本發(fā)明涉及一種用于治療心血管疾病的中藥組合物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：隨著人們生活水平的提高，心血管疾病已成為危害人類健康的主要疾病，近年來的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)人群心血管疾病發(fā)病率和死亡率均呈持續(xù)上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡逐漸降低，已經(jīng)成為一種嚴(yán)重威脅人類健康，影響人們生活質(zhì)量的常見病、多發(fā)病，尤其是急性心肌缺血嚴(yán)重危害人類的身體健康。心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不正常，不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)；即心臟某一部位血供嚴(yán)重或完全不足，致使該部位心肌氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足或中斷，代謝產(chǎn)物堆積所造成的病理狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心肌壞死，多由冠脈痙攣、冠脈嚴(yán)重或完全阻塞造成。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的冠脈狹窄或閉塞是引起心肌缺血最主要、最常見的病因，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血缺氧，由此引起的心臟病即大家常說的“冠心病”，所以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病心肌缺血的“罪魁禍?zhǔn)住?。心肌缺血?yán)重危害中老年人的健康，近年來隨著生活水平的提高，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，一些20-30歲的年輕人也出現(xiàn)心肌缺血的表現(xiàn)。心肌缺血臨床可表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗塞、心律失常及心力衰竭。由于心肌缺血有發(fā)生心肌梗死和猝死的危險(xiǎn)，因此發(fā)現(xiàn)心肌缺血時(shí)，要及早治療。積極預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，如已發(fā)生，應(yīng)積極治療，防止病變發(fā)展并爭(zhēng)取逆轉(zhuǎn)。已發(fā)生并發(fā)癥者，應(yīng)及時(shí)治療，防治惡化，延長(zhǎng)患者壽命?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病治療主要有藥物治療、外科手術(shù)、介入、干細(xì)胞移植及基因治療。目前對(duì)冠心病的藥物治療主要分為硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、抗凝藥和抗血小板聚集類、他汀類和血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑(簡(jiǎn)稱：acei)等。但這些藥物也都存在著較為明顯的副作用。長(zhǎng)期大量給藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)藥物依賴性和各種不良反應(yīng)。而以中藥治療冠心病的治療藥物中，以其不良反應(yīng)少、副作用小的優(yōu)勢(shì)也占據(jù)較大的市場(chǎng)份額。例如：由人參、黨參、當(dāng)歸、丹參、紅花組成的益氣活血方[祝維峰，山東中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，18(5)]；由生脈飲加丹參、人參、三七、紅花、元胡、山楂組成的丹芪生脈飲，[陳宇春，光明中醫(yī)，1999，14(5)]；由人參、黨參、麥冬、丹參、川芎、降香組成的冠心病基本方[王金榮等，遼寧中醫(yī)雜志，2001，28(8)]；由丹參、延胡索、人參、三七、川芎、當(dāng)歸組成的舒心通脈片[王秀娥等，山東中醫(yī)雜志，1997，16(8)]；等等。但以上臨床處方和中成藥均有一定的不足之處，或偏于益氣，或偏于通陽，或偏于活血，臨床上未得到全面推廣。