本公開涉及一種具有組蛋白脫乙酰酶抑制能力的新型雜環(huán)化合物及其醫(yī)學(xué)用途，特別涉及一種在組蛋白脫乙酰酶(hdac)中對hdac6更具選擇性和更有效的hdac6抑制劑、以及組蛋白脫乙酰酶相關(guān)疾病的治療。

背景技術(shù)：

1、組蛋白脫乙酰酶(hdac)通過促進從組蛋白和非組蛋白上的乙酰化3-氨基賴氨酸殘基中去除乙?；倪^程，在基因表達和分化以及維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。hdac包括四類及18種亞型，分別分為ⅰ類(hdac1、2、3和8)、ⅱ類(hdac4、5、7、9、6和10)、ⅲ類(sirt1-7)和ⅳ類(hdac11)。hdac屬于i、ii和iv類，是zn2+依賴性酶，而iii類hdac的特征是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)依賴性酶。

2、在這些hdac中，hdac6由1215個氨基酸殘基組成，在n端和中心區(qū)域分別包含cd1和cd2催化結(jié)構(gòu)域。c端具有鋅指泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域促進泛素蛋白酶體與聚集體途徑之間的相互作用。除了對組蛋白的去乙?；?，hdac6還使用非組蛋白(例如α-微管蛋白、皮層蛋白、tau、過氧化物酶和熱休克蛋白(hsp90))作為底物誘導(dǎo)去乙?；?。

3、大量報道表明，hdac6與諸如細(xì)胞遷移、自噬、內(nèi)吞、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運、凋亡和降解的多種生理過程相關(guān)，并且由于這些重要的生理功能，hdac6正在成為多種人類疾病(例如癌癥、炎癥和免疫功能紊亂)的有效治療靶點。

4、迄今為止，已有多種類型的hdac抑制劑被研究和開發(fā)，其中有五種類型的經(jīng)fda批準(zhǔn)的hdac抑制抗癌藥物正在使用中。然而，由于這些藥物是非選擇性hdac抑制劑，因此需要開發(fā)針對特定同種型并由此具有降低的副作用的選擇性抑制劑。由于hdac亞型之間存在很大的相似性，發(fā)現(xiàn)亞型選擇性抑制劑并不容易，但迫切需要開發(fā)更具選擇性、更有效的hdac6抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、技術(shù)目的

2、本公開的一個目的是提供一種新型的hdac6抑制劑。

3、本公開的另一個目的是提供一種使用新型hdac6抑制劑抑制hdac6的方法。

4、本公開的另一個目的是通過發(fā)現(xiàn)新型hdac6抑制劑來提供用于hdac6相關(guān)疾病的治療劑。

5、本公開的另一個目的是提供治療hdac6相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向需要治療hdac6相關(guān)疾病的受試者給予新型hdac6抑制劑。

6、技術(shù)方案

7、本發(fā)明提供了一種化合物，所述化合物選自于由以下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

8、[化學(xué)式1]

9、

10、在化學(xué)式1中，

11、x選自氫、氟、氯或溴，

12、a選自取代或未取代的苯基、萘基或雜環(huán)化合物，

13、取代由選自(c1～c10)烷基、(c1～c10)烷氧基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、羥基、氰基、硝基、苯基、芐氧基或苯氧基中的一個或多個取代基進行，

14、所述雜環(huán)化合物為具有5元或6元環(huán)的雜芳基化合物，并且

15、n為1至3的整數(shù)。

16、此外，本公開提供了用于治療或預(yù)防組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物，所述化合物選自于由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

17、此外，本公開提供了一種用于改善或預(yù)防組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的保健功能性食品，所述保健功能性食品包含化合物，所述化合物選自于由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

18、此外，本公開提供了一種用于抑制組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)的組合物，所述組合物包含化合物，所述化合物選自于由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

19、此外，本公開提供了抑制組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)的方法，所述方法包括處理化合物，所述化合物選自于由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

20、此外，本公開提供了治療組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向患有組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的受試者給予化合物，所述化合物選自于由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

21、有益效果

22、本公開涉及一種新型雜環(huán)組蛋白脫乙酰酶抑制劑，具體而言，通過提供一種在組蛋白脫乙酰酶(hdac)中對hdac6更具選擇性和更有效的hdac6抑制劑，可以開發(fā)針對hdac6相關(guān)疾病的多種疾病(例如癌癥、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、纖維化疾病和退行性疾病)的治療方法。

技術(shù)特征：

1.一種化合物，所述化合物選自于由以下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述雜環(huán)化合物選自于由噻吩、呋喃、吡唑、吡啶、吡喃、噁嗪、噻嗪、嘧啶和哌嗪組成的組。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物為由以下化學(xué)式1-1表示的化合物：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，在所述化合物中，i)a選自苯基、萘基或嘧啶基，r1選自氫、(c1～c4)烷基、(c1～c4)烷氧基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、苯基、芐氧基或苯氧基，r2選自氫、(c1～c4)烷氧基或鹵素，并且n為1至2的整數(shù)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自于由以下化合物組成的組：

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物選擇性地抑制組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)。

7.一種用于治療或預(yù)防組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述化合物為由以下化學(xué)式1-1表示的化合物：

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，在所述化合物中，i)a選自苯基、萘基或嘧啶基，r1選自氫、(c1～c4)烷基、(c1～c4)烷氧基、鹵素、二氟甲基、三氟甲基、苯基、芐氧基或苯氧基，r2選自氫、(c1～c4)烷氧基或鹵素，并且n為1至2的整數(shù)。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述化合物選自于由以下化合物組成的組：

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病選自于由癌癥疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、纖維化疾病和退行性疾病組成的組。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述癌癥疾病選自于由結(jié)腸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌、肝癌、胸腺癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、腹膜轉(zhuǎn)移癌、皮膚癌、膀胱癌、前列腺癌、骨肉瘤、纖維性腫瘤、腦腫瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、淋巴瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤組成的組。

13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述炎癥性疾病或自身免疫性疾病選自于由骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎、過敏、特應(yīng)癥、哮喘、牛皮癬、結(jié)膜炎、鼻炎、中耳炎、咽喉痛、扁桃體炎、肺炎、胃潰瘍、胃炎、克羅恩氏病、炎癥性腸病、狼瘡、肝炎、膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、腎炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥、橋本甲狀腺炎、多肌炎、硬皮病、艾迪森氏病、白癜風(fēng)、惡性貧血、囊性纖維癥、移植物抗宿主病、移植物排斥病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、缺血再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、慢性阻塞性肺病(copd)、格雷夫斯病以及急慢性炎癥性疾病組成的組。

14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述纖維化疾病選自于由肺纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、肝纖維化、硬皮病、骨骼肌纖維化和糖尿病纖維化組成的組。

15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述退行性疾病是神經(jīng)退行性疾病，所述神經(jīng)退行性疾病選自于由腦梗塞、中風(fēng)、記憶喪失、記憶障礙、癡呆、健忘癥、帕金森病、阿爾茨海默病、皮克氏病、克雅二氏病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥組成的組。

16.一種用于改善或預(yù)防組蛋白脫乙酰6(hdac6)相關(guān)疾病的保健功能性食品，所述保健功能性食品包含化合物，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

17.一種治療組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的方法，所述方法包括向患有組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)相關(guān)疾病的受試者給予化合物，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

18.一種用于抑制組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)的組合物，所述組合物包含化合物，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

19.一種抑制組蛋白脫乙酰酶6(hdac6)的方法，所述方法包括處理化合物，所述化合物選自根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種新型組蛋白脫乙酰酶(HDAC)雜環(huán)抑制劑、HDAC相關(guān)疾病的新型治療劑、以及包含該抑制劑的藥物組合物。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的化合物即使在HDAC中也對HDAC6表現(xiàn)出更具選擇性和更有效的抑制活性，因此可以有效地用作各種HDAC6相關(guān)疾病(例如癌癥、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、纖維化疾病和退行性疾病)的治療劑。

技術(shù)研發(fā)人員：全羅玉,錢德拉·布尚·米斯拉,金知樹
受保護的技術(shù)使用者：淑明女子大學(xué)校 產(chǎn)學(xué)協(xié)力團
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30