本發(fā)明屬于中藥領域，具體涉及一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，治療過敏性疾病的中藥及其顆粒劑制備方法和用途。

背景技術：

過敏是一種機體的變態(tài)反應，是人對正常物質(過敏原)的一種不正常的反應，當過敏原接觸到過敏體質的人群才會發(fā)生過敏。近年來，隨著全球工業(yè)化程度的不斷提高，環(huán)境污染加重，尤其霧霾的產生，空氣中漂浮顆粒增加霉菌、花粉等過敏原在空氣中停留時間，增加接觸和致敏機會，過敏性疾病諸如過敏性鼻炎、特異性皮炎、食物過敏、哮喘等，其發(fā)病率逐年提高，已經(jīng)成為影響人類健康的主要疾病之一。

盡管過敏性疾病的表現(xiàn)不同，但中醫(yī)體質學認為過敏性疾病產生的共同土壤為“過敏體質”。本方治療過敏性疾病時以辨體-辨病-辨證相結合的診療模式治療指導選藥用方，從糾正過敏體質的根本原因入手，針對過敏性疾病均可使用，治療過敏性疾病獲得滿意的療效。

質量源于設計(qualitybydesign，qbd)是一種始于預先定義的目標，采用科學和風險管理的方法來增加對產品和過程的理解并用于過程質量控制的系統(tǒng)方法，而設計空間實施qbd的重要步驟。設計空間具有一定的穩(wěn)健性，在設計空間內條件的改變不會引起產品質量的改變，從而得到穩(wěn)定的產品，保證工藝穩(wěn)健性。本發(fā)明基于qbd理念，結合臨床驗方，以設計空間法優(yōu)化顆粒劑制備工藝。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質，治療過敏性疾病的中藥及提取工藝優(yōu)化方法。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，其特征在于：原料包括：烏梅15～30份、防風5～15份、蟬蛻5～15份、天麻5～15份、靈芝5～15份；所述份均為重量份。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，其特征在于：原料包括：烏梅15～30份、首烏藤15～30份、防風5～15份、蟬蛻5～15份、天麻5～15份、靈芝5～15份；所述份均為重量份。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，其特征在于：原料包括：烏梅15～30份、制首烏藤15～30份、防風5～15份、蟬蛻5～15份、天麻5～15份、靈芝5～15份；所述份均為重量份。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的提取工藝，其特征在于：

原料包括：按照配比組方，基于qbd理念，建立設計空間，優(yōu)化提取工藝；

該中藥組方提取工藝優(yōu)化方法步驟如下：

(1)確定該中藥組方提取工藝的關鍵質量屬性；

(2)采用風險評估工具確認提取工藝的關鍵工藝參數(shù)；

(3)通過實驗設計考察關鍵質量屬性與關鍵工藝參數(shù)間關系；

(4)依據(jù)(3)實驗設計結果建立數(shù)學模型；

(5)依據(jù)(4)數(shù)學模型建立提取工藝設計空間；

(6)驗證(5)設計空間。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的提取工藝，其特征在于：所述提取工藝評價指標為升麻素苷提取含量。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的提取工藝，其特征在于：所述提取工藝評價指標為固體物質提取含量；固體物質提取量為0.1187-0.2169g/g

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的提取工藝，其特征在于：提取次數(shù)2-4次，提取時間0.5-2.5小時，提取水倍量7-12倍，更優(yōu)選的，提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的提取工藝，其特征在于：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加7-12倍水，提取0.5-2.5小時，提取2-4次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.20-1.25的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.08-0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉。

上述的提取溶劑為水；所述中藥均為符合《中國藥典》2015版的中藥飲片。

一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，其特征在于，該組方原料包括：按照權利1配比，所得浸膏粉與賦形劑比例1-3，粘合劑20％-40％，矯味劑1-2‰；所述份均為重量份；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加7-12倍水，提取0.5-2.5小時，提取2-4次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.20-1.25的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.08-0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖，其甜度可達蔗糖600倍。這種甜味劑具有無能量，甜度高，甜味純正，高度安全等特點，是目前最優(yōu)秀的功能性甜味劑之一，2015版《中華人民共和國藥典》已將三氯蔗糖作為藥用輔料收載。