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一方面是提供一種用于治療心血管疾病的中藥組合物，其由白參、黃芪、川芎、丹參、三七、血竭和當(dāng)歸制成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中藥組合物，其由10-40重量份的白參、20-50重量份的黃芪、10-40重量份的川芎、15-45重量份的丹參、10-40重量份的三七、1-20重量份的血竭和10-40重量份的當(dāng)歸制成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述中藥組合物，其由10-20重量份的白參、20-40重量份的黃芪、10-20重量份的川芎、20-30重量份的丹參、10-30重量份的三七、5-15重量份的血竭和10-20重量份的當(dāng)歸制成。在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述中藥組合物，其由15重量份的白參、30重量份的黃芪、15重量份的川芎、25重量份的丹參、20重量份的三七、10重量份的血竭和15重量份的當(dāng)歸制成。本發(fā)明的第二方面是提供所述中藥組合物的制備方法，具體步驟如下：(1)取黃芪藥材粉碎，以10-14倍量的水回流提取三次，每次提取時(shí)間2h，過濾合并濾液，減壓濃縮獲得浸膏1；(2)取白參、川芎、丹參、三七、血竭和當(dāng)歸藥材，粉碎混勻，以6-10倍量的70％乙醇回流提取三次，每次提取時(shí)間2h，過濾合并濾液，減壓濃縮獲得浸膏2；(3)將浸膏1和浸膏2合并即得所述中藥組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中藥組合物的制備方法，具體步驟如下：(1)取黃芪藥材粉碎，以12倍量的水回流提取三次，每次提取時(shí)間2h，過濾合并濾液，減壓濃縮獲得浸膏1；(2)取白參、川芎、丹參、三七、血竭和當(dāng)歸藥材，粉碎混勻，以8倍量的70％乙醇回流提取三次，每次提取時(shí)間2h，過濾合并濾液，減壓濃縮獲得浸膏2；(3)將浸膏1和浸膏2合并即得所述中藥組合物。本發(fā)明的第三方面是提供一種包含所述中藥組合物的藥物制劑，其由所述中藥組合物和藥學(xué)上可接受的輔料組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物制劑為口服制劑，所述口服制劑可以是片劑、包衣片劑、散劑、顆粒劑、膠囊、口服液、丸劑、懸浮劑、乳劑等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述輔料選自淀粉、β-環(huán)糊精、糊精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇(peg)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的一種或幾種。在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述口服制劑為顆粒劑，所述輔料由淀粉、糊精和聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯。具體地說，所述糊精、淀粉和聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯的重量比為1-5∶0.5-2∶0.2，優(yōu)選為3∶1∶0.2。在又一個(gè)實(shí)施方案中，在藥物制劑中，所述中藥組合物和輔料的重量比為1∶1-3，進(jìn)一步地優(yōu)選為1∶2。本發(fā)明的第四方面是提供所述中藥組合物在制備治療心血管疾病藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明中藥組合物中，白參，甘溫益氣，能大補(bǔ)元?dú)?，為君藥。黃芪甘溫，能益氣固表，與人參相伍，一者偏于補(bǔ)中氣，一者偏于固護(hù)表氣，君臣相配，可補(bǔ)一身內(nèi)外之氣。三七為臣，三七苦甘溫，善于化瘀止血，與人參相伍，可收益氣活血之功。當(dāng)歸為血中氣藥，能走能守，善能補(bǔ)血和血；川芎行氣活血，使之補(bǔ)而不滯；丹參善入心經(jīng)，活血化瘀止痛有祛瘀生新之功；血竭散瘀定痛，共助三七活血化瘀止痛之效，且活血而不傷血，均為佐藥。諸藥合用，全方共奏益氣養(yǎng)血，活血止痛之效。具體實(shí)施方式還可進(jìn)一步通過實(shí)施例來理解本發(fā)明，其中所述實(shí)施例說明了一些制備或使用方法。然而，要理解的是，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明?，F(xiàn)在已知的或進(jìn)一步開發(fā)的本發(fā)明的變化被認(rèn)為落入本文中描述的和以下要求保護(hù)的本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1中藥組合物的制備藥材檢驗(yàn)合格后，凈選，將30kg黃芪，加入12倍量水，浸泡0.5h，回流提取3次，每次2h，合并濾液。然后將15kg白參、15kg川芎、25kg丹參、20kg三七、10kg血竭、15kg當(dāng)歸加入8倍量70％乙醇，回流提取3次，每次2h，合并濾液。把水提取與醇提取的濾液合并，靜置12h，抽濾，濾液減壓回收乙醇，并減壓濃縮成稠膏狀。后用粉碎機(jī)粉碎，粉末過14目篩即得。實(shí)施例2中藥組合物對(duì)大鼠心肌缺血模型的影響模型制備：取雄性sd大鼠，體重250±50g，每組10只。在末次給藥后30分鐘，1％戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉，將大鼠仰位固定；將心電圖電極針埋在左下肢及右上肢皮下，于左側(cè)剪斷第四肋，用血管鉗沿第四肋鈍性分離肋間肌3cm長(zhǎng)，打開胸腔，撐開肋骨，將心臟擠出胸腔。在左心耳下方2mm處用眼科針6-0絲線穿線，進(jìn)針深度約1-1.5mm，寬約2-3mm，連同心大靜脈一起結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支(假手術(shù)組只穿線不結(jié)扎)。結(jié)扎后把心臟迅速放回胸腔。心電圖顯示st段顯著抬高或異常q波時(shí)；即表明急性心肌缺血造模成功。迅速縫合胸壁，停止人工呼吸，清除呼吸道分泌物，縫合關(guān)閉氣管，24h后處死。結(jié)扎10min心電圖st段沒有變化者淘汰。給藥方案：假手術(shù)組：灌服等量的水溶液；模型組：灌服等量的水溶液；各組動(dòng)物均按體重灌胃給予受試藥物(5ml/kg)。每天1次，共給藥3次。檢測(cè)指標(biāo)：(1)心肌缺血梗死面積百分比的測(cè)定：術(shù)后24h處死大鼠，取心臟，在結(jié)扎線以下將左心室切成厚度為2mm的4-5片，放入1％ttc溶液中，在37℃水浴、避光條件下染色10min，梗死區(qū)不著色(白色)，非梗死區(qū)染成紅色，1％多聚甲醛固定4h，用image-j(nih)軟件計(jì)算梗死區(qū)面積百分比。心肌梗死面積百分比(s)％＝梗死區(qū)面積/左心室總面積×100％。(2)左室血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定：術(shù)后24h，再次將大鼠腹腔注射1％戊巴比妥鈉麻醉，然后靜脈推注肝素全身抗凝，手術(shù)分離右頸總動(dòng)脈后應(yīng)用生理記錄儀檢測(cè)心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。插管至左心室記錄壓力曲線，記錄左室最大收縮(+)和舒張(-)速率(±dp/dtmax)。(3)處死大鼠之前，腹主動(dòng)脈取血，1000rpm離心取血清，采用elisa試劑盒測(cè)定血清中l(wèi)dh和ck-mb含量。結(jié)果如下：(1)心肌缺血梗死面積：＊或＊＊為藥物組與模型組相比，t檢驗(yàn)p＜0.05或0.01。對(duì)比例1的中藥組方為35kg白參、15kg黃芪、10kg川芎、35kg丹參、15kg三七、15kg血竭和15kg當(dāng)歸；制備方法同實(shí)施例1對(duì)比例2的中藥組方為10kg白參、30kg黃芪、20kg川芎、15kg丹參、30kg三七、15kg血竭和10kg當(dāng)歸；制備方法同實(shí)施例1對(duì)比例3的中藥組方為20kg白參、20kg黃芪、20kg川芎、20kg丹參、15kg三七、15kg血竭和15kg當(dāng)歸；制備方法同實(shí)施例1(2)左室血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：＊或＊＊為藥物組與模型組相比，t檢驗(yàn)p＜0.05或0.01。(3)血清中l(wèi)dh和ck-mb含量＊或＊＊為藥物組與模型組相比，t檢驗(yàn)p＜0.05或0.01。實(shí)施例3中藥組合物對(duì)缺氧缺糖心肌細(xì)胞的影響取人h9c2心肌細(xì)胞進(jìn)行傳代培養(yǎng)，然后收集細(xì)胞，將細(xì)胞以1×106個(gè)/ml的密度接種于24孔板中，每孔500μl。37℃、5％co2飽和濕度條件下培養(yǎng)。