促進(jìn)非自然分娩后的腸屏障完整成熟的方法
【專利摘要】本申請涉及促進(jìn)非自然分娩后的腸屏障完整成熟的方法。本發(fā)明涉及喂養(yǎng)及促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒健康的方法，包括給予剖腹產(chǎn)嬰兒長鏈多不飽和脂肪酸和/或核苷酸。
【專利說明】促進(jìn)非自然分娩后的腸屏障完整成熟的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及喂養(yǎng)和治療剖腹產(chǎn)嬰兒的技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002]剛出生的嬰兒還不具有完整成熟的腸道。在出生后，新生的胃腸道經(jīng)歷了快速的生長和成熟，包括粘液的形成和成熟，以及對過敏原、毒素、和病原微生物的緊密連接的關(guān)閉。在人乳中存在一些因子可以促進(jìn)腸道的成熟。
[0003]具滲透性的、不成熟的腸道屏障是導(dǎo)致腸道炎癥，感染，痢疾和包括食物過敏在內(nèi)的特應(yīng)性疾病的主要原因。完全成熟的腸道，尤其是有了健康腸道菌群的結(jié)合，可以減少感染的發(fā)生，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)，減少食物過敏和/或其他特應(yīng)性疾病以及減少痢疾，便秘和/或腸炎的發(fā)生。
[0004]吃母乳的嬰兒比吃配方奶粉的嬰兒的腸道滲透性的減少更快。然而母乳喂養(yǎng)不一定可以實(shí)現(xiàn)。
[0005]國際專利W02004112509描述了一種組合物，這種組合物可以誘導(dǎo)一種腸道屏障的成熟的模式，就像用母乳喂養(yǎng)時觀察到的可以促進(jìn)腸道屏障的成熟，例如:新生兒應(yīng)激。
[0006]國際專利W02005122790描述了一種方法，這種方法可以通過給予哺乳動物一種組合物，該組合物包含二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，花生四烯酸(ARA)和至少兩種不同的低聚糖，從而促進(jìn)哺乳動物的腸屏障的完整。
[0007]國際專利EP1549158描述了一種嬰兒配方奶粉組合物，其中包含3.2mg/L-15.4mg/L 的 CMP ；1.8mg/L_ll.0mg/L 的` UMP ；1.8mg/L_8.0mg/L 的 GMP ；0.lmg/L-2.2mg/L的 IMP ；2.5mg/L-13.2mg/L 的 AMP.[0008]國際專利W003043445描述了一些加工的嬰兒食品，這種食品的配方是a)油脂，b)核苷酸，c)油脂和核苷酸。
[0009]Natren?'公司生產(chǎn)了益生菌產(chǎn)品Life Start?,這種產(chǎn)品是專為嬰兒設(shè)計的并且適合剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒。Life Start?是用嬰兒雙歧桿菌制成的。因為這種Life Start?產(chǎn)品僅僅包含唯一的一種雙歧桿菌菌種，這樣對于嬰兒的益處就會非常有限。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)嬰兒腸道菌群與陰道分娩的嬰兒的腸道菌群不同。特別是剖腹產(chǎn)嬰兒腸道雙歧桿菌的定殖的比率比較低，而且含有與腸道菌群相關(guān)的雙歧桿菌種類比陰道分娩的嬰兒也要少，尤其是缺少了短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和兩歧雙歧桿菌。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道菌群比陰道分娩的嬰兒的腸道菌群的雙歧桿菌的含量較低。而且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在出生后6周的剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道菌群中有高含量的大腸桿菌(不好的)。
[0011]健康和完全形成的胃腸道菌群有著重要的生理功效。一個重要的方面就是它能降低(胃腸道)感染的發(fā)生。因為剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒缺乏健康菌群，對于這些嬰兒來說，預(yù)防感染顯得尤為重要。這些嬰兒通常在醫(yī)院的環(huán)境生產(chǎn)，由于醫(yī)源性細(xì)菌的存在使剖腹產(chǎn)有病原感染的風(fēng)險。而且，相對于嬰兒的腸道被來源于母親的陰道和糞便的細(xì)菌接種了的情形，健康腸道菌群的弱勢發(fā)育導(dǎo)致了病原細(xì)菌的迅速定殖。為了預(yù)防這些(醫(yī)源性)病原體穿過腸道壁的細(xì)菌轉(zhuǎn)移或者細(xì)菌(內(nèi)或外)毒素的轉(zhuǎn)移，改善或者加速剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道成熟是非常重要的。剖腹產(chǎn)嬰兒腸道屏蔽的成熟和/或完整可以進(jìn)一步減少腸炎，食物過敏和/或其他特應(yīng)性疾病的發(fā)生。
[0012]
【發(fā)明者】證實(shí)剖腹產(chǎn)嬰兒腸道屏障的功能是比較弱的，并且發(fā)現(xiàn)長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)和/或核苷酸可以促進(jìn)腸道屏障的成熟和完整，并且/或?qū)τ谄矢巩a(chǎn)嬰兒具有抗炎癥的功能。LC-PUFA可以進(jìn)一步促進(jìn)產(chǎn)乳酸細(xì)菌對粘膜表面的粘附。因此，本發(fā)明涉及組合物的應(yīng)用，所述組合物包含LC-PUFA和/或核苷酸，尤其旨在a)通過促進(jìn)腸道屏蔽的完善和/或成熟來減少感染的發(fā)生，b)通過促進(jìn)腸道屏蔽的完善和/或成熟來減少(食物)過敏和/或特應(yīng)性疾病，c)抑制或減弱腸炎進(jìn)程，否則腸炎會進(jìn)一步增加腸道屏壁的通透性，和/或d)通過增加產(chǎn)乳酸細(xì)菌對剖腹產(chǎn)嬰兒粘膜表面的定殖來增加菌群量。
[0013]另一個方面，本發(fā)明能夠通過將上述的活性組分摻入到一種營養(yǎng)組合物中而恰當(dāng)?shù)倪M(jìn)行實(shí)踐。這種組合物可以給予嬰兒并且不會引起剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒過重的負(fù)擔(dān)。
【具體實(shí)施方式】
[0014]本發(fā)明提供了一種組合物的應(yīng)用，這種組合物包含(i)長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA);和/或(ii) (a)核苷酸和(b)核苷酸前體中的一種,所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核`糖及脫氧核糖，所述組合物用于制造給予剖腹產(chǎn)嬰兒的組合物。進(jìn)一方面，本發(fā)明的方法提供了一種組合物的應(yīng)用，這種組合物包含(i)長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA);和/或(ii) (a)核苷酸和(b)核苷酸前體中的一種,所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖及脫氧核糖，所述組合物用于制造用于i)治療和/或預(yù)防剖腹產(chǎn)嬰兒的疾病和/或ii)促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒的健康的組合物。
[0015]本發(fā)明也提供了一種喂養(yǎng)剖腹產(chǎn)嬰兒的方法，所述方法包含給予所述嬰兒一種組合物，這種組合物包含(i)長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)，和/或(ii) (a)核苷酸和(b)核苷酸前體中的一種，所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖及脫氧核糖。
[0016]剖腹生產(chǎn)術(shù)
[0017]剖腹產(chǎn)(c-section)是一種外科生產(chǎn)程序，其中嬰兒是通過切開母親的腹壁和子宮壁而分娩出來的。通常剖腹產(chǎn)是當(dāng)相對于陰道分娩對母親或嬰兒更安全時被施行。其他時間，產(chǎn)婦可以選定剖腹產(chǎn)而不進(jìn)行陰道分娩。
[0018]長鏈多不飽和脂肪酸
[0019]在整個的描述中，用于本發(fā)明的方法中的組合物通常稱為“本發(fā)明的組合物”。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)。LC-PUFA是脂肪酸，其中?；溇哂?0-24個碳原子長度(優(yōu)選是20或22個碳原子)，并且其中酰基鏈在?；湹乃鎏荚又邪辽賰蓚€不飽和鍵。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含至少一種選自二十碳五烯酸(EPA，20:5n3)，二十二碳六烯酸(DHA，22: 6n3)，花生四烯酸(ARA，20:4n6)和二十二碳五烯酸(DPA，22:5n3)的LC-PUFA。EPA，DHA和ARA被發(fā)現(xiàn)能夠高效地減少腸道緊密連接的滲透性(見實(shí)施例2)。降低了的緊密連接的滲透性減少了感染的發(fā)生和/或減少了過敏原的通過和/或減少了細(xì)菌(內(nèi)或外)毒素的通過。因此在本發(fā)明的組合物中LC-PUFA的并入，尤其是EPA，DHA, DPA和/或ARA的并入，能夠增強(qiáng)腸屏障的完整性，這對于剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒來說是非常重要的，因為這些嬰兒只有不太完善的腸道菌群，因此他們只有成熟較緩慢的腸道屏障。LC-PUFA具有抗腸炎的功效并且可以促進(jìn)產(chǎn)乳酸細(xì)菌對粘膜表面的粘附，因此促進(jìn)健康菌群的發(fā)育，這進(jìn)一步有利于剖腹產(chǎn)嬰兒中的應(yīng)用。
[0020]由于低濃度的ARA，DHA, DPA和/或EPA已經(jīng)能夠有效地減低緊密連接的滲透性，在本發(fā)明的組合物當(dāng)中，所述組合物優(yōu)選為營養(yǎng)組合物，LC-PUFA的含量較好不要超過總脂肪含量的15wt.%，更好是不要超過總脂肪含量的IOwt.%，甚至更優(yōu)選不要超過總脂肪含量的5wt.%。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含至少占總脂肪含量0.1wt.%,較好是至少0.25wt.%,更好是至少0.5wt.%，甚至更好是至少0.75wt.%的LC-PUFA。由于相同的原因，EPA的含量優(yōu)選不要超過總脂肪含量的5wt.%，更好的是不要超過Iwt.%，但是優(yōu)選至少要占總脂肪含量的0.025wt.%，更好的是至少0.05wt.%。DHA的含量較好不要超過總脂肪含量的5wt.更好不要超過lwt.%,但是至少是總脂肪含量的0.1wt.%。既然ARA被發(fā)現(xiàn)對降低緊密連接的滲透性特別有效，本發(fā)明組合物包含相對高含量的ARA，較好ARA至少占總脂肪量的0.1wt.甚至更好是至少占0.25wt.最好是至少占0.35wt.%。ARA的含量較好不要超過5wt.%，更好是不要超過總脂肪量的Iwt.%。當(dāng)上述的腸道組合物成分包含ARA時，加入EPA和DHA有利于平衡AM的作用，例如:減少AM代謝產(chǎn)物潛在的促炎癥反應(yīng)的作用。過量的ARA的代謝產(chǎn)物能夠引起炎癥反應(yīng)。因此，上述組合物優(yōu)選包含ARA，EPA和DHA，其中ARA/DHA的重量比優(yōu)選是0.25以上，較好是0.5以上，甚至更好是I以上。這個ARA/DHA的比率較好是低于25，更好是低于15。ARA/EPA的重量比率較好是在1_100之間，更好是5-20之間。
[0021]為了盡可能地模 仿人乳并且減少高劑量的LC-PUFA的副作用，所述組合物的LC-PUFA的含量優(yōu)選不要超過總脂肪含量的3wt.%,η3(Ω 3)LC-PUFA的含量優(yōu)選低于總脂肪含量的Iwt.%,η6(Ω6)LC-PUFA的含量優(yōu)選低于總脂肪含量的2wt.%。AM的含量優(yōu)選低于總脂肪含量的Iwt.%。EPA/DHA的重量比率優(yōu)選是I或者低于I。
[0022]LC-PUFA可以提供為游離的脂肪酸，甘油三酸酯，甘油二酯，甘油一酸酯，磷脂，或者是以上其中一種或更多的混合物，較好是甘油三酸酯。本發(fā)明的組合物較好應(yīng)包含磷脂形式的ARA和DHA中的至少一種。
[0023]核苷酸
[0024]在優(yōu)選的例子中，本發(fā)明的組合物包含核苷酸和/或核苷酸前體，所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖及脫氧核糖。更優(yōu)的是所述組合物包含核苷酸。所述核苷酸優(yōu)選是以一磷酸鹽，二磷酸鹽，或者三磷酸鹽的形式，更優(yōu)選是核苷一磷酸鹽。所述核苷酸優(yōu)選為核糖核苷酸或者脫氧核糖核苷酸，更優(yōu)選為核糖核苷酸。所述核苷酸可以是單體的，二聚的或多聚的(包括RNA和DNA)。所述核苷酸優(yōu)選以游離酸或者鹽的形式存在，更優(yōu)選以單鈉鹽的形式。本發(fā)明組合物中的核苷酸的摻入可以促進(jìn)腸道屏障的完整和/或成熟，這對于剖腹產(chǎn)嬰兒是至關(guān)重要的，因為這些嬰兒不具有發(fā)育完善的腸道菌群，因此腸道屏蔽的成熟也很慢。所述組合物優(yōu)選含有選自胞苷5’ -單磷酸(CMP)、尿苷5’ -單磷酸(UMP)、腺苷5’ -單磷酸(AMP)、鳥苷5’ -單磷酸(GMP)及次黃苷5’ -單磷酸(IMP)和/或它們的鹽，尤其是它們的單體鹽中的一種或多種，更優(yōu)選含有選自CMP、UMP、AMP、GMP及IMP和/或它們的鹽，尤其是它們的單體鹽中的至少3種。核苷酸種類的增加可以進(jìn)一步促進(jìn)
腸道屏壁的完善。
[0025]本發(fā)明的組合物每100g組合物干重較好包含5-100mg，更好是包含5_50mg，最好是包含10-25mg的核苷酸。核苷酸能進(jìn)一步的促進(jìn)免疫系統(tǒng)，因此能夠增強(qiáng)對腸道內(nèi)大量的諸如大腸桿菌的病原體的抵抗。
[0026]本發(fā)明的組合物每100g組合物干重優(yōu)選包含l_20mg，更優(yōu)3_12.5mg CMP。本發(fā)明的組合物每100g組合物干重優(yōu)選包含l-20mg，更優(yōu)2—9mg UMP0本發(fā)明的組合物每100g組合物干重優(yōu)選包含0.5-15mg,更優(yōu)1.5_8mg AMP。本發(fā)明的組合物每100g組合物干重優(yōu)選包含0.2-10mg,更優(yōu)0.6-3mg GMP。本發(fā)明的組合物每100g組合物干重優(yōu)選包含
0.5-10mg，更優(yōu) 1.3-5mg IMP0
[0027]優(yōu)選的，本發(fā)明組合物包含(i) LC-PUFA以及(ii)核苷酸和/或核苷酸前體，所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖與脫氧核糖，由于這些成分的組合能夠出乎意料的增強(qiáng)胃腸道屏壁的功能，免疫系統(tǒng)和/或腸道菌群，例如:設(shè)想的協(xié)同效應(yīng)。
[0028]非消化性低聚糖
[0029]本發(fā)明組合物優(yōu)選包含非消化性低聚糖，所述非消化性低聚糖會被發(fā)酵形成有機(jī)酸(優(yōu)選乳酸，丁酸鹽，丙酸鹽和/或醋酸鹽)并且促進(jìn)腸道產(chǎn)乳酸細(xì)菌的生長(下文被稱為“非消化糖類”)。優(yōu)選能夠促進(jìn)雙歧桿菌和/或乳酸菌的生長。雙歧桿菌和/或乳酸菌含量的增加能夠促進(jìn)健康腸道菌群的形成。而且，形成的有機(jī)酸能夠促進(jìn)粘液的產(chǎn)生，因此進(jìn)一步減少剖腹產(chǎn)嬰兒腸道屏蔽的滲透性(見下面的實(shí)施例3)。非消化性低聚糖也能夠增強(qiáng)在本發(fā)明組合物中的LC-PUFA和/或核苷酸的效力，當(dāng)同時給予非消化性低聚糖與LC-PUFA和/或核苷酸時，就會引起小腸對LC-PUFA和/或核苷酸吸收的延遲，因此延長和/或增加了 LC-PUFA和/或核苷酸在結(jié)腸中的功效。有利地，本發(fā)明組合物中包含了非消化性低聚糖，優(yōu)選是具有聚合度(DP)為2-250，更優(yōu)選聚合度為2-100，再優(yōu)選聚合度為2_10的非消化性低聚糖。
[0030]本發(fā)明組合物優(yōu)選含有聚合度低于60，更優(yōu)低于40，進(jìn)一步優(yōu)選低于20，最優(yōu)低于10的非消化性低聚糖。短鏈非消化性低聚糖提供改良的乳酸鹽和/或醋酸鹽產(chǎn)物，促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒腸屏壁的完善。所述非消化性低聚糖優(yōu)選在存在于人上消化道(小腸和胃)的消化酶和酸的作用下不能被消化或者僅部分地被消化，并被人腸道菌群發(fā)酵。例如，蔗糖，乳糖，麥芽糖和麥芽糊精被認(rèn)為是可以消化的。
[0031]優(yōu)選的，本發(fā)明組合物包括至少一種選自低聚果糖(包括菊糖)，非消化糊精，低聚半乳糖(包括反式低聚半乳糖)，低聚木糖，低聚阿拉伯糖，阿拉伯半乳糖低聚糖，低聚葡萄糖(包括環(huán)式糊精和龍膽低聚糖)，低聚甲殼糖，葡萄甘露低聚糖，半乳甘露低聚糖，低聚甘露糖，低聚巖藻糖，低聚半乳糖醛酸，低聚古羅糖醛酸，低聚甘露糖醛酸，低聚艾杜糖醛酸，低聚riburonic acid,低聚葡萄糖醒酸和它們的混合物的非消化性低聚糖,更優(yōu)選的是選自低聚果糖，低聚半乳糖(包括反式低聚半乳糖)，低聚巖藻糖，低聚半乳糖醛酸和它們的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選的是低聚半乳糖和/或菊糖，最優(yōu)選是反式低聚半乳糖。 [0032]本發(fā)明的非消化性低聚糖優(yōu)選自低聚半乳糖和低聚果糖(例如菊糖)。優(yōu)選至少有50wt.%的本發(fā)明的非消化性低聚糖具有2-60的聚合度。在特別優(yōu)選的例子中，本發(fā)明的組合物至少包含低聚半乳糖和低聚果糖。所述低聚半乳糖優(yōu)選包含具有聚合度為2-10的糖類。所述低聚果糖優(yōu)選包含具有聚合度為2-60的糖類。優(yōu)選的，所述低聚半乳糖包含β鍵，如同人乳低聚糖的情況。
[0033]在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物包含低聚半乳糖醛酸。本發(fā)明中的低聚半乳糖醛酸有利地減少了病原性微生物在腸上皮細(xì)胞的粘附，因此減少了(醫(yī)源性)致病菌在剖腹產(chǎn)嬰兒結(jié)腸中的定殖。而且，本發(fā)明的低聚半乳糖醛酸促進(jìn)健康腸道菌群的形成并被發(fā)酵，產(chǎn)生腸道有機(jī)酸產(chǎn)物和降低腸道ΡΗ，從而抑制了(醫(yī)源性)病原菌的生長。同時給予低聚半乳糖醛酸可以進(jìn)一步的改善剖腹產(chǎn)嬰兒防護(hù)由于腸道屏蔽功能不完善和/或腸道菌群不完整而引起的的感染。
[0034]本發(fā)明中使用的術(shù)語低聚半乳糖醛酸優(yōu)選是指一種低聚糖，其中至少50%的單糖單元是半乳糖醛酸。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含具有聚合度為2-250的低聚半乳糖醛酸，較好是2-50，更好是2-20。本發(fā)明中使用的低聚半乳糖醛酸優(yōu)選是來源于果膠，果膠酸鹽，和/或多聚半乳糖醛酸。所述低聚半乳糖醛酸優(yōu)選來源于果膠。優(yōu)選的，這種果膠的低聚糖由水果果膠和/或蔬菜果膠經(jīng)水解和/或β -降解而產(chǎn)生的，更優(yōu)選的是來源于蘋果、柑橘和/或糖用甜菜果膠，更優(yōu)選的，蘋果，柑橘和/或糖用甜菜果膠至少被裂解酶處理過。果膠溶解產(chǎn)物和/或低聚半乳糖醛酸優(yōu)選來源于細(xì)菌產(chǎn)物。
[0035]在一個優(yōu)選的實(shí)施例中，低聚半乳糖醛酸的至少一個末端己糖醛酸單元有一個雙鍵，其優(yōu)選位于末端己糖醛酸單元C4和C5之間。雙鍵有效地抵抗了病源菌對腸道上皮細(xì)胞的粘附。這對于剖腹產(chǎn)嬰兒是非常有利的。優(yōu)選至少5%，更優(yōu)選至少10%，進(jìn)一步優(yōu)選至少25%的低聚半乳糖醛酸中的末端己糖醛酸單元是不飽和的己糖醛酸單元。因為每個單獨(dú)的低聚半乳糖醛酸優(yōu)選包含唯一的一個不飽和的末端己糖醛酸單元，優(yōu)選少于50%的末端己糖醛酸單元是不飽和的己糖醛酸單元(也就是包含一個雙鍵)。
[0036]本發(fā)明組合物每100g組合物干重優(yōu)選包含0.01-1Og的具有聚合度為2_250的低聚半乳糖醛酸，更優(yōu)選是0.05-6g，進(jìn)一步優(yōu)選是0.2-2g.。本發(fā)明組合物每100g營養(yǎng)組合物干重優(yōu)選包含0.01-1Og具有聚合度為2`-25的低聚半乳糖醛酸，更優(yōu)選是0.05-6g,進(jìn)一步優(yōu)選是0.2-2g。短鏈低聚半乳糖醛酸更加有效和/或更適于被包括在本發(fā)明的組合物中。
[0037]優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物包含(i)低聚半乳糖(ii)低聚果糖和(iii)低聚半乳糖醛酸。這種組合尤其適合保護(hù)剖腹產(chǎn)嬰兒，因為它可以對雙歧桿菌和/或乳酸菌提供理想的促進(jìn)作用，并且減少病源微生物的粘附和減少諸如大腸桿菌的潛在的病源菌的定殖和/或粘附。
[0038]產(chǎn)乳酸細(xì)菌
[0039]本發(fā)明組合物優(yōu)選包含活的或死的產(chǎn)乳酸細(xì)菌。例如死的細(xì)菌可以經(jīng)過加熱和/或超聲波降解法對活的細(xì)菌進(jìn)行滅活處理來制備?；畹娜樗峋梢杂欣慕M合在一起促進(jìn)迅速的定殖于嬰兒的腸道。優(yōu)選以活的微生物的單一或混合的培養(yǎng)物提供產(chǎn)乳酸細(xì)菌。每克本發(fā)明組合物干重優(yōu)選包含IO2-1O13個產(chǎn)乳酸細(xì)菌的集落形成單元(Cfu)，較好是102-1012cfu，更好是 105-101Qcfu，最好是從 IO4 到 5xl09cfu.。
[0040]本發(fā)明組合物優(yōu)選包含乳酸菌屬和/或雙歧桿菌屬的細(xì)菌。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含選自長雙歧桿菌，短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，假小鏈雙歧桿菌，青春雙歧桿菌，動物雙歧桿菌，高盧雙歧桿菌，乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌中的至少一種雙歧桿菌，較好是選自短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，分叉雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，長雙歧桿菌中的至少一種雙歧桿菌，甚至更優(yōu)選是選自短雙歧桿菌和長雙歧桿菌中的至少一種雙歧桿菌，最優(yōu)選是短雙歧桿菌。優(yōu)選上述組合物至少包含兩種不同的雙歧桿菌菌種，亞種或者菌株。優(yōu)選本發(fā)明組合物至少包含一種，更好的是至少包含兩種，甚至更好的是包含三種，甚至最好的是包含四種不同的雙歧桿菌菌種。優(yōu)選本發(fā)明組合物至少包含一種，更好的是至少包含兩種，甚至更好的是包含三種，甚至最好的是包含四種不同的雙歧桿菌菌株。通常的上面提到的組合的目的在于增加剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒腸道中的微生物的種類和/或數(shù)量。這有利的影響嬰兒并提供大量的健康益處。
[0041]本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種乳酸菌，該乳酸菌選自于干酪乳桿菌，羅伊氏乳酸桿菌，副干酪乳桿菌，鼠李糖乳桿菌，嗜酸乳桿菌，約氏乳桿菌，乳酸乳球菌，唾液乳酸桿菌，卷曲乳桿菌，格氏乳酸桿菌，玉米乳桿菌，發(fā)酵乳桿菌和植物乳桿菌；較好的是選自干酪乳桿菌，副干酪乳桿菌，鼠李糖乳桿菌，約氏乳桿菌，嗜酸乳桿菌，發(fā)酵乳桿菌；最好是副干酪乳桿菌。甚至更好地，本發(fā)明的組合物包含短雙歧桿菌和/或副干酪乳桿菌，因為剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道中這些細(xì)菌的生長要受損。進(jìn)一步增加的生物多樣性對剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的健康會帶來促進(jìn)的作用。
[0042]配方奶粉
[0043]本發(fā)明的組合物優(yōu)選腸道給予的，更優(yōu)選口服。本發(fā)明的組合物優(yōu)選為嬰兒配方奶粉。本發(fā)明的組合物優(yōu)選通過混合不同成分制成的人工合成的配方奶粉。本發(fā)明的組合物不是天然(不經(jīng)處理)產(chǎn)生的哺乳動物乳汁，例如，不是人的母乳。本發(fā)明的組合物可以方便地作為一種完整的嬰兒營養(yǎng)物。本發(fā)明組合物優(yōu)選包含脂質(zhì)，蛋白質(zhì)和碳水化合物并且優(yōu)選以液體食物的形式給予。本發(fā)明中涉及的術(shù)語“液體食物”包括伴有用法說明的干燥食物(例如:粉末)，在用法說明的指導(dǎo)下將上述干燥的食物混合物和合適的液體(例如:水)混合。
[0044]本發(fā)明的組合物優(yōu)選給嬰兒提供營養(yǎng)，包含脂質(zhì)成分，蛋白質(zhì)成分和碳水化合物成分。其中脂質(zhì)成分提供總熱量的5-50%，蛋白成分提供總熱量的5-50%并且碳水化合物成分提供總熱量的15-90%。本發(fā)明的組合物優(yōu)選作為嬰兒配方奶粉，其中脂質(zhì)成分提供總熱量的35-50%，蛋白質(zhì)成分提供總熱量的7.5-12.5 %，碳水化合物成分提供總熱量的40-55%。為了計算蛋白質(zhì)成分所提供熱量占總熱量的百分比，由蛋白質(zhì)、肽類和氨基酸提供的總能量需要被考慮在內(nèi)。
[0045]優(yōu)選的，所述脂質(zhì)成分包含選自蔬菜油脂和動物油脂中的至少一種脂類與選自魚類，動物，蔬菜，藻類，真菌和細(xì)菌的油脂中的至少一種油的組合。優(yōu)選的，所述脂質(zhì)包含至少12mg/100kcal的α -亞麻酸(ALA)。優(yōu)選的，所述脂質(zhì)成分中的亞油酸(LA)和亞麻酸(ALA)的重量比是5-15,更優(yōu)選是5-10。優(yōu)選的，反式脂肪酸的含量低于總油脂的4wt.%。高濃度的反式脂肪酸會危及腸道屏障的安全。
[0046]在上述的營養(yǎng)備料中的蛋白質(zhì)成分較好是選自非人類的動物蛋白(諸如奶蛋白，肉類蛋白和蛋類蛋白)，蔬菜蛋白(諸如大豆蛋白，小麥蛋白，大米蛋白，馬鈴薯蛋白和豌豆蛋白)，游離的氨基酸和它們的混合物中的至少一種。牛奶來源的氮源，尤其是諸如酪蛋白和乳清蛋白的牛乳蛋白質(zhì)是首選的氮源。較好是蛋白質(zhì)成分含有完整蛋白質(zhì)，更好是含有完整牛乳清蛋白和/或完整酪蛋白。因為本發(fā)明組合物非常適合被用于減少嬰兒的過敏反應(yīng)，嬰兒配方奶粉中的蛋白質(zhì)優(yōu)選選自水解牛乳蛋白(例如:水解酪蛋白和/或水解乳清蛋白)，蔬菜蛋白和/或氨基酸。這些水解蛋白的使用可以進(jìn)一步減少嬰兒的過敏反應(yīng)。這些水解蛋白的使用可以有利地促進(jìn)食物中的蛋白質(zhì)成分通過剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的未成熟的腸道的吸收。
[0047]優(yōu)選的，本發(fā)明中的組合物包含可消化的碳水化合物。本發(fā)明組成物中使用的可消化的碳水化合物優(yōu)選選自蔗糖，乳糖，葡萄糖，果糖，淀粉糖漿干粉，淀粉和麥芽，還有他們的混合物，最好是乳糖。
[0048]不規(guī)則的大便(例如:過硬的大便，不足的大便體積，腹瀉)是許多嬰兒中主要的問題，尤其是在剖腹產(chǎn)嬰兒中。研究發(fā)現(xiàn)大便的問題可以通過在液體的食物中給予本發(fā)明中的LC-PUFA來減少。本發(fā)明的組合物較好是具有50-500m0sm/kg的滲透壓，更好是在100-400m0sm/kg之間。根據(jù)上面的敘述，雖然仍需給主體提供充足的熱量，但是液體的食物不能含有過量的熱量密度也是很重要的。因此，液體食物較好應(yīng)含有在0.1-2.5kcal/ml的熱量密度，甚至更好是含有0.5-1.5kcal/ml，最好是含有0.6-0.8kcal/ml。
[0049]應(yīng)用
[0050]本發(fā)明提供一種喂養(yǎng)剖腹產(chǎn)嬰兒的方法，所述方法包含給予所述嬰兒以本發(fā)明的組合物，所述組合物包括:(i)LC-PUFA ;和/或(ii)核苷酸和/或核苷酸前體，所述核苷酸選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖和脫氧核糖。
[0051]本發(fā)明也提供一種方法用于i)促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒的健康，和/或ii)治療和/或預(yù)防剖腹產(chǎn)嬰兒疾病，所述方法包括將本發(fā)明組合物給予嬰兒。所述疾病優(yōu)選自由于雙歧桿菌菌群含量低而造成的腸道疾病。優(yōu)選的，所述疾病選自感染和變態(tài)反應(yīng)性疾病(atopicdisease)。本發(fā)明的組合物較好是給予出生一年內(nèi)的剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒，較好是在出生后的三個月，甚至更好是在出生后`的兩個星期之內(nèi)，甚至更加好是在出生的后100個小時，更加好是在出生后的72個小時，最好的是在出生后的48小時之內(nèi)。
[0052]本發(fā)明組合物可以更為方便地應(yīng)用于促進(jìn)腸道屏蔽的成熟；減少腸道屏蔽的滲透性和/或提高免疫系統(tǒng)。本發(fā)明的方法優(yōu)選包括以下步驟:a)將(i)營養(yǎng)學(xué)或藥學(xué)可接受的液體；和Qi)干燥的組合物進(jìn)行混合，其中這種干燥的組合物Qi)包含LC-PUFA和/或核苷酸，優(yōu)選包含LC-PUFA和核苷酸；以及步驟b)將步驟a)中得到的組合物給予剖腹產(chǎn)嬰兒。
[0053]喂養(yǎng)包含LC-PUFA和/或核苷酸的組合物，可以減少(醫(yī)源性的)病原微生物的遷移，例如大腸桿菌，其他屬于革蘭氏陰性菌的氣單胞菌屬，克雷伯菌屬，腸桿菌屬，假單胞菌屬，變形桿菌屬和不動桿菌屬，和屬于革蘭氏陽性菌的腸球菌屬，葡萄球菌屬，鏈球菌屬，芽孢桿菌屬和梭狀菌屬，病毒和/或真菌，尤其是大腸桿菌。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防剖腹產(chǎn)嬰兒的感染和/或痢疾的方法中的，所述方法包含將本發(fā)明的組合物給予剖腹產(chǎn)嬰兒。在一個優(yōu)選的例子中本發(fā)明的組合物是應(yīng)用于治療和/或預(yù)防由大腸桿菌，氣單胞菌屬，克雷伯菌屬，腸桿菌屬和/或假單胞菌屬，尤其是大腸桿菌引起的感染。
