(nèi)，在50%的試驗(yàn)動(dòng)物中，能使翻滾次數(shù)降低少于16次的劑量(毫克/公斤體重)。
式(Ⅰ)的一些化合物及其藥物學(xué)上可接受酸的加成鹽的所述ED50值匯總在表Ⅰ中。
表1化合物 尾巴收回試驗(yàn) 大鼠翻滾試驗(yàn)編號(hào) ED50(毫克/公斤體重) ED50(毫克/公斤體重)1 20 53 - 104 40 55 - 407 40 208 - 2.59 - 1010 - 2011 - 4012 - 1013 - 4014 - 4018 - 4019 - 1037 ＜40 102 10 538 ≥20 10
D)組合物實(shí)例根據(jù)本發(fā)明，下列配方例示典型的藥物組合物，以劑量單位形式適合于動(dòng)物及人全身給藥。
用在所有實(shí)例中的“活性成分”(A、I)，為式(Ⅰ)的一個(gè)化合物或其一個(gè)藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽。
實(shí)例18口服滴劑在60～80℃將500克A.I.溶解在0.5升2-羥基丙酸及1.5升聚乙二醇中。冷卻到30～40℃后，加入35升聚乙二醇?；旌衔锍浞?jǐn)嚢?。然后?750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液加入。在攪拌中加入2.5升可可調(diào)味香料及適量聚乙二醇，使體積成50升。即得到每毫升含有10毫克A.I.的口服滴劑溶液。所得溶液灌入適宜的容器中。
實(shí)例19口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯及1克4-羥基苯甲酸丙酯，溶于4升沸騰的純化水中。先將10克2，3-二羥基丁二酸然后將20克A.I.溶于3升上面制得的溶液中。制成后的溶液與前面溶液的剩余部分合并，并加入12升1，2，3，-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫升覆盆子精及2毫升醋栗精。這樣制成的溶液與前制成的溶液合并，加適量水使體積成為20升即做成口服溶液為每茶匙(5毫升)含20毫克活性成分。將所得的溶液灌入合適的容器中。
實(shí)例20膠囊將20克A.I，6克十二烷基硫酸鈉，56克淀粉，56克乳糖，0.8克膠體的二氧化硅以及1.2克硬脂酸鎂放在一起激烈攪拌。隨后將得到的混合物，填裝于1000個(gè)適宜的硬性膠囊中。每一個(gè)含有20毫克活性成分。
實(shí)例21薄膜包衣片片芯的制備將100克A.I，570克乳糖及200克淀粉混合均勻，然后用5克十二烷基硫酸鈉及10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-k90
)在約200毫升水的溶液濕潤(rùn)。將潮濕粉末混合物過(guò)篩，干燥，再過(guò)篩。然后加100克微晶纖維(Avicel
)及15克氫化植物油(Sterotex
)。全部混合均勻，壓成片子，得10，000片。每片含活性成分10毫克。
包衣將5克乙基纖維素(Ethocel 22cps
)在150毫升二氯甲烷中的溶液，加到10克甲基纖維素(Methocel 60 HG
)在75毫升變性酒精的溶液中。然后將75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇加入。將10克聚乙二醇熔化，并溶解于75毫升二氯甲烷中。后制的溶液加到前面的溶液中，然后將2.5克十八烷酸鎂，5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升濃色素懸浮液(Opos-pray K-1-2109
)加入，整個(gè)溶液使均勻。
在制包衣設(shè)備中用得到的混合物把片芯包衣。
實(shí)例22注射用溶液。
將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯及0.2克4-羥基苯甲酸丙酯，溶入約0.5升注射用沸水中。冷卻至約50℃，在攪拌下將4克乳酸，0.05克丙二醇及4克A.I.加入。溶液冷卻至室溫，補(bǔ)充適量的注射用水使成1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。溶液經(jīng)過(guò)濾消毒(u.s.p.ⅩⅦ p.811)灌入消毒容器中。
實(shí)例23栓劑將3克A.I.溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇400的溶液中。將12克表面活性劑(SPAN
)與適量甘油三酯(Witepsol 555
)到300克，在一起熔融。后面制得的混合物與前面制得的溶液充分混合。在37～38℃將這樣得到的混合物倒入模子中，形成100個(gè)栓劑。每個(gè)含30毫克活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.制備具有下式(Ⅰ)的化合物，其N(xiāo)-氧化物形式、一種藥物學(xué)上可接受的酸加成鹽或者可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，
其中R是氫，鹵素，C1-6烷氧基，羥基或苯基；m是整數(shù)2或3；R1，R2，R3和R4每個(gè)可獨(dú)立是氫或C1-6烷基；或當(dāng)R3和R4取代在不同碳原子上，R3和R4連在一起，可以形成二價(jià)殘基-CH2-CH2-；R5是(芳基)C2-6烯基，(芳基)C2-6炔基，(芳基)(羥基)-C1-6烷基或(芳基)(氧代)C1-6烷基；其中芳基是任選地被多至三個(gè)取代基取代的苯基，這些取代基每個(gè)可獨(dú)立地選自包含鹵素、C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C1-6烷氧基、羥基及C1-6烷氧羰基的組中，噻吩基，如萘基；其特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中式(Ⅱ)的胺與式(Ⅲ)試劑的N-烷基化
其中W代表一個(gè)活性離去基團(tuán)；或b)在反應(yīng)惰性溶劑中式(Ⅳ)的胺與式(Ⅴ)試劑的N-烷基化
其中W代表活性離去基團(tuán)；或，任選地按已知技術(shù)的基團(tuán)變換方法互相轉(zhuǎn)變式(Ⅰ)的化合物；如需要，最好在反應(yīng)惰性溶劑中用過(guò)氧化合物處理，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成N-氧化物形式；若進(jìn)一步需要，用適宜的酸處理將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成治療上有活性的非毒性的酸加成鹽形式；或相反，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式；和/或制備其立體化學(xué)的異構(gòu)形式。
2.從組中選出的包含(E)-3-氯-6-〔4-(3-苯基-2-丙烯)-1-哌嗪基〕噠嗪或其藥物上可接受的酸加成鹽的化合物的制備方法，其特征在于，將3，6-二氯-噠嗪或其酸加成鹽與1-(3-苯基-2-丙烯基)哌嗪或其酸加成鹽，在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng);如需要，用適宜的酸處理使得到的化合物轉(zhuǎn)變成治療上有活性的非毒性的酸加成鹽形式，或相反，用堿使酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式。
3.按照權(quán)利要求
1的方法，其中R是鹵素，R5是2-芳基-2-丙烯基，R1，R2，R3及R4是氫和m是2。
專(zhuān)利摘要
具有止痛和鎮(zhèn)咳活性的(4-取代的-哌嗪基)噠嗪，含有此類(lèi)化合物的組合物，其制備方法和在熱血?jiǎng)游镏蟹乐够蛞种铺弁吹姆椒ā?br>文檔編號(hào)A61K31/495GK86105558SQ86105558
公開(kāi)日1987年1月28日 申請(qǐng)日期1986年7月28日
發(fā)明者雷蒙德·A·斯托克布羅克斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan