本公開涉及新型喜樹堿衍生物化合物、喜樹堿衍生物-連接子化合物、包含所述新型喜樹堿衍生物毒素的抗體偶聯(lián)藥物(adc)及其制備方法。本文還提供了使用本文所描述的adc治療癌癥的方法。
背景技術(shù)：
和
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
抗體偶聯(lián)藥物(adc)允許將藥物部分靶向遞送到腫瘤，并且在一些實(shí)施方式中，允許其在其中的細(xì)胞內(nèi)累積，其中全身施用未經(jīng)綴合的藥物可能導(dǎo)致對(duì)正常細(xì)胞的不可接受的毒性水平(polakis?p.(2005)《藥理學(xué)最新觀點(diǎn)(current?opinion?in?pharmacology)》5:382-387)。adc是靶向化療分子，所述靶向化療分子通過(guò)將有效細(xì)胞毒性藥物靶向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞而組合抗體和細(xì)胞毒性藥物兩者的特性(teicher,b.a.(2009)《當(dāng)前癌癥藥物靶標(biāo)(current?cancer?drug?targets)》9:982-1004)，由此通過(guò)使功效最大化和使脫靶毒性最小化來(lái)增強(qiáng)治療指數(shù)(carter,p.j.和senter?p.d.(2008)《癌癥雜志(the?cancerjour.)》14(3):154-169；chari,r.v.(2008)《化學(xué)研究述評(píng)(acc.chem.res.)》41:98-107。本公開提供了包含單克隆抗體的adc，所述單克隆抗體通過(guò)連接子部分與喜樹堿衍生物毒素綴合。在實(shí)施方式中，所述單克隆抗體是抗her2抗體。在實(shí)施方式中，所述抗her2抗體與表達(dá)her2的癌細(xì)胞結(jié)合并允許將adc選擇性攝取到癌細(xì)胞中。在實(shí)施方式中，本文所提供的adc選擇性地將有效量的喜樹堿衍生物毒素遞送到腫瘤組織并減少與相關(guān)adc相關(guān)的非特異性毒性。本文所描述的adc化合物包含具有抗癌活性的化合物?？缒な荏w酪氨酸激酶的erbb家族的成員是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活的重要介體。所述受體家族包括四個(gè)不同成員，包括表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr或erbb1)、her2(erbb2或p185neu)、her3(erbb3)和her4(erbb4或tyro2)。同源二聚體和異源二聚體兩者由egfr家族的四個(gè)成員形成，其中her2是用于其它erbb受體的優(yōu)選且最有效的二聚化配偶體(graus-porta等人,1997,《歐洲分子生物學(xué)組織(embo)》3(16):1647-1655；tao等人,2008,《細(xì)胞科學(xué)雜志(j.cell?sci.)》121:3207-3217)。her2不具有已知配體，但是當(dāng)過(guò)表達(dá)時(shí)可以通過(guò)同源二聚化或通過(guò)與其它配體占據(jù)的erbb受體異源二聚化來(lái)激活。her2基因在20-30％的早期乳腺癌中擴(kuò)增，這使得此類癌癥在細(xì)胞膜中過(guò)表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子(egf)受體(bange等人,《自然醫(yī)學(xué)(nature?medicine)》7(5):548-552)。除了乳腺癌之外，her2表達(dá)還與其它人癌類型相關(guān)，包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、食管癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(garcia?de?palazzo等人,1993,《國(guó)際生物標(biāo)志物雜志(int.j.biol.markers)》8:233-239；ross等人,2003,《腫瘤學(xué)家(oncologist)》8:307-325；osman等人,2005,《泌尿?qū)W雜志(j.urol.)》174:2174-2177；kapitanovic等人,1997,《腸胃病學(xué)(gastroenterology)》112:1103-1113；turken等人,2003,《贅生物(neoplasma)》50:257-261；和oshima等人,2001,《國(guó)際生物標(biāo)志物雜志》16:250-254)。喜樹堿(cpt)是一種從喜樹(camptotheca?acuminta)(一種天然生長(zhǎng)在中國(guó)的樹)中分離出的細(xì)胞毒性喹啉生物堿。cpt在20世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)(wall?m.e.等人,1966,《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)雜志(j.am.chem.soc.)》88:3888-3890)。喜樹堿的抗腫瘤活性取決于對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶-i(topo?1)的高度特異性抑制。酶topo?1切割雙鏈dna的一條鏈，部分地解開dna，并且然后使所述鏈重退火以減輕張力。喜樹堿和其衍生物與topo?1/dna復(fù)合物結(jié)合以防止重退火，所述重退火由于經(jīng)部分切割的dna的累積而可能引起細(xì)胞死亡(hsiang?y.h.等人,1985,《生物化學(xué)雜志(j.biol.chem.)》260:14873-14878)。喜樹堿的臨床應(yīng)用由于其低溶解度以及嚴(yán)重副作用而受到限制(joerger?m.等人,2015,《英國(guó)臨床藥理學(xué)雜志(br.j.clin.pharmacol.)》80:128-138；joerger?m.等人,2015,《研究性新藥(invest.new?drugs)》33:472-479)。為了克服這些缺點(diǎn)，迄今為止已經(jīng)開發(fā)了若干種喜樹堿衍生物，包括拓?fù)涮婵?topotecan)(9-二甲基氨基-10-羥基喜樹堿；tpt)和伊立替康(irinotecan)(7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰基氧基喜樹堿；cpt-11)(naumczuk?b.等人,2017,《化學(xué)中的磁共振(magn.reason.chem.)》55:128-136；hamilton?g.等人,2014,《分子(molecules)》19:2077-2088)。美國(guó)食品和藥品管理局(theus?food?and?drug?administration)已經(jīng)批準(zhǔn)這些cpt衍生物用于卵巢癌和結(jié)腸癌治療(vladu等人,2000,《分子藥理學(xué)(mol.pharmacol.)》57:243-251；chazin等人,2014,《藥物化學(xué)短評(píng)(mini?rev.med.chem.)》14:953-962)。另一種喜樹堿衍生物是依喜替康(exatecan)，其是喜樹堿的水溶性衍生物(美國(guó)專利第10,195,288號(hào)、第8,575,188號(hào))。與目前在臨床環(huán)境中使用的伊立替康不同，通過(guò)酶進(jìn)行的激活是不必要的。dxd是另一種有用的喜樹堿衍生物。許多喜樹堿藥物在臨床上得到廣泛應(yīng)用，并且主要適應(yīng)癥是骨癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、食管癌、子宮內(nèi)膜癌等(iqbal等人,2014,《國(guó)際分子生物學(xué)(mol.biol.int.)》2014)。喜樹堿藥物在血漿中的半衰期短，并且在臨床使用中維持藥物功效要求增加的劑量或增加的施用頻率，因此可能引起患者的耐受性問(wèn)題。因此，需要經(jīng)改進(jìn)的喜樹堿藥物。一方面，本文提供了一種包含單克隆抗體的抗體偶聯(lián)藥物(adc)。另一方面，本文提供了制備包含單克隆抗體的adc的方法。另一方面，本文提供了用于使用本文所公開的adc治療癌癥(如表達(dá)her2的癌癥)的方法。此外，本文提供了新型藥物-連接子化合物。在實(shí)施方式中，本公開提供了一種抗體偶聯(lián)藥物(adc)，所述adc具有與her2靶標(biāo)結(jié)合的igg抗體，所述igg抗體在所述igg抗體的一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸位點(diǎn)處綴合。在實(shí)施方式中，本公開提供了一種抗體偶聯(lián)藥物(adc)，所述adc具有與her2靶標(biāo)結(jié)合的igg抗體，所述igg抗體在所述igg抗體的一個(gè)或多個(gè)賴氨酸位點(diǎn)處綴合。在實(shí)施方式中，本公開提供了一種抗體偶聯(lián)藥物(adc)，所述adc具有與her2靶標(biāo)結(jié)合的經(jīng)修飾的igg抗體。本公開進(jìn)一步提供了一種用于治療乳腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌或非小細(xì)胞肺癌的方法，所述方法包括提供有效量的her2?adc。一方面，本文提供了一種式(i)或式(ii)的抗體偶聯(lián)藥物(adc)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ab是單克隆抗體；m是1至8的整數(shù)；l1是與所述單克隆抗體結(jié)合的連接子；l2是鍵、-c(o)-、-nh-、氨基酸單元、–(ch2ch2o)n–、–(ch2)n–、–(4-氨基芐氧羰基)–、–(c(o)ch2ch2nh)–、–(c(o)n(r2)ch2ch2n(r3))–、-o-或其任何組合；其中n是1至24的整數(shù)；每個(gè)r2和r3獨(dú)立地是h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；l3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜環(huán)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基；經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；或者l3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-och2-(雜環(huán)烷基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-och2-(雜芳基)，其中l(wèi)3通過(guò)氧與d連接；或者l3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-ch2nch2-(雜芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-ch2nch2-(雜環(huán)烷基)，其中l(wèi)3通過(guò)-ch2-與d連接并且通過(guò)氮與l2連接；r1是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；d是并且d'是其中d'通過(guò)其酰胺基與r1連接并且通過(guò)氧與l2連接。一方面，本文提供了一種治療有需要的受試者中表達(dá)her2的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用本文所描述的adc(包括在方面、實(shí)施方式、表、實(shí)施例或權(quán)利要求中)或其藥學(xué)上可接受的鹽。一方面，本文提供了一種制備式(i)或式(ii)的抗體偶聯(lián)藥物(adc)或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括使抗her2抗體或經(jīng)修飾的抗體與式(p-i)b-l2-l3-d或式(p-ii)b-l2-d′-r1的分子或其藥學(xué)上可接受的鹽反應(yīng)，其中b是能夠與單克隆抗體形成鍵的反應(yīng)性部分；l2是鍵、-c(o)-、-nh-、氨基酸單元、–(ch2ch2o)n–、–(ch2)n–、–(4-氨基芐氧羰基)–、-o-、–(c(o)ch2ch2nh)–、–(c(o)n(r2)ch2ch2n(r3))–或其任何組合；其中n是1至24的整數(shù)；每個(gè)r2和r3獨(dú)立地是h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基；l3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的亞雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；或者l3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-och2-(雜環(huán)烷基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-och2-(雜芳基)，其中l(wèi)3通過(guò)氧與d連接；或者l3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-ch2nch2-(雜芳基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-ch2nch2-(雜環(huán)烷基)，其中l(wèi)3通過(guò)-ch2-與d連接并且通過(guò)氮與l2連接；r1是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；d是并且d'是其中d'通過(guò)其酰胺基與r1連接并且通過(guò)氧與l2連接。另一方面，本文提供了一種式(iii)化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構(gòu)體或前藥，其中r5是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-ch2nch2-(雜芳基)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-ch2nch2-(雜環(huán)烷基)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-och2-(雜環(huán)烷基)或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的-och2-(雜芳基)。一方面，本文提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本文所描述的adc或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本文所公開的任何實(shí)施方式中，所述單克隆抗體可以是抗her2抗體。

背景技術(shù)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路