本發(fā)明涉及一種改善肝硬化患者腸粘膜屏障的灌腸液。
背景技術(shù)：
肝硬化是臨床常見的慢性進(jìn)行性肝臟病變。當(dāng)肝細(xì)胞受損后可引起腸黏膜上皮細(xì)胞缺血、缺氧、腸上皮細(xì)胞的供能減少、腸上皮細(xì)胞增殖及修復(fù)功能下降，釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子增加、循環(huán)血中一氧化氮(no)含量明顯升高，破壞了腸黏膜上皮的完整性，從而導(dǎo)致腸道通透性升高，發(fā)生細(xì)菌移位及腸源性內(nèi)毒素血癥。
同時(shí)腸黏膜屏障功能障礙所引起的菌群移位、菌血癥和內(nèi)毒素血癥，可進(jìn)一步加速肝功能的惡化。肝硬化與腸黏膜屏障間的“天然的”密切聯(lián)系，在肝臟疾病的進(jìn)展中有重要的病理、生理意義，因此改善和恢復(fù)腸黏膜屏障功能在肝硬化治療中起到了重要的作用。
中醫(yī)藏象學(xué)說中所說的“腸”分為小腸和大腸，小腸上起于胃，下接于大腸；大腸上起于闌門，下行終于魄門。小腸的生理功能以受盛化物、泌別清濁為主，將食物中大部分水谷精微和水液吸收，并將糟粕下排大腸、多余水液下滲膀胱；大腸的生理功能主要是傳化糟柏，大腸接納并傳導(dǎo)小腸下傳的糟粕殘?jiān)?，將之變化為糞便并排出體外。而這里的糟粕，也指濁氣，是一個(gè)較為廣泛的概念，除食物殘?jiān)?，腸道內(nèi)各種對(duì)人體無益、甚至有害的物質(zhì)均包含在這一范疇內(nèi)，即各種腸道致病菌、毒素以及其他腸道致病因子等都應(yīng)當(dāng)歸屬于糟粕、濁氣范疇。
中醫(yī)脾胃的生理功能概括了人體整個(gè)消化、吸收、輸布和排泄的過程。小腸和大腸的功能是“脾主運(yùn)化”、“胃主受納”中的一部分，小腸泌別清濁和大腸傳化糟粕的作用是脾氣升清、胃氣降濁作用的進(jìn)一步延伸。
肝與脾(胃)在水谷的消化和精微的生成、貯藏及運(yùn)行等方面，存在著密切關(guān)系。肝脾之間氣機(jī)相調(diào)，營血互養(yǎng)，相互為用，生機(jī)互助，肝脾共榮?！捌⑼临嚫文局柽_(dá)之性，肝木亦靠脾土灌溉而生”。當(dāng)肝有病時(shí)，肝失疏泄，致使脾胃運(yùn)化功能失調(diào)，氣機(jī)升降不利，導(dǎo)致其氣血生化不足。因肝也賴以脾胃化生的精血滋養(yǎng)，氣血不足，肝得不到足夠的濡養(yǎng)，病變加重。所以，張仲景在金匱要略里提出見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。脾胃功能正常是腸道屏障功能正常的基礎(chǔ)，所以恢復(fù)脾氣健運(yùn)和胃氣降濁功能是中醫(yī)藥防治腸道屏障損傷的基礎(chǔ)所在。
中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腸黏膜屏障功能障礙有“虛”的一面，也有“實(shí)”的一面。脾胃運(yùn)化失調(diào)則濕濁內(nèi)生，氣機(jī)升降不利則腸腑通降失常，穢濁糟粕停聚，濕從熱化，濕熱互結(jié)，久之瘀結(jié)血絡(luò)。所以，以脾胃虛弱為本虛，濕熱瘀毒為標(biāo)實(shí)，脾氣虛弱、氣滯血瘀貫穿于整個(gè)發(fā)病過程中。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種改善肝硬化患者腸粘膜屏障的灌腸液。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
本發(fā)明提供的改善肝硬化患者腸粘膜屏障的灌腸液,由下列重量的中藥成分制成:生大黃2-15g，黃芩6-20g，穿心蓮9-16g，茯苓10-50g，薏米10-30g，赤芍15-30g。
灌腸液的制備過程：取上述中藥，水煎成150ml灌腸液，使用前加熱至38℃。
優(yōu)選的，本發(fā)明提供的改善肝硬化患者腸粘膜屏障的灌腸液由下列重量的中藥成分制成:生大黃6g，黃芩12g，穿心蓮12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。
本發(fā)明的有益效果：
肝硬化患者予以本發(fā)明進(jìn)行灌腸治療，進(jìn)行腸道清潔，防止腸細(xì)菌易位，減少內(nèi)毒素的吸收，可以顯著改善患者的腸粘膜屏障功能障礙，操作方法簡易，易于被患者接受，大大改善了肝硬化患者的預(yù)后，提高了療效，節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用，推廣應(yīng)用后具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
(1)通過本發(fā)明的研究，為探索和開發(fā)治療肝硬化腸粘膜屏障功能異常提供更有效的中醫(yī)藥新制劑、新方法奠定臨床和理論基礎(chǔ)，使肝硬化患者腸粘膜屏障功能得以有效改善。
(2)通過本發(fā)明的研究，為中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合治療多種原因所致腸粘膜屏障功能異常，如創(chuàng)傷休克、嚴(yán)重感染、外科術(shù)后等提供可借鑒的經(jīng)驗(yàn)和方法。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
本實(shí)施例提供的改善肝硬化患者腸粘膜屏障的灌腸液,由下列重量的中藥成分制成:生大黃6g，黃芩12g，穿心蓮12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。
灌腸液的制備過程：取上述中藥，水煎成150ml灌腸液，使用前加熱至38℃。
實(shí)施例2
一般資料
1.病例選擇標(biāo)準(zhǔn)：
選擇2013年01月至2014年12月本院住院的60例肝硬化患者。所有患者均符合2000年西安中華醫(yī)學(xué)會(huì)與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合修訂的《全國病毒性肝炎防治方案》中肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)修訂的《腸屏障功能障礙臨床診治建議》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.1肝炎肝硬化診斷：
(1)肝炎肝纖維化主要根據(jù)組織病理學(xué)檢查結(jié)果診斷，b超檢查結(jié)果可供參考。b超檢查表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、增粗，肝臟表面不光滑，邊緣變鈍，肝臟、脾臟可增大，但肝表面尚無顆粒狀，肝實(shí)質(zhì)尚無結(jié)節(jié)樣改變。肝纖維化的血清學(xué)指標(biāo)如透明質(zhì)酸(ha)、ⅲ型前膠原(pc-ⅲ)、ⅳ型膠原(ⅳ-c)、層連蛋白(ln)四項(xiàng)指標(biāo)與肝纖維分期有一定相關(guān)性，但不能代表纖維沉積于肝組織的量。
(2)肝炎肝硬化是慢性肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肝纖維化及結(jié)節(jié)形成，二者必須同時(shí)具備，才能診斷。
①代償性肝硬化指早期肝硬化，一般屬child-pugha級(jí)。雖可有輕度乏力、食欲減少或腹脹癥狀，尚無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)。血清白蛋白降低，但仍≥35g/l，膽紅素＜35μmol/l，凝血酶原活動(dòng)度多大于60％。血清alt及ast輕度升高，ast可高于alt，γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶可輕度升高。可有門靜脈高壓癥，如輕度食管靜脈曲張，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血。
②失代償性肝硬化指中晚期肝硬化，一般屬child-pughb、c級(jí)。有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白＜35g/l，a/g＜1.0，明顯黃疸，膽紅素＞35μmol/l，alt和ast升高，凝血酶原活動(dòng)度＜60％?；颊呖沙霈F(xiàn)腹水、肝性腦病及門靜脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血。
1.2腸屏障功能障礙診斷：
(1)存在可能導(dǎo)致腸屏障功能障礙的危重疾病(如肝硬化)；
(2)在原發(fā)病基礎(chǔ)上出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉或便秘等癥狀及腸鳴音減弱或消失等體征；
(3)elisa法血漿et＞0.05534eu/ml；
(4)高效液相色譜分析尿乳果糖/甘露醇(lac/man)＞0.178；
(5)血、腹水培養(yǎng)細(xì)菌陽性而無其他明確的感染病灶。
其中前2項(xiàng)為診斷必須條件，同時(shí)滿足前4項(xiàng)可基本確診。
1.3排除標(biāo)準(zhǔn)：
(1)合并嚴(yán)重心臟病、高血壓、腫瘤、糖尿病、炎癥性腸病、活動(dòng)性消化道出血、巨腸癥引起的出血和穿孔、不明原因的腸道出血(腸癌，結(jié)腸潰瘍)、嚴(yán)重貧血、精神障礙、嚴(yán)重痔瘡、疝氣；
(2)腸道手術(shù)不足半年；
(3)大便失禁；
(4)近期應(yīng)用抗生素、腸道微生態(tài)制劑、乳果糖治療的患者；
(5)孕產(chǎn)婦、哺乳期；
(6)不宜中醫(yī)藥治療的患者。
1.4退出標(biāo)準(zhǔn)：
(1)入選病例要求退出；
(2)觀察過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或意外事件；
(3)觀察期間病人病情須應(yīng)用影響觀察效果的藥物；
(4)觀察期間出現(xiàn)其他疾病影響觀察效果。
附：本研究已通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者入選后與其簽訂知情同意書。
2分組：將60例患者按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組30例、對(duì)照組30例。兩組患者在性別、年齡、病情基線水平方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)，具有可比性。
治療
1治療方案：治療組與對(duì)照組患者，均經(jīng)靜脈途徑給予綜合治療包括改善和恢復(fù)肝功能、抗肝纖維化及對(duì)癥治療等(靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿注射液、門冬氨酸鳥氨酸注射液、呋塞米注射液、人血白蛋白、)。治療組在基礎(chǔ)治療同時(shí)予以本發(fā)明實(shí)施例1所述藥物1劑，保留灌腸，每日1次。7天為一療程。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療同時(shí)予乳果糖50ml保留灌腸，每日1次。7天為一療程。
2治療藥物
2.1本發(fā)明實(shí)施例藥物
藥物組成：生大黃6g，黃芩12g，穿心蓮12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。
藥物制備：中藥飲片1劑，水煎成150ml灌腸液，使用前加熱至38℃。
2.2乳果糖：乳果糖口服液50ml+生理鹽水100ml制成灌腸液。
3治療方法
灌腸前向患者說明操作目的及注意事項(xiàng)，讓患者配合操作，并囑患者先排空二便，灌腸液溫度適宜(37℃～39℃)。選比較細(xì)的肛管，插入深度25cm～35cm，灌腸時(shí)患者臀部墊高20cm，灌腸時(shí)病人先左側(cè)臥位，后轉(zhuǎn)為右側(cè)臥位，以每分鐘50滴緩慢均勻滴入，不讓患者產(chǎn)生便意為度。讓藥液灌入到比較深的位置，利于灌腸液在腸道存留及充分吸收。灌腸結(jié)束后緩慢拔管，囑病人盡量保留1h以上再排便，以利藥物的吸收，充分發(fā)揮藥效。
觀察指標(biāo)
1.安全性指標(biāo)
(1)每日監(jiān)測(cè)患者體溫、呼吸頻率、脈搏、血壓。
(2)分別于試驗(yàn)前、試驗(yàn)結(jié)束時(shí)和試驗(yàn)結(jié)束1周后檢查血、尿、大便常規(guī)、心電圖、腎功能檢查，復(fù)查一次。
2.療效性指標(biāo)
2.1尿中甘露醇和乳果糖的比值(lac/man)：高效液相色譜示差法測(cè)定lac/man比值。清晨空腹排空尿液后，口服乳果糖10g、甘露醇5g，服藥后6小時(shí)，收集尿液送檢，采用高效液相色譜示差法測(cè)定lac/man比值。
乳果糖主要通過小腸黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接吸收，甘露醇主要通過小腸
上皮細(xì)胞膜上的毛細(xì)氣孔主動(dòng)吸收。由于兩者在體內(nèi)不代謝，受腸腔內(nèi)滲透壓影響較小，從腸道入血后由尿中排出，故可在尿中進(jìn)行準(zhǔn)確的定量測(cè)定以評(píng)估腸黏膜通透性。尿比值增加，則表示腸黏膜通透性增加，反映腸黏膜緊密連接部不完整，或有區(qū)域性細(xì)胞缺失，或絨毛末梢損壞，或有組織間隙水腫。測(cè)定尿中甘露醇和乳果糖的比率可問接但準(zhǔn)確地反映腸黏膜通透性的改變，比值增大，說明腸黏膜通透性增高。
2.2血漿內(nèi)毒素含量(et)：鱟試劑基質(zhì)顯色法測(cè)定血漿et水平。內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的脂多糖成分，腸黏膜屏障功能下降，腸道內(nèi)細(xì)菌或內(nèi)毒素向腸腔處遷移，血液總可出現(xiàn)一段時(shí)間內(nèi)的增高。
2.3二胺氧化酶活性(dao)：分光光度法測(cè)定血漿dao活性。二胺氧化酶是小腸黏膜上層絨毛中具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)酶，在組胺和多種多胺代謝中起作用，其活性與粘膜細(xì)胞的核酸和蛋白合成密切相關(guān)，能夠反映腸道機(jī)械屏障的完整性和受損傷程度。血漿中含量變化來自于dao進(jìn)入腸細(xì)胞間隙淋巴管和血流，使血中dao升高。通過測(cè)定血中dao活性變化，可反映小腸的黏膜屏障功能，尤其可在無創(chuàng)情況下測(cè)定血dao活性來反映腸道損傷和修復(fù)的情況。dao也被推薦為目前診斷腸通透性最具敏感性和特異性的生化指標(biāo)。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
實(shí)驗(yàn)采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以p＜0.05表示有顯著性差異，p<0.01表示有極顯著性差異。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
3.3研究結(jié)果
1.安全性指標(biāo)檢測(cè)：治療期間所有病例接受治療過程及治療后生命體征平穩(wěn)，無不適癥狀出現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)明顯毒、副作用。兩組病例治療前后血、尿、糞常規(guī)、心電圖、肝、腎功能等安全性指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。所有入組病例均能夠完成全程治療，無病例脫落。本實(shí)驗(yàn)全程觀察病例共60例，治療組30例，對(duì)照組30例。所有病例治療后隨訪2周無不良事件發(fā)生。
2療效性指標(biāo)
2.1兩組患者尿lac/man比值檢測(cè)結(jié)果
治療前：兩組患者治療前尿lac/man比值明顯高于腸屏障功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(0.178)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p>0.05)。
治療前、后比較，兩組治療后lac/man比值較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p<0.05。兩組比較，治療組治療后lac/man比值明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)。見表1。
兩組患者lac/man比值的比較
注：治療后組間比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t＝7.55，p＝0.037
與治療組治療前相比：*p<0.05；**p<0.01
與治療組治療后相比：★p<0.05；★★p<0.01
與對(duì)照組治療前相比：▲p<0.05；▲▲p<0.01(下同)
2.2兩組患者血漿et水平檢測(cè)結(jié)果
兩組患者治療前血漿et水平明顯高于腸屏障功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)(0.055eu/ml)。兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。治療前、后比較，兩組治療后血漿et水平較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義p<0.05。兩組比較，治療組治療后et水平明顯低于對(duì)照組(p＜0.05)。
兩組患者et水平的比較
注：治療后組間比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t＝8.47，p＝0.013
2.3兩組患者血漿dao活性檢測(cè)結(jié)果兩組患者治療前血漿dao水平明顯高于健康成人標(biāo)準(zhǔn)(1.93)，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。兩組治療后二胺氧化酶水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05)。
兩組患者dao水平的比較
注：治療后組間比較應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t＝3.76，p＝0.127
典型病例
病例1：張某某，男，46歲。1年前患酒精性肝硬化，伴肝性腦病。治療前神志恍惚，腹脹，采用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療，1個(gè)療程后，患者神志轉(zhuǎn)清，腹脹減輕，臨床檢查各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)。繼續(xù)應(yīng)用3個(gè)療程，患者自覺癥狀完全消失，隨訪一年無復(fù)發(fā)。
病例2：方某某，女，64歲?；家倚筒《拘愿窝赘斡不?年。治療前自覺乏力、腹脹、便秘，采用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療，2個(gè)療程后，患者自覺癥狀明顯減輕，大便通暢。肝功能正常。繼續(xù)應(yīng)用2個(gè)療程，患者自覺癥狀完全消失，隨訪半年無復(fù)發(fā)。
病例3：袁某，男，70歲?；家腋胃斡不∈?年，伴原發(fā)性腹膜炎。治療前自覺乏力、腹脹、腹痛，采用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療，1個(gè)療程后，患者腹痛、腹脹癥狀減輕。肝功能好轉(zhuǎn)。繼續(xù)應(yīng)用3個(gè)療程，患者自覺癥狀完全消失，隨訪半年無復(fù)發(fā)。
病例4：朱某某，男，34歲?；颊呒韧幸腋胃斡不?年。治療前食欲下降，腹脹，采用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療，1個(gè)療程后，患者食欲好轉(zhuǎn)，腹脹減輕，體力較前恢復(fù)。肝功能：正常。繼續(xù)應(yīng)用2個(gè)療程，患者自覺癥狀完全消失，隨訪一年無復(fù)發(fā)。
病例5：宋某某，男，41歲?；家腋胃斡不?年。治療前自覺乏力，腹脹，采用本發(fā)明的藥物進(jìn)行治療，2個(gè)療程后，患者體力恢復(fù)，食欲好轉(zhuǎn)，腹脹減輕。肝功能正常。繼續(xù)應(yīng)用2個(gè)療程，患者自覺癥狀完全消失，隨訪一年無復(fù)發(fā)。