專利名稱：一種具有抗癌活性的多甲氧基黃酮衍生物、藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種具有抗癌作用的多甲氧基黃酮衍生物，本發(fā)明還涉及含有該衍生物的藥物組合物，以及它的制備方法和在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
多甲氧基黃酮存在于多種天然植物中，具有較高的藥用價值。
近年研究發(fā)現(xiàn)多甲氧基黃酮有抗癌作用，其中3′，4′，5，6，7-五甲氧基黃酮或4′，5，6，7，8-異五甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮或它們的混合物有抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用，但是，這些化合物的藥效不佳和毒副作用限定了在臨床上推廣使用。而它們經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾的部分衍生物亦有抑制作用，且藥效增加毒副作用降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗癌活性更高、副作用少的多甲氧基黃酮衍生物。
本發(fā)明的另一個目的是提供含有上述衍生物的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個目的是提供上述衍生物的制備方法。
本發(fā)明再有一個目的是提供上述衍生物在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過下列技術(shù)措施實現(xiàn)的一種多甲氧基黃酮衍生物，該衍生物是結(jié)構(gòu)式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在藥學(xué)上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、鹵素化合物或酯類化合物
其中R1是磺酸基、磺酰氨基(SO2-NH2)、甲氨磺?；?SO2-NHCH3)、二甲氨磺?；鵞SO2-N(CH3)2]、 或 哌啶磺酰基 吡咯烷磺?；? 哌嗪磺?；?；R2是H、羥基、鹵素、低烴氧基、低烷基、低鏈烯基或糖基，或者R2與R1相同。
所述的多甲氧基黃酮衍生物，其中低烴氧基、低烷基或低鏈烯基的碳原子數(shù)為1～10；糖基為單糖基、雙糖基或多糖基。
所述的多甲氧基黃酮衍生物與藥學(xué)上允許的輔料組成的藥物組合物，可以將通式(I)～(IV)任一所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、鹵素化合物或酯類化合物單獨或者相互之間任意比例的混合，作為抗癌藥物的活性成分，與藥學(xué)上允許的載體和/或賦形劑制成藥物組合物，這些載體和賦形劑可包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、促滲劑等。
所述的藥物組合物，其劑型為藥劑學(xué)上允許的任意劑型，優(yōu)選為注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、噴霧劑、滴丸劑、軟膏劑、凝膠劑、軟膠囊、分散片或口含片。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，包括如下步驟a.制備多甲氧基黃酮將柑桔果實或柑桔皮粉碎，用水或有機溶劑提取，提取液過濾，濃縮，濃縮液上柱層析，洗脫，再重結(jié)晶純化，得到多甲氧基黃酮；或者采用化學(xué)全合成或半合成的多甲氧基黃酮；或直接購買市售的多甲氧基黃酮；b.制備含磺?；亩嗉籽趸S酮將上述得到的多甲氧基黃酮加入容器，加入適量氯磺酸，攪拌反應(yīng)，過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶用醋酸乙酯洗凈，水層再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯抽提液減壓濃縮、干燥，得到的固體產(chǎn)物與上述結(jié)晶合并，用柱層析分離，石油醚-醋酸乙酯(優(yōu)選3∶1～1∶3)梯度洗脫，洗脫液減壓濃縮、干燥、重結(jié)晶，得到含磺?；亩嗉籽趸S酮；c.合成目標(biāo)產(chǎn)物將上述含磺?；亩嗉籽趸S酮置于容器中，加入適量氨水、吡咯烷、哌啶或哌嗪攪拌，將反應(yīng)物倒入冰水中，攪拌，過濾，濾液蒸干，得固體物，再溶解，重結(jié)晶，即得目標(biāo)產(chǎn)物。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，其中步驟a中提取、分離、洗脫、濃縮、純化所用的有機溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或丙酮中的一種或多種。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，其中層析柱采用硅膠柱、氧化鋁柱、聚酰胺柱或大孔樹脂柱中的一種或幾種聯(lián)合使用。
所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，其中多甲氧基黃酮是4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7-五甲氧基黃酮。
所述的多甲氧基黃酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明所用黃酮類化合物的特別實例見下3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮的衍生物為2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-甲氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-二甲氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-1-哌啶磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮2′-1-吡咯磺?；?4′，5，5′，6，7，8--六甲氧基黃酮2′-1-哌嗪磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮的衍生物為2′-氨磺?；?3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-甲氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-二甲氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-1-哌啶磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-1-吡咯磺?；?3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮2′-1-哌嗪磺?；?3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮
4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮的衍生物為3′-氨磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-甲氨磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-二甲氨磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-1-哌啶磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-1-吡咯磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′-1-哌嗪磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮3′，4′，5，6，7-異五甲氧基黃酮的衍生物為2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-甲氨磺?；?4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-二甲氨磺酰基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-1-哌啶磺?；?4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-1-吡咯磺酰基-4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮2′-1-哌嗪磺?；?4′，5，5′，6，7-異五甲氧基黃酮本發(fā)明的有益效果本發(fā)明提供的多甲氧基黃酮衍生物具有抗癌活性，副作用小，其制備方法簡單易行，成本低，本發(fā)明提供的衍生物可用于制備抗腫瘤藥物。
一、本發(fā)明衍生物的生物活性實驗采用HL-60人白血病細(xì)胞株、BGC-823人胃癌細(xì)胞株、Hela人宮頸癌細(xì)胞株，用10％胎牛血清的RPIM-1640培養(yǎng)基(每毫升含100毫克青霉素和100毫克鏈霉素)傳代，在動物細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。
1.癌細(xì)胞株HL-60人白血病測試方法四甲基偶氮唑鹽(MTT)法實驗藥品2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮實驗方法接種HL-60細(xì)胞7×103/孔，每個濃度設(shè)3個復(fù)孔，200μl/孔。加入不同濃度的試驗藥品(0.4、0.2、0.1、0.05mg/ml)10μl/孔，終濃度分別為20、10、5、2.5μg/ml。以培養(yǎng)液為陰性對照，陽性對照為5氟脲嘧啶(5-Fu)(終濃度15μg/ml)，同時與3′，4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮(10μg/ml)作為修飾前對照組進(jìn)行比較。將板置于37℃、5％CO2培養(yǎng)箱孵育，分別于24、48、72h取出細(xì)胞，加0.5％MTT 10μl/孔，4h后離心、棄上清，加入二甲基亞砜150μl/孔。酶標(biāo)檢測儀測定每孔的A570值，取3孔的平均值，做生長曲線。依據(jù)公式(1-實驗組A570/對照組A570×100％)計算各濃度的抑制率。
結(jié)果各濃度試驗藥品在不同時間對HL-60細(xì)胞的抑制率見表1。取3孔的平均值，做生長曲線，如圖1所示。試驗藥品各濃度組對兩種細(xì)胞的抑制作用與模型對照組比較均有顯著差異(P＜0.01)，2.5μg/ml時即對細(xì)胞增殖有明顯抑制效果。在同一濃度，試驗藥品對細(xì)胞的抑制率隨作用時間的延長而升高，結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物對細(xì)胞的抑制率明顯高于修飾前的底物。
表1 不同濃度的樣品作用不同時間對H L-60細(xì)胞的抑制率

2.癌細(xì)胞株BGC-823人胃癌測試方法SRB法實驗藥品2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮實驗方法擴增B G C-823細(xì)胞，以P B S調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度為1×107ml-1，腋下接種BABL/C純系雄性裸鼠25只，0.2ml/只。24h后隨機分5組，每組5只給藥組低、中、高(12.5、25、50mg/kg/d)三個劑量組、陽性對照組(CTX，ig，2mg/kg/d)、模型對照組(1％羧甲基纖維素鈉溶液)。每日灌胃給藥1次，200μL/只，至模型組腫瘤約有1g重后處死，連續(xù)17d。計算抑瘤率，抑瘤率＝(1-實驗組平均瘤重/模型組平均瘤重)×100％。
結(jié)果給藥17d后，給藥組各劑量組均表現(xiàn)出顯著抑制BGC-823細(xì)胞生長的作用。與模型對照組比有極顯著差異(P＜0.01)；與陽性對照環(huán)磷酰胺(CTX)組比作用相近(P＞0.05)，見表2。
表2 對BGC-823細(xì)胞生長的抑制作用(x±s，n＝5)


與模型對照組比較*P＜0.013.癌細(xì)胞株HL-60人白血病測試方法四甲基偶氮唑鹽(MTT)法實驗藥品2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮3′-氨磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮(1∶1)的混合物實驗方法同前1，結(jié)果見表3。
表3 不同濃度的樣品作用不同時間對HL-60細(xì)胞的抑制率

4.癌細(xì)胞株Hela人宮頸癌測試方法四甲基偶氮唑鹽(MTT)法實驗藥品2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮實驗方法同前1藥物濃度5μg/ml，10μg/ml結(jié)果細(xì)胞增殖抑制率71％，82％。
二、本發(fā)明衍生物的毒理學(xué)實驗實驗藥品2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮給藥方式口服結(jié)果小鼠口服給藥LD50大于6g/Kg；Beagle犬口服給藥LD50大于6g/Kg；而修飾前的底物3′，4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮小鼠與Beagle犬口服給藥的LD50均小于5g/Kg。