[0054]喂養(yǎng)包含LC-PUFA和/或核苷酸和/或核苷酸前體的本發(fā)明的組合物，可以減少通過腸道屏蔽的過敏原的遷移。因此本發(fā)明的組合物優(yōu)選用于治療或預(yù)防剖腹產(chǎn)嬰兒的過敏，尤其是食物過敏，特應(yīng)性濕疹(例如特應(yīng)性皮炎)，哮喘，過敏性鼻炎和/或過敏性結(jié)膜炎的方法中，所述方法包含將所述組合物給予剖腹產(chǎn)嬰兒。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物是應(yīng)用于治療和/或預(yù)防特應(yīng)性皮炎。
[0055]而且給予本發(fā)明的組合物可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。因此，本發(fā)明包含LC-PUFA和/或核苷酸和/或核苷酸前體的組合物可以方便地應(yīng)用于治療和/或預(yù)防剖腹產(chǎn)嬰兒全身感染和/或發(fā)炎的方法中。在優(yōu)選的方法中，本發(fā)明的組合物是應(yīng)用于治療和/或預(yù)防壞死性小腸結(jié)腸炎。
[0056]在本說明書和其權(quán)利要求中，動詞“包含”及其類似語是非限制性的，意思是下述項目包括在內(nèi)，但未提到的并不被排除在外。另外，通過不定冠詞"一"或"一個"來提及的元素不排除超過一種元素的可能性，除非上下文清楚地要求有一個且只有一個元素。因此不定冠詞"一"或"一個"通常是指“至少有一個”。
[0057]實(shí)施例
[0058]實(shí)施例1:剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒和陰道分娩的嬰兒的腸道微生態(tài)分子特征的對比
[0059]在本發(fā)明的研究中，通過利用特異性引物PCR擴(kuò)增十種雙歧桿菌種，三種瘤胃球菌和一種類桿菌種的方法來研究分娩方式(剖腹產(chǎn)相對于陰道分娩)對于出生后第三天腸道微生物成分的影響。
[0060]微生物的DNA提取和分析是根據(jù)論文:Favier et al, Environ Microbiol2002 ；68:219_226and Satokari et al, Appl Environ Microbiol2001 ；67:504-513 ；Satorkariet al System Appl Microbiol2003 ;26:572-584 所提供的方法進(jìn)行的。
[0061]表1中列出了在21個剖腹產(chǎn)分娩嬰兒的出生后第3天獲得的排泄物樣品中檢測的雙歧桿菌和其他菌種。表2給出了在21個陰道分娩嬰兒的出生后第3天獲得的排泄物樣品中檢測的雙歧桿菌和其 他菌種。剖腹產(chǎn)分娩嬰兒和陰道分娩嬰兒的排泄物中都沒有發(fā)現(xiàn)齒雙歧桿菌，角雙歧桿菌，乳酸雙歧桿菌，布氏瘤胃球菌，伶俐瘤胃球菌和卵瘤胃球菌菌種的特殊信號。
[0062]表1:剖腹產(chǎn)嬰兒
【權(quán)利要求】
1.一種含有以下的組合物在制備給予剖腹產(chǎn)嬰兒的組合物中的用途: (i)長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)，和/或 (ii)(a)核苷酸和(b)核苷酸前體中的至少一種,所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖和脫氧核糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述組合物還包含至少一種屬于雙歧桿菌屬或乳酸菌屬的細(xì)菌種類。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物包含選自長雙歧桿菌，短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，假小鏈雙歧桿菌，青春雙歧桿菌，動物雙歧桿菌，高盧雙歧桿菌，乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌的至少一種雙歧桿菌。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述組合物包含選自長雙歧桿菌，短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，假小鏈雙歧桿菌，青春雙歧桿菌，動物雙歧桿菌，高盧雙歧桿菌，乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌的至少兩種雙歧桿菌。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述組合物至少包含長雙歧桿菌和/或短雙歧桿菌。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，用于促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒的健康和/或預(yù)防剖腹產(chǎn)嬰兒的疾病。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，用于促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒腸道成熟，減少腸道滲透性和/或治療腸道屏障相關(guān)疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，用于治療和/或預(yù)防感染、痢疾、腸炎、過敏、特應(yīng)性濕疹、哮喘、過敏性鼻炎和/或過敏性結(jié)膜炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述組合物不是人類母乳。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中LC-PUFA選自二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述組合物包含占組合物總脂肪重量的 0.l-15wt.%的 LC-PUFAo
12.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述組合物包含占組合物總脂肪重量少于 3wt.% 的 LC-PUFA ； a.Q-3LC-PUFA低于總脂肪含量的Iwt.% ； b.Q-6LC-PUFA低于總脂肪含量的2wt.% ;并且 c.花生四烯酸的含量低于總脂肪含量的Iwt.%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述組合物還包含至少一種非消化性低聚糖，所述非消化性低聚糖選自果聚糖，低聚果糖，非消化糊精，低聚半乳糖，低聚木糖，低聚阿拉伯糖，低聚阿拉伯半乳糖，葡萄糖低聚糖，低聚甲殼糖，葡萄甘露低聚糖，半乳甘露低聚糖，低聚甘露糖，巖藻低聚糖，低聚半乳糖醛酸，低聚古羅糖醛酸，低聚甘露糖醛酸，低聚艾杜糖醒酸，低聚riburonic acid,低聚葡萄糖醒酸和以上混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中所述組合物包含低聚半乳糖和/或低聚果糖。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的用途，其中脂質(zhì)成分提供了5-50%的總熱量，蛋白質(zhì)成分提供了 5-50%的總熱量，碳水化合物成分提供了 15-90%的總熱量。
16.如下制備的組合物在制備用于促進(jìn)剖腹產(chǎn)嬰兒健康腸道菌群發(fā)育和/或減少腸道病原體的產(chǎn)品中的用途: 將I)營養(yǎng)學(xué)或藥學(xué)可接受的液體和II)干燥的組合物進(jìn)行混合，其中所述干燥的組合物II包含長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)，和/或(a)核苷酸和(b)核苷酸前體中的至少一種，所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖和脫氧核糖。
17.組合物，其包含: (i)長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)，和/或 (ii)(a)核苷酸和(b)核苷酸前體中的至少一種,所述核苷酸前體選自核苷、嘌呤堿、嘧啶堿、核糖和脫氧核糖； 其中所述組合物包含至少一種屬于雙歧桿菌屬或乳酸菌屬的細(xì)菌種類；以及 其中所述組合物不是人類母乳。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述組合物包含選自長雙歧桿菌，短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，假小鏈雙歧桿菌，青春雙歧桿菌，動物雙歧桿菌，高盧雙歧桿菌，乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌的至少一種雙歧桿菌。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述組合物包含選自長雙歧桿菌，短雙歧桿菌，嬰兒雙歧桿菌，鏈狀雙歧桿菌，假小鏈雙歧桿菌，青春雙歧桿菌，動物雙歧桿菌，高盧雙歧桿菌，乳雙歧桿菌和分叉雙歧桿菌的至少兩種雙歧桿菌。
20.根·據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述組合物至少包含長雙歧桿菌和/或短雙歧桿菌。
21.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項所述的組合物，其中LC-PUFA選自二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸和花生四烯酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含占組合物總脂肪重量的 0.l-15wt.%的 LC-PUFA。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-20中任一項所述的組合物，還包含低聚半乳糖和/或低聚果糖。
【文檔編號】A61P11/02GK103816173SQ201310722592
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2006年10月6日 優(yōu)先權(quán)日:2005年10