心肌細(xì)胞培養(yǎng)24h后，正常對(duì)照組和模型組以500μldmem培養(yǎng)液正常培養(yǎng)(含10％fbs)，各給藥組加入含藥液的dmem培養(yǎng)液(含10％fbs)，孵育6h后，用冰冷pbs沖洗2遍，模型組及給藥組每孔加入500μl經(jīng)95％n2-5％o2飽和的tyrode液，然后將培養(yǎng)板放入一密閉容器內(nèi)，持續(xù)通以混合氣體(95％n2-5％o2)30min后密閉容器，放入孵箱缺氧12h，模擬在體缺血模型。正常組洗凈舊培養(yǎng)基后加入含10g/l葡萄糖的tyrode液500μl，co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12h。每孔加入終濃度為0.5mg/mlmtt500μl培養(yǎng)4h，然后傾去上清液，加入500μl的dmso，振搖10min，用全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定570nm處的吸光度值(od570nm)，用于定量細(xì)胞存活率。將處理后的培養(yǎng)板每孔吸取200μl培養(yǎng)上清液，根據(jù)ldh檢測(cè)試劑盒說明，檢測(cè)ldh活性。具體結(jié)果如下：細(xì)胞存活率(mtt)及l(fā)dh活性：分組劑量(終濃度)ldh(u/l)細(xì)胞活性(％)假手術(shù)組-13.6±2.7100模型組-127.4±5.9##53.2±2.9##實(shí)施例1100mg/l54.8±4.3＊＊88.6±3.4＊＊對(duì)比例1100mg/l99.7±5.7＊61.4±3.1＊對(duì)比例2100mg/l83.4.±4.8＊＊65.2±3.3＊對(duì)比例3100mg/l108.9±4.7＊58.9±3.4＊或＊＊為藥物組與模型組相比，t檢驗(yàn)p＜0.05或0.01；##為模型組與假手術(shù)組相比，t檢驗(yàn)p＜0.01。對(duì)比例的制備方法同實(shí)施例2.實(shí)施例4中藥顆粒劑的制備取實(shí)施例1制備的中藥組合物100g，加入142.9g糊精、47.2g淀粉和9.9g聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯，并混合均勻，加入0.24ml/g的70％乙醇，制成軟材，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)“手握成團(tuán)，輕壓即散”為原則掌握軟材的質(zhì)量，過14目篩制粒，濕顆粒于60℃干燥，干顆粒過14目篩整粒，再過4號(hào)篩(65目)篩去細(xì)粉，然后分裝，密封，包裝即得。實(shí)施例5中藥顆粒劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2010版二部附錄的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則考察相關(guān)樣本穩(wěn)定性，分別考察了在、25℃及相對(duì)濕度75％條件下放置90天的藥物穩(wěn)定性。采用hplc法測(cè)定顆粒劑中人參皂苷rg1、黃芪甲苷和丹參酮iia的含量。25℃及相對(duì)濕度75％條件下放置90天后各組中藥有效成分含量(n＝10)對(duì)比例1的顆粒劑組方為：100g實(shí)施例1中藥組合物、133.3g糊精和66.7g淀粉；制備方法同實(shí)施例4；對(duì)比例2的顆粒劑組方為：100g實(shí)施例1中藥組合物、142.9g糊精、47.2g淀粉和9.9gpeg-400；制備方法同實(shí)施例4；對(duì)比例3的顆粒劑組方為：100g實(shí)施例1中藥組合物、142.9g糊精、47.2g淀粉和9.9g吐溫-20；制備方法同實(shí)施例4。實(shí)施例6采用固定漏斗法(奚念朱主編《藥劑學(xué)》第三版)測(cè)定樣本灌裝前顆粒的休止角。結(jié)果如下：休止角實(shí)施例123°對(duì)比例128°對(duì)比例231°對(duì)比例326°本
發(fā)明內(nèi)容僅僅舉例說明了要求保護(hù)的一些具體實(shí)施方案，其中一個(gè)或更多個(gè)技術(shù)方案中所記載的技術(shù)特征可以與任意的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案相組合，這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案也在本申請(qǐng)保護(hù)范圍內(nèi)，就像這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案已經(jīng)在本發(fā)明公開內(nèi)容中具體記載一樣。當(dāng)前第1頁12