專利名稱:有抗心血管病作用的4′-甲基黃酮衍生物的合成方法
本發(fā)明屬于有治療心血管病作用的4′-甲基黃酮衍生物的合成方法。
立可定為乙氧黃酮，臨床用于治療心絞痛，我們發(fā)現(xiàn)立可定的4′-甲基取代的衍生物具有與立可定類同的藥理作用，如能增加冠脈血流量，改善心肌營養(yǎng)等。我們進一步把β-阻滯劑側(cè)鏈引入4′-甲基黃酮結(jié)構，以圖尋求具有心臟選擇性β-阻斷作用和改善水溶性的藥物。
本發(fā)明旨在4′-甲基黃酮的7位引入一系列取代基，以獲得抗心血管病的活性作用。其結(jié)構式如下
R＝ⅠH-ⅡCH3CH2O
CH2-
ⅤCH3CH2
NHCH2CH2
CH2CHOHCH2-ⅥNH2
NHCH2CH2
CH2CHOHCH2-
上述衍生物經(jīng)藥理試驗發(fā)現(xiàn)具有多方面的心血管系統(tǒng)活性能增加冠脈血流量，抗血小板凝聚，并有局部麻醉作用及一定的β-受體阻斷效應。其中Ⅲ、Ⅴ的抗心律失常作用較利多卡因強，Ⅴ的抗心律失常作用最強，在烏頭堿、哇巴因這二個模型上勝于Ⅲ。
合成方法如下一.制備4'-甲基-7-羥基黃酮(Ⅰ)2，4-二羥基苯乙酮與對甲苯甲酰氯在丙酮溶劑中，在碳酸鉀的縮合及轉(zhuǎn)位作用下得到2-羥基-4-對甲苯甲酰氧基-α-對甲苯甲酰苯乙酮，再經(jīng)酸催化環(huán)合，脫去保護基得產(chǎn)品。
二.制備-7-(4’-甲基)黃酮氧乙酸乙酯(Ⅱ)4’-甲基-7-羥基黃酮，溴乙酸乙酯溶于丙酮中，用碳酸鉀作縮合劑而得產(chǎn)品。
三.制備4’-甲基-7-〔(2-羥基-3-烷胺基)丙氧基〕黃酮鹽酸鹽(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ)4’-甲基-7-羥基黃酮與環(huán)氧氯丙烷反應得到4’-甲基-7-〔(2-羥基-3-氯代)丙氧基〕黃酮，再與相應的胺縮合而得相應的化合物。
四.制備4’-甲基黃酮-7-0(β-D葡萄糖)甙(Ⅶ)或4’-甲基黃酮-7-0(β-纖維二糖)甙(Ⅷ)乙酰溴葡萄糖或乙酰溴纖維二糖與4’-甲基-7-羥基黃酮溶于吡啶中，經(jīng)碳酸銀的縮合作用，得到乙酰糖甙再經(jīng)皂解脫去乙?；卯a(chǎn)品。
五.制備4’-甲基-7-甘氨酰氧基黃酮N-芐氧羰甘氨酸在二環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)存在下，與4′-甲基-7-羥基黃酮酯化，常壓氫解脫保護基得產(chǎn)品。
實例一4′-甲基-7-羥基黃酮的制備80克2，4-二羥基苯乙酮，400克碳酸鉀，2400毫升丙酮，攪拌下滴加184克對甲苯甲酰氯，然后加熱回流18小時。冷至10℃以下過瀘，瀘餅用4400毫升10%的冰乙酸中和，過瀘，干燥得粗品，用丙酮重結(jié)晶得2-羥基-4-對甲苯甲酰氧基-α-對甲苯甲酰苯乙酮81.7克。
收率 39.97%，熔點 172-173℃元素分析C 74.21 H 5.19 計算值%C 74.43 H 5.39 實驗值%33.7克2-羥基-4-對甲苯甲酰氧基-α-對甲苯甲酰苯乙酮，67.4克無水乙酸鈉，340毫升冰醋酸加熱回流6小時，冷至室溫過瀘，瀘餅依次用水，5%碳酸氫鈉、沸水洗滌，干燥得固體19克，收率86.80%，熔點278-280℃。
元素分析C 76.18 H 4.80 計算值%C 76.25 H 5.02 實驗值%
H’NMR(DMSO-d6)δppm2.55(S，3H，4’-CH3)，7.11(S，1H，3-H)7.25(dd，1H，6-H)，7.30(S，1H，8-H)7.66(d，2H，3’，5’-H)，8.24(d，1H，5-H)8.25(d，2H，2’，6’-H)，11.18(S，1H，7-OH)實例二4’-甲基-7-〔(2-羥基-3-異丙胺基)丙氧基〕黃酮鹽酸鹽的制備47克4’-甲基-7-羥基黃酮，580毫升環(huán)氧氯丙烷，7.1毫升六氫吡啶，室溫攪拌20分鐘后，在內(nèi)溫95℃反應5.5小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用無水乙醇重結(jié)晶，得4’-甲基-7-〔(2-羥基-3-氯代)丙氧基〕黃酮28.6克。收率44%，熔點162-164℃18.1克(0.053M)4’-甲基-7-〔(2-羥基-3-氯代)丙氧基〕黃酮，52.5毫升(0.6M)異丙胺，385毫升無水乙醇加熱回流13小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體9.0克，收率41.5%，熔點247-249℃。