本發(fā)明的制首烏藤的炮制方法包括而不限于：清水洗凈首烏藤，稍浸泡，撈出，潤透后，切段，曬干。

一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑的分析方法，其特征在于：

(1)取浸膏粉3.5g，研細，加入丙酮40ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加1ml乙醇溶解，作為供試品溶液；另取防風對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液；再取升麻素苷、對照品，加乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對照品溶液；薄層色譜試驗，吸取供試品溶液4μl，對照藥材、對照品溶液各10μl，分別點于同一硅膠gf254薄層板上，以三氯甲烷-甲醇(4:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(254nm)下檢視；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點；

(2)取浸膏粉7g，研細，加入甲醇60ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加水20ml溶解，加乙醚振搖提取2次，合并乙醚液，蒸干，殘渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次約5分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取烏梅對照藥材5g，同法制成對照藥材溶液；再取熊果酸對照品，加入無水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液和對照藥材溶液各2μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸(15:3:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液在105℃加熱至斑點顯色淸晰；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜、對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；

(3)取浸膏粉3.5g，研細，加入乙醇60ml，超聲處理30分鐘，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加甲醇2ml，作為供試品溶液；另取靈芝對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；薄層色譜法試驗，吸取對照藥材溶液和供試品溶液各5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚(60～90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:7.5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；

(4)取浸膏粉3.5g，研細，加入70％甲醇20ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取天麻對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液；再取天麻素對照品，加入甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試液液和對照品溶液2μl、對照藥材溶液5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(9:1.6:0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。

一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑的分析方法，其特征在于：

(1)取浸膏粉3.5g，研細，加入丙酮40ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加1ml乙醇溶解，作為供試品溶液；另取防風對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液；再取升麻素苷、對照品，加乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對照品溶液；薄層色譜試驗，吸取供試品溶液4μl，對照藥材、對照品溶液各10μl，分別點于同一硅膠gf254薄層板上，以三氯甲烷-甲醇(4:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(254nm)下檢視；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點；

(2)取浸膏粉7g，研細，加入甲醇60ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加水20ml溶解，加乙醚振搖提取2次，合并乙醚液，蒸干，殘渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次約5分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取烏梅對照藥材5g，同法制成對照藥材溶液；再取熊果酸對照品，加入無水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液和對照藥材溶液各2μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸(15:3:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液在105℃加熱至斑點顯色淸晰；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜、對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；

(3)取浸膏粉3g，研細，加入乙醇50ml，超聲處理60分鐘，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加乙醇1ml，作為供試品溶液；另取首烏藤對照藥材0.25g，同法制成對照藥材溶液；再取大黃素對照品，加入乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取對照品溶液2μl，供試品溶液和對照藥材溶液6μl，分別點于同一硅膠h薄層板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；置氨蒸氣中熏蒸后，斑點變?yōu)榧t色；

(4)取浸膏粉3.5g，研細，加入乙醇60ml，超聲處理30分鐘，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加甲醇2ml，作為供試品溶液；另取靈芝對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；薄層色譜法試驗，吸取對照藥材溶液和供試品溶液各5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚(60～90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:7.5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；

(5)取浸膏粉3.5g，研細，加入70％甲醇20ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取天麻對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液；再取天麻素對照品，加入甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試液液和對照品溶液2μl、對照藥材溶液5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(9:1.6:0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。

含量測定：照《中國藥典》2015版，高效液相色譜法(通則0512)測定。

色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水為流動相a，以甲醇為流動相b，按照下表中的規(guī)定進行梯度洗脫；柱溫25℃；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按升麻素苷峰計算應不低于2000。

對照品溶液的配制：取升麻素苷對照品及對照品適量，精密稱定，分別加甲醇制成每lml含36μg和24μg的溶液，即得。

供試品溶液的配制：取裝量差異項下的浸膏粉，研細，取約0.25g，精密稱定，置25ml量瓶中，加水20ml，超聲處理(功率400w,頻率40khz)30分鐘，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液10μl，供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

浸膏粉每1g含升麻素苷(c22h28o11)(c22h28o10)總量計，不得少于0.66mg。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的組方優(yōu)選過程，烏梅15～30份、防風5～15份、蟬蛻5～15份、天麻5～15份、靈芝5～15份；所述份均為重量份，優(yōu)選為烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為重量份。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的組方優(yōu)選過程，烏梅15～30份、首烏藤15～30份、防風5～15份、蟬蛻5～15份、天麻5～15份、靈芝5～15份；所述份均為重量份，優(yōu)選為烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為重量份。

本發(fā)明提供一種調節(jié)過敏體質的中藥的組方優(yōu)選過程，烏梅15～30份、制首烏藤15～30份、防風5～15份、蟬蛻5～15份、天麻5～15份、靈芝5～15份；所述份均為重量份，優(yōu)選為烏梅20份、制首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為重量份。

本發(fā)明的中藥是一種調節(jié)過敏體質，治療過敏性疾病的組方，是發(fā)明人四十余年臨床經(jīng)驗所得，其配伍合理，處方簡單，處方量小，由烏梅、蟬蛻，防風，天麻，靈芝組成，方中烏梅配靈芝酸澀可收斂肺衛(wèi)之氣，甘平補五臟之不足，均屬于扶正藥；蟬蛻配防風，辛甘發(fā)散，清透伏邪，火郁發(fā)之，屬于祛邪之品；尤其烏梅配蟬蛻是調理過敏體質常用的藥對，一收一散，扶正與祛邪，符合過敏體質的病機特點。首烏藤可以加減。

本發(fā)明提取工藝依據(jù)且尊重臨床用藥方式，生產工藝簡單，所述提取工藝優(yōu)化方法所得中間體有效、工藝穩(wěn)定、質量均一。

試驗過程中，基于質量源于設計(qbd)的理念，通過實驗設計方式考察關鍵工藝參數(shù)間、關鍵質量屬性與關鍵工藝參數(shù)間交互作用，并建立數(shù)學模型，依據(jù)數(shù)學模型建立設計空間，設置預定優(yōu)化目標，能通過設計空間推斷符合優(yōu)化目標的工藝參數(shù)，并結合實際生產過程，優(yōu)選工藝參數(shù)，與常規(guī)操作優(yōu)選一個或幾個工藝參數(shù)不同，在設計空間內的工藝參數(shù)調整均能符合要求，使得工藝具有穩(wěn)健性，產品質量穩(wěn)定，最后，試驗在此基礎上更優(yōu)選出一個工藝參數(shù)，此更優(yōu)選工藝參數(shù)并不限制本發(fā)明的范圍。

具體實施方案

再次重申：以下實驗只是本發(fā)明研制過程中眾多實驗中舉例性試驗，并未涵蓋和窮盡了發(fā)明人為本發(fā)明所做的所有實驗，目的僅在于用數(shù)據(jù)來闡述本發(fā)明提取工藝優(yōu)化的部分過程及結果。

提取工藝優(yōu)化

1.供試樣品：按照上述中藥組方配比稱取烏梅、防風、首烏藤、蟬蛻、天麻、靈芝。

2.sd大鼠隨機分為空白組與實驗組，空白組給予生理鹽水進行灌胃，連續(xù)灌胃7天；實驗組按大鼠重量采用本發(fā)明中藥湯劑給予大鼠灌胃7天(灌胃劑量為人臨床用量的12.6倍)。最后一次給藥后進行眼眥取血，根據(jù)血清藥物化學，依據(jù)uplc-ms分析手段，識別血清樣本中移形成分。

如附圖1所示為空白對照組的血清總離子流圖，附圖2為實驗組血清總離子流圖，根據(jù)[m+h]+及碎片峰，對比空白對照組確定出質譜中成分即血清樣本移形成分，辨識成分見表1。

表1血清樣本移形成分辨識

經(jīng)血清化學分析所得三種成分均來自于防風藥材，結合《中國藥典》2015版以升麻素苷含量控制防風質量，且已有文獻報道升麻素苷具有抗炎作用，綜合考慮確定升麻素苷含量、固體物質提取量為關鍵質量屬性。

3.風險辨識：魚骨圖為進一步風險評估提供可評價的潛在關鍵工藝參數(shù)(potentialcriticalprocessparameters，pcpps)。魚骨圖見附圖3.

4.風險評估：失效模式及效應分析(failuremodesandeffectanalysis，fmea)評估關鍵工藝參數(shù)(criticalprocessparameters，cpps)，計算風險優(yōu)先系數(shù)即rpn值，計算rpn需要估計失效事件發(fā)生的頻率(o)，嚴重程度(s)，可檢測度(d)，其公式如下，

rpn＝s×o×d

根據(jù)公式計算的所得風險優(yōu)先序數(shù)，建立風險得分矩陣，rpn值分為三個等級低水平(<50)，中等水平(50–125)，高水平(≧125)。結果見表2。

表2提取工藝風險得分

表2所示，rpn等級為高水平的工藝參數(shù)為提取次數(shù)，提取水倍量，提取時間，結合經(jīng)驗，確定水提工藝關鍵工藝參數(shù)為提取時間，提取水倍量，提取次數(shù)。

5.實驗方法：采用box-behnken實驗設計，實驗設計因素水平如表3，供試樣品加水回流提取。

表3box-behnken實驗設計因素水平表

6.樣品處理及測定：合并提取液，以微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得，測定升麻素苷提取含量；精密稱取10ml提取液，置蒸發(fā)皿中，105℃，干燥5小時，稱重，計算固體物質提取量。

7.box-behnken實驗設計及結果見表4

表4box-behnken實驗設計表

8.數(shù)據(jù)處理：

固體物質提取含量

＝0.20+0.018×a+5.163e-003×b+0.028×c-3.250e-004×ab+2.425e-003×ac-6.550e-003×bc-0.013×a²+9.000e-004×b²-0.023×c²

數(shù)學模型方差分析p值顯著，失擬值不顯著，兩模型決定系數(shù)r²均大于0.9，表明該回歸模型具有較好的擬合度，能很好解釋因素與響應值間的關系，r²pre均大于0.8，因此可用此模型來預測總提取含量和固體物質含量的實際情況。

9.提取工藝設計空間建立

綜合能源消耗、方便操作等因素，優(yōu)化的提取次數(shù)為3次，優(yōu)化的提取時間、提取水倍量應符合優(yōu)化目標，固體物質提取含量>0.1987g/g的要求，在設定的工藝參數(shù)空間內搜索同時滿足優(yōu)化目標的所有空間子集，構成三維設計空間，因設計空間的邊界具有不確定性，加入置信水平α＝0.1的置信區(qū)間優(yōu)化設計空間，結果應用overlayplot展示。

10.設計空間驗證

在設計空間內取點進行實驗驗證，由表5可知，驗證結果均符合優(yōu)化目標要求。在此基礎上，更優(yōu)化的提取次數(shù)為3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍。

表5驗證實驗及結果

成型工藝優(yōu)化

1.供試樣品：按照上述中藥顆粒劑原料配比稱取烏梅、首烏藤、防風、蟬蛻、天麻、靈芝，按照提取次數(shù)為3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍制備提取液，按照制備方法中步驟(2)(3)制備浸膏粉。

2.結合經(jīng)驗與文獻，成型率是評價顆粒劑重要指標，確定成型率為關鍵質量屬性。

3.風險辨識：魚骨圖為進一步風險評估提供影響產品質量的潛在工藝風險因素。見附圖5

4.風險評估：采用失效模式及效應分析(failuremodesandeffectanalysis，fmea)與單因素考察相結合的方法逐步確定關鍵工藝參數(shù)(criticalprocessparameters，cpps)。

(1)失效模式及效應分析：

首先在風險辨識的基礎上采用fmea對影響產品質量的眾多因素進行篩選，風險大小由風險優(yōu)先系數(shù)(riskprioritynumber，rpn)表示，其計算公式為：

rpn＝s×o×d

在公式中s、o、d分別代表了失效事件發(fā)生的嚴重程度(severity)、發(fā)生的頻率(occurrence)和可檢測度(detection)，其rpn得分見附圖6，按照rpn得分小至大排序過程參數(shù)，計算累積rpn比例，以“20/80法則”確定閾值，累積rpn比例見附圖7。

判定累積rpn比例大于80％的工藝參數(shù)包括浸膏粉用量和輔料用量(合并為浸膏粉與輔料比例)、粘合劑用量、粘合劑濃度、輔料種類、烘干溫度為潛在關鍵工藝參數(shù)(potentialcriticalprocessparameters，pcpps)，浸膏粉與輔料比例rpn得分最高結合經(jīng)驗將其確定為cpp，其余pcpps進行一步實驗分析。

(2)輔料種類考察：

采用的糊精、乳糖、可溶性淀粉、微晶纖維素四種輔料，以成型率、溶化率為響應值對四種輔料進行考察。合格顆粒按照2015版《中國藥典》四部制劑通則下顆粒劑項規(guī)定，采用雙篩分法，收集能通過一號篩且不能通過五號篩的顆粒，成型率計算公式如下。

取顆粒0.5g，精密稱定后置10ml離心管中，加入沸水10ml，攪拌5min，離心(3000r/min，離心15min)，棄去上清液，殘渣80℃烘干后稱重，計算溶化率，溶化率計算公式如下。輔料考察結果見表6。

表6輔料種類考察結果

結果顯示，微晶纖維素成型率最佳，但因其不溶于水導致溶化率較差，使得顆粒口感欠佳；乳糖成型率、溶化率均較好，但乳糖所制顆粒表面具明顯麻點，且乳糖價格較高；糊精成型率較好，價格較低，顆粒色澤均勻，綜合考慮選擇糊精作為輔料。

(3)粘合劑考察：

本試驗采用適宜濃度乙醇作為粘合劑?；?0％乙醇考察其用量對成型率影響，繪制二項式擬合曲線，并配置不同濃度的乙醇考察其用量上下限。結果見表7及圖8。

表7乙醇濃度考察結果

試驗結果顯示，不同濃度乙醇影響顆粒成型過程，引起成型率不同，由表2可知，80％乙醇比例在0.40時，雖成型率較好，軟材已較黏濕，不符合要求，而95％乙醇比例在0.40時，軟材仍較干，成型率一般，即高濃度乙醇的用量范圍與低濃度乙醇用量范圍并無交集，因此乙醇濃度不納入doe實驗設計的因素中，而較高濃度乙醇在生產中危險性更強，本試驗選擇80％乙醇作為粘合劑。由圖1可知在80％乙醇及浸膏粉與糊精比例為1.5條件下，成型率大致呈上升趨勢，乙醇用量與浸膏粉與糊精比例交互關系、乙醇用量與成型率相關關系將在doe實驗設計中進一步考察。

(4)顆粒干燥因素分析：

干燥工藝中，選擇了70℃為干燥溫度，因此在濕顆粒干燥時溫度控制在70℃，干燥時間1小時。

綜合魚骨圖、fmea及單因素考察等內容，逐步確定關鍵工藝參數(shù)為浸膏粉與糊精比例、乙醇比例。

5.實驗方法：采用中心點復合設計實驗設計，實驗設計因素水平見表8，將浸膏粉與賦形劑混合，制軟材，14目制粒，70℃干燥1小時，12目整粒，即得顆粒劑。中心點復合設計實驗設計及結果見表9。

表8中心點復合設計實驗設計因素水平表

表9中心點復合設計實驗設計表

6.數(shù)據(jù)處理：

成型率計算公式為：

建立成型率數(shù)學模型如下：

成型率％＝88.46+6.90×a+12.7×b-2.95×ab-2.99×a²-6.09×b²

數(shù)學模型方差分析p值顯著，失擬值不顯著，模型決定系數(shù)r²和r²pre大于0.9，表明該回歸模型具有較好的擬合度，能很好解釋因素與響應值間的關系，可用此模型來預測顆粒成型率的實際情況。

7.成型工藝設計空間建立

綜合顆粒色澤、實際方便操作等，優(yōu)化的浸膏粉與輔料比例，乙醇用量，應符合成型率優(yōu)化目標85-96％，在設定的工藝參數(shù)空間內搜索同時滿足顆粒優(yōu)化目標的所有空間子集，構成三維設計空間，因設計空間的邊界具有不確定性，加入置信水平α＝0.05的置信區(qū)間優(yōu)化設計空間，結果應用overlayplot展示。

8.設計空間驗證

在設計空間內取點進行實驗驗證，由表3可知，驗證結果均符合優(yōu)化目標要求。在此基礎上，更優(yōu)化的浸膏粉與輔料比例1.5，乙醇比例0.35。

表5驗證實驗及結果

附圖說明

圖1空白對照組血清總離子流圖

圖2實驗組血清總離子流圖

圖3提取工藝魚骨圖

圖4不同比例80％乙醇成型率二項式擬合曲線

圖5成型工藝魚骨圖

圖6濕法制粒過程參數(shù)rpn得分

圖7累積rpn比例

圖8成型工藝設計空間示意圖

以上旨在說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明的范圍加以限制。本領域技術人員對此公開的方案的基礎上可進行不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進和變化。

具體實施方式：

實施例1：一種調節(jié)過敏體質的中藥，其特征在于：原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g。

實施例2：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍。

實施例3：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍；

固體物質提取量為0.2169g/g。

實施例4：一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加10倍水，提取2小時，提取3次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.2的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖。

實施例5：一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑的檢測方法，原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加10倍水，提取2小時，提取3次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.2的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖，其甜度可達蔗糖600倍；

所述中藥均為符合《中國藥典》2015版的中藥飲片。

實施例6：一種調節(jié)過敏體質的中藥的定性方法，其特征在于：

(1)取浸膏粉3.5g，研細，加入丙酮40ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加1ml乙醇溶解，作為供試品溶液；另取防風對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液；再取升麻素苷、對照品，加乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對照品溶液；薄層色譜試驗，吸取供試品溶液4μl，對照藥材、對照品溶液各10μl，分別點于同一硅膠gf254薄層板上，以三氯甲烷-甲醇(4:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(254nm)下檢視；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點；

(2)取浸膏粉7g，研細，加入甲醇60ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加水20ml溶解，加乙醚振搖提取2次，合并乙醚液，蒸干，殘渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次約5分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取烏梅對照藥材5g，同法制成對照藥材溶液；再取熊果酸對照品，加入無水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液和對照藥材溶液各2μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸(15:3:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液在105℃加熱至斑點顯色淸晰；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜、對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；

(3)取浸膏粉3.5g，研細，加入乙醇60ml，超聲處理30分鐘，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加甲醇2ml，作為供試品溶液；另取靈芝對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；薄層色譜法試驗，吸取對照藥材溶液和供試品溶液各5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚(60～90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:7.5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；

(4)取浸膏粉3.5g，研細，加入70％甲醇20ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取天麻對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液；再取天麻素對照品，加入甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試液液和對照品溶液2μl、對照藥材溶液5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(9:1.6:0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。

含量測定：照《中國藥典》2015版，高效液相色譜法(通則0512)測定。

色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水為流動相a，以甲醇為流動相b，按照下表中的規(guī)定進行梯度洗脫；柱溫25℃；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按升麻素苷峰計算應不低于2000。

對照品溶液的配制：取升麻素苷對照品及對照品適量，精密稱定，分別加甲醇制成每lml含36μg和24μg的溶液，即得。

供試品溶液的配制：取裝量差異項下的浸膏粉，研細，取約0.4g，精密稱定，置25ml量瓶中，加水20ml，超聲處理(功率400w,頻率40khz)30分鐘，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液10μl，供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

浸膏粉每1g含升麻素苷(c22h28o11)(c22h28o10)總量計，不得少于0.66mg。

實施例7：一種調節(jié)過敏體質的中藥，其特征在于：原料為：烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g。

實施例8：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍。

實施例9：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍；

固體物質提取量為0.2169g/g。

實施例10：一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，原料為：烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加10倍水，提取2小時，提取3次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.2的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖。

實施例11：一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑的檢測方法，原料為：烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加10倍水，提取2小時，提取3次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.2的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖，其甜度可達蔗糖600倍；

所述中藥均為符合《中國藥典》2015版的中藥飲片。

實施例12：一種調節(jié)過敏體質的中藥的定性方法，其特征在于：

一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑的檢測方法，原料為：烏梅20份、首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加10倍水，提取2小時，提取3次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.2的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖，其甜度可達蔗糖600倍；

所述中藥均為符合《中國藥典》2015版的中藥飲片。

(1)取浸膏粉3.5g，研細，加入丙酮40ml，超聲處理30分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加1ml乙醇溶解，作為供試品溶液；另取防風對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液；再取升麻素苷、對照品，加乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作為對照品溶液；薄層色譜試驗，吸取供試品溶液4μl，對照藥材、對照品溶液各10μl，分別點于同一硅膠gf254薄層板上，以三氯甲烷-甲醇(4:1)為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(254nm)下檢視；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點；

(2)取浸膏粉7g，研細，加入甲醇60ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加水20ml溶解，加乙醚振搖提取2次，合并乙醚液，蒸干，殘渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次約5分鐘，傾去石油醚，殘渣加無水乙醇2ml溶解，作為供試品溶液；另取烏梅對照藥材5g，同法制成對照藥材溶液；再取熊果酸對照品，加入無水乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液10μl，對照品溶液和對照藥材溶液各2μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸(15:3:1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液在105℃加熱至斑點顯色淸晰；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜、對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；

(3)取浸膏粉3g，研細，加入乙醇50ml，超聲處理60分鐘，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加乙醇1ml，作為供試品溶液；另取首烏藤對照藥材0.25g，同法制成對照藥材溶液；再取大黃素對照品，加入乙醇制成每lml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取對照品溶液2μl，供試品溶液和對照藥材溶液6μl，分別點于同一硅膠h薄層板上，以石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，與對照品色譜和對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；置氨蒸氣中熏蒸后，斑點變?yōu)榧t色；

(4)取浸膏粉3.5g，研細，加入乙醇60ml，超聲處理30分鐘，濾液置水浴鍋蒸干，殘渣加甲醇2ml，作為供試品溶液；另取靈芝對照藥材2g，同法制成對照藥材溶液；薄層色譜法試驗，吸取對照藥材溶液和供試品溶液各5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以石油醚(60～90℃)-甲酸乙酯-甲酸(15:7.5:1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置于紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；

(5)取浸膏粉3.5g，研細，加入70％甲醇20ml，超聲處理40分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取天麻對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液；再取天麻素對照品，加入甲醇制成每lml含lmg的溶液，作為對照品溶液；薄層色譜法試驗，吸取供試液液和對照品溶液2μl、對照藥材溶液5μl，分別點于同一硅膠g薄層板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(9:1.6:0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜和對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。

含量測定：照《中國藥典》2015版，高效液相色譜法(通則0512)測定。

色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水為流動相a，以甲醇為流動相b，按照下表中的規(guī)定進行梯度洗脫；柱溫25℃；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按升麻素苷峰計算應不低于2000。

對照品溶液的配制：取升麻素苷對照品及對照品適量，精密稱定，分別加甲醇制成每lml含36μg和24μg的溶液，即得。

供試品溶液的配制：取裝量差異項下的浸膏粉，研細，取約0.4g，精密稱定，置25ml量瓶中，加水20ml，超聲處理(功率400w,頻率40khz)30分鐘，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液10μl，供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。

浸膏粉每1g含升麻素苷(c22h28o11)(c22h28o10)總量計，不得少于0.66mg。

實施例13：一種調節(jié)過敏體質的中藥，其特征在于：原料為：烏梅20份、制首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g。

實施例14：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、制首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍。

實施例15：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、制首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

提取次數(shù)3次，提取時間2小時，提取水倍量10倍。

實施例16：一種調節(jié)過敏體質的中藥顆粒劑，原料為：烏梅20份、制首烏藤20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g；

該中藥顆粒劑由以下制備方法制得：

(1)按照所述重量份準備各原料藥；

(2)取(1)原料加10倍水，提取2小時，提取3次，合并提取液；

(3)取(2)提取液，濃縮至25℃時測定相對密度1.2的浸膏，得提取浸膏；

(4)取(3)浸膏，置真空干燥箱中干燥，干燥溫度70℃，壓力0.09mpa，得干浸膏，將干浸膏粉碎過80目篩，得浸膏粉；

(5)將(4)浸膏粉與輔料混合，加入矯味劑，粘合劑，制軟材，制粒，干燥，整粒，即得顆粒劑。

上述的賦形劑為糊精；粘合劑為80％乙醇；矯味劑為三氯蔗糖。

實施例17：

患者情況：過敏性鼻炎60例16—60歲患者，癥狀為鼻塞、流涕、頭痛和鼻竇壓痛。

試驗藥物：一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、防風10份、首烏藤20份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g。水煎服,日2次。服藥后1周，連續(xù)治療14天，

療效標準：

痊愈：鼻塞、流涕、頭痛和鼻竇壓痛消失。鼻粘膜充血腫脹消失，淋巴結縮小。

顯效：鼻塞、流涕、頭痛和鼻竇壓痛減輕。鼻粘膜充血腫脹消失，淋巴結縮小。

有效：鼻塞、流涕、頭痛和鼻竇壓痛消失，淋巴結縮小。

無效：鼻塞、流涕、頭痛和鼻竇壓痛未減輕。鼻粘膜充血腫脹未消失，淋巴結未縮小。

2個療程后治療結果：

鼻竇炎痊愈51例,顯效4例,有效2例,無效3例

丁某，男，56歲。2013年5月8日初診。主訴：過敏性鼻炎10年余,遇冷或見風后打噴嚏，流鼻涕，鼻塞，鼻癢,咳嗽。查頭顱ct無明顯異常。

一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g。水煎服,8劑,日2次。

服藥后1周，連續(xù)治療14天，患者鼻塞、流清涕、咳喘消失,鼻粘膜充血腫脹消失，淋巴結縮小，鼻癢明顯好轉。隨訪一年,全部癥狀未復發(fā)。

實施例18：

王某、女、32歲，2012年4月9日初診。主訴：過敏鼻炎史7年，春季遇冷風或花粉出現(xiàn)過敏癥，癥見打噴嚏、流清涕，眼癢、鼻癢、流眼淚，頭昏，失眠。

一種調節(jié)過敏體質的中藥，原料為：烏梅20份、防風10份、蟬蛻10份、天麻10份、靈芝10份；所述份均為g。水煎服,8劑,日2次。

服藥后1周，連續(xù)治療14天，患者鼻塞、流清涕、咳喘消失,鼻粘膜充血腫脹消失，淋巴結縮小，鼻癢明顯好轉。隨訪半年,全部癥狀未復發(fā)。