以上實驗數(shù)據(jù)均由2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮得到，但不僅限于這一化合物，其它所有衍生物均能得出相似結(jié)果。


圖1本發(fā)明衍生物對HL-60體外生長的抑制作用。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但不對本發(fā)明作任何限制。
本發(fā)明實施例中所采用的方法如果沒有給出具體的操作條件或操作步驟的，其相應(yīng)技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的，或者按照材料提供商所建議的條件及方法進(jìn)行。
實施例12′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮(800mg)加入三頸燒瓶，置冰浴中，加攪拌，點滴加入HSO3Cl液40ml，攪拌反應(yīng)4小時，控制反應(yīng)溫度在5℃以下，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物放冰箱(2～8℃)過夜后，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶用醋酸乙酯洗凈，水層再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯減壓濃縮干燥，生成的固體產(chǎn)物與上述結(jié)晶合并，用石油醚溶解，上硅膠柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮干燥，重結(jié)晶，得2′-磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg。將獲得的2′-磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg置入培養(yǎng)皿中，加入等克分子數(shù)的氨水(NH3)攪拌30分鐘，將反應(yīng)物倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾得水液，蒸干，得固體物，用熱水重結(jié)晶，再用乙醇重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮338mg，產(chǎn)率33％。
實施例22′-氨磺酰基-3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮衍生物的合成。
將3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮黃酮(1.02g)加入圓底燒瓶，滴加入HSO3Cl液30ml，常溫攪拌反應(yīng)12小時，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用醋酸乙酯萃取5次，合并醋酸乙酯減壓濃縮，得固體物，用石油醚溶解，上氧化鋁柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(1∶2)洗脫，收集第二餾分減壓濃縮干燥，所得固體物用乙醚重結(jié)晶，得中間體(2′-磺酰氯-3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮)0.82g。
將中間體0.5g置入圓底燒瓶，加二氯甲烷10ml溶解，攪拌滴加氨水(NH3)2ml，加季銨鹽催化劑(四乙基氯化銨)反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氯仿萃取3次，合并氯仿減壓濃縮，得固體物，重結(jié)晶，即得2′-氨磺酰基-3，4′，5′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮0.4g。
實施例33′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮的合成。
3′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮(800mg)加入三頸燒瓶，置冰浴中，加攪拌，點滴加入HSO3Cl液40ml，攪拌反應(yīng)4小時，控制反應(yīng)溫度在5℃以下，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物放冰箱(2～8℃)過夜后，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶用醋酸乙酯洗凈，水層再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯液減壓濃縮干燥，生成的固體產(chǎn)物與上述結(jié)晶合并，用石油醚溶解，上硅膠柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮干燥，重結(jié)晶，得3′-磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮505mg。將所得的3′-磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮505mg置入培養(yǎng)皿中，加等克分子數(shù)的氨水(NH3)攪拌30分鐘，將反應(yīng)物倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾得水液，蒸干，得固體物，用熱水重結(jié)晶，再用乙醇重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物3′-氨磺?；?4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮420mg，產(chǎn)率40％。
實施例42′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮(1g)加入30ml氯仿溶解，常溫下滴加0.2mlHSO3Cl(控制反應(yīng)物為等克分子，滴加速度，使反應(yīng)溫度不超過60℃)，滴加后產(chǎn)生氯化氫氣體，當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)生的氯化氫氣體停止時，再反應(yīng)4h，將反應(yīng)液緩緩加入等體積的蒸餾水中，立刻加入飽和氯化鈉溶液，析出磺酸鈉結(jié)晶，用飽和氯化鈉溶液與蒸餾水洗滌結(jié)晶，得純凈的目標(biāo)產(chǎn)物2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮。
實施例52′-1-哌啶磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮(800mg)加入三頸燒瓶，置冰浴中，加攪拌，點滴加入HSO3Cl液40ml，攪拌反應(yīng)4小時，控制反應(yīng)溫度在5℃以下，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物放冰箱(2～8℃)過夜后，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌10分鐘，過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶用醋酸乙酯洗凈，水層再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯減壓濃縮干燥，生成的固體產(chǎn)物與上述結(jié)晶合并，用石油醚溶解，上硅膠柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮干燥，重結(jié)晶，得2′-磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg。將所得的2′-磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮489mg加入三頸燒瓶中，加氯仿10ml，哌啶2ml攪拌3小時，將反應(yīng)物倒入冰水中，攪拌10分鐘，用氯仿萃取3次，每次10ml，合并萃取液，減壓濃縮得固體物，再用醋酸乙酯重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物2′-1-哌啶磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮364mg。
實施例62′-磺酰氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
取3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮0.5g，加氯仿15ml，常溫室加入HSO3Cl 1ml，反應(yīng)12h，傾入冰水中，用氯仿提取5次，合并氯仿提取液，減壓濃縮干燥，生成的固體產(chǎn)物用石油醚溶解，上氧化鋁柱層析分段分離，用石油醚-醋酸乙酯(2∶1)洗脫，接第二流份減壓濃縮干燥，重結(jié)晶，得2′-磺酰氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮。
實施例72′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮的合成。
將2′-磺酰氯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮0.2g溶于20ml乙醇中，在滴液漏斗中滴加25％的NaOH溶液，使反應(yīng)呈弱堿性反應(yīng)，得目標(biāo)產(chǎn)物2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮。
實施例82′-氨磺酰基-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g丙二醇10ml注射用水 1000ml制備方法將2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮溶于丙二醇水溶液中，按注射液常規(guī)制備工藝制成注射液。
實施例9處方2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮100g微晶纖維素 30g淀粉60g羥甲基淀粉鈉20g硬脂酸鎂0.5g制備方法根據(jù)處方取上述物質(zhì)按片劑常規(guī)制備工藝制成片劑1000片。
實施例10處方2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g
聚乙二醇400020g聚乙二醇600015g制備方法取處方量的聚乙醇4000與6000，水浴加熱溶解，控制溫度在90℃左右保溫，取處方量的2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮粉碎過80目篩，加入上述熔融的混合溶液中，攪拌使溶解至澄清。以液體石蠟為冷凝液，冰鹽水控制冷凝液溫度在5℃左右，將藥液滴入冷凝液中，制成滴丸1000粒。
實施例11處方2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮50g3′-氨磺酰基-4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮 50g甘露醇225g預(yù)膠化淀粉200g微晶纖維素(RC型) 75g阿司帕坦 2.5g1％羥丙甲纖維素醇水(60∶40)溶液 適量制備方法按處方先將兩種黃酮類衍生物充分混勻，再加入上述輔料，混勻，用1％羥丙甲纖維素醇水(60∶40)溶液潤濕制軟材，過28目篩制粒，60℃烘2小時后，取出，過28目篩整粒，制成顆粒1000袋。
實施例12處方2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮 2g葡萄糖50g注射用水 1000ml制備方法按處方取2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮、葡萄糖用800ml注射用水溶解，活性碳脫色，補充注射用水至全量，100ml/瓶灌裝，滅菌，按大輸液常規(guī)工藝制成葡萄糖注射。
實施例132′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮15gβ-環(huán)糊精 150g
注射用水 2000ml制備方法按處方取β-環(huán)糊精加注射用水1600ml溶解，加入2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮，加熱攪拌使完全溶解，加入活性碳加熱攪拌脫色，過濾脫碳，精濾，補充注射用水至全量，2ml/支灌裝，入冷凍干燥箱凍干，按常規(guī)工藝制成凍干粉針1000支。
實施例14處方2′-氨磺?；?4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g2′-磺酸乙酯-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮5g2′-磺酸鈉-4′，5，5′，6，7，8-六甲氧基黃酮 5g乳糖 80g糊精 80g微晶纖維素25g制備方法按處方取上述原輔料混合均勻，按常規(guī)法制成膠囊1000粒。
實施例15多甲氧基黃酮的提取福建永春蘆柑皮500g粉碎，加95％乙醇1000ml提取兩次，提取液合并過濾，減壓濃縮，濃縮液用200ml石油醚提取三次，提取液合并，減壓濃縮，得多甲氧基黃酮混合物15g。用高效液相色譜儀進(jìn)行定量分析，樣品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮14.3％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮10.5％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮8.4％。
實施例16多甲氧基黃酮的提取福建永春蘆柑皮500g粉碎，加甲醇1000ml提取兩次，提取液合并過濾，減壓濃縮，濃縮液用200ml石油醚提取三次，提取液合并，減壓濃縮，得多甲氧基黃酮混合物13g。用高效液相色譜儀進(jìn)行定量分析，樣品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮11.4％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮13.2％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮10.8％。
實施例17多甲氧基黃酮的提取福建永春蘆柑300g榨汁，汁液加入醋酸乙酯400ml和石油醚800ml混合，劇烈振搖10分鐘，離心分離，棄去水相，有機相減壓濃縮，得多甲氧基黃酮混合物8g。用高效液相色譜儀進(jìn)行定量分析，樣品含有4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮9.8％，3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮11.6％，3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮15.1％。
權(quán)利要求
1.一種多甲氧基黃酮衍生物，其特征在于該衍生物是結(jié)構(gòu)式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在藥學(xué)上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、鹵素化合物或酯類化合物 其中R1是磺酸基、磺酰氨基、甲氨磺酰基、二甲氨磺酰基、 哌啶磺?；? 吡咯烷磺酰基 哌嗪磺?；?；R2是H、羥基、鹵素、低烴氧基、低烷基、低鏈烯基或糖基，或者R2與R1相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物，其特征在于低烴氧基、低烷基或低鏈烯基的碳原子數(shù)為1～10；糖基為單糖基、雙糖基或多糖基。
3.權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物與藥學(xué)上允許的輔料組成的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其劑型為藥劑學(xué)上允許的任意劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其劑型為注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、噴霧劑、滴丸劑、軟膏劑、凝膠劑、軟膠囊、分散片或口含片。
6.權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，包括如下步驟a.制備多甲氧基黃酮將柑桔果實或柑桔皮粉碎，用水或有機溶劑提取，提取液過濾，濃縮，濃縮液上柱層析，洗脫，再重結(jié)晶純化，得到多甲氧基黃酮；或者采用化學(xué)全合成或半合成的多甲氧基黃酮；或直接購買市售的多甲氧基黃酮；b.制備含磺?；亩嗉籽趸S酮將上述得到的多甲氧基黃酮加入容器，加入適量氯磺酸，攪拌反應(yīng)，過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶用醋酸乙酯洗凈，水層再用醋酸乙酯抽提，合并醋酸乙酯抽提液減壓濃縮、干燥，得到的固體產(chǎn)物與上述結(jié)晶合并，用柱層析分離，石油醚-醋酸乙酯梯度洗脫，洗脫液減壓濃縮、干燥、重結(jié)晶，得到含磺?；亩嗉籽趸S酮；c.合成目標(biāo)產(chǎn)物將上述含磺?；亩嗉籽趸S酮置于容器中，加入適量氨水、吡咯烷、哌啶或哌嗪攪拌，將反應(yīng)物倒入冰水中，攪拌，過濾，濾液蒸干，得固體物，再溶解，重結(jié)晶，即得目標(biāo)產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，其特征在于步驟a中提取、分離、洗脫、濃縮、純化所用的有機溶劑是甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚、石油醚或丙酮中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，其特征在于層析柱采用硅膠柱、氧化鋁柱、聚酰胺柱或大孔樹脂柱中的一種或幾種聯(lián)合使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多甲氧基黃酮衍生物的制備方法，其特征在于多甲氧基黃酮是4′，5，6，7，8-五甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7，8-六甲氧基黃酮或3，3′，4′，5，6，7，8-七甲氧基黃酮或3′，4′，5，6，7-五甲氧基黃酮。
10.權(quán)利要求1所述的多甲氧基黃酮衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗癌活性的多甲氧基黃酮衍生物、藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。該衍生物是結(jié)構(gòu)式如通式(I)～(IV)之一所示的化合物或通式(I)～(IV)之一所示的化合物在藥學(xué)上可接受的鈉鹽、鉀鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、鹵素化合物或酯類化合物；該衍生物具有較好的抗癌活性，且副作用小，其制備方法簡單易行，成本低，本發(fā)明提供的衍生物可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K9/08GK1803788SQ20061003794
公開日2006年7月19日 申請日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日
發(fā)明者郭萍, 周自桂, 董云發(fā), 李兆龍, 郭彥飛, 潘毅, 李玉峰, 卜清明 申請人:郭萍