元素分析C 65.44 H 6.64 N 3.47 Cl 8.77理論值%C 65.09 H 6.65 N 3.64 Cl 8.87實驗值%MS 〔M-HCl〕+367(C22H25NO4)
H’NMR(DMSO-d6)δppm1.62(d，6H，
)，2.63(S，3H，4’-CH3)3.46(m，2H，N-CH2)，3.6-3.8(m，1H，N-CH)4.5-4.62(m，3H，O-CHCH2-O)，6.35(b，1H，-OH)7.1(S，1H，3-H)，7.37(dd，1H，6-H)7.57(S，1H，8-H)，7.62(d，2H，3’，5’-H)8.19(d，1H，5-H)，8.23(d，2H，2’，6’-H)9.5(b，2H，-NH+2)IR(cm-1)1628(
)2300～2900(一系列峰-NH+2)3100～3460(寬帶，-OH)8200(
)實例三4’-甲基-7-｛〔2-羥基-3-(β-丙酰胺基)2胺基〕丙氧基｝黃酮鹽酸鹽的制備10.3克(0.03M)4’-甲基-7-〔(2-羥基-3-氯代)丙氧基〕黃酮，6.9克(0.06M)β-丙酰胺基乙胺，120毫升正丙醇，加熱回流30小時，減壓蒸除溶劑，殘留物用0.1N NaOH，水洗滌，溶于乙醇，用1NHCl液調(diào)至溶液PH為2，析出白色固體，過瀘，95%乙醇洗滌，粗品干燥后，無水乙醇重結(jié)晶得固體4.1克，收率29.7%，熔點202-204℃。
元素分析C 62.54 H 6.34 N 6.08 理論值%C 62.52 H 6.33 N 5.90 實驗值%H’NMR(DM-d6)δppm1.04(t，3H，C-CH3)，7.1(dd，1H，6-H)，2.18(q，2H，
H2)，7.33(S，1H，8-H)，2.42(S，3H，4’-CH3)，7.39(d，2H，3’，5’-H)，3.14(m，2H，N-CH2)，7.94(d，1H，5-H)，3.36-3.47(m，H，N-CH)，7.96(d，2H，2’，6’-H)，4.15-4.22(m，3H，O-CHCH2-O)，8.18(b，2H，
NH，C-OH，加重水消失)6.79(S，1H，3-H)，9.1(b，2H，-NH+2，加重水消失)
權利要求
1.一種有抗心血管病作用的4′-甲基黃酮衍生物的制備方法，包括由2，4-二羥基苯乙酮與對甲苯甲酰氯經(jīng)碳酸鉀縮合、轉(zhuǎn)位、再經(jīng)酸催化環(huán)合得4′-甲基-7-羥基黃酮，再與溴乙酸乙酯縮合，得7-(4′-甲基)黃酮氧乙酸乙酯，或?qū)?′-甲基-7-羥基黃酮先與環(huán)氧氯丙烷縮合再與相應的胺反應得4′-甲基-7-[(2-羥基-3-烷胺基)丙氧基]黃酮鹽酸鹽，或?qū)?′-甲基-7-羥基黃酮與乙酰溴糖經(jīng)碳酸銀縮合皂解脫乙?；锰沁?，或?qū)?′-甲基-7-羥基黃酮與N-芐氧羰基甘氨酸在DCCI存在下酯化、氫解脫保護基得甘氨酸酯。
專利摘要
本發(fā)明屬抗心血管病作用的4′-甲基黃酮的衍生物的合成方法。此類衍生物能增加冠脈血流量、抗血小板凝聚、有局麻作用及一定的β—受體阻斷效應，尤其是III、V具有較利多卡因為強的抗心律失常作用。本發(fā)明介紹了此類衍生物的合成方法。
文檔編號A61K31/35GK86100532SQ86100532
公開日1987年9月30日 申請日期1986年3月17日
發(fā)明者楊家梅, 楊福秋, 鐘安安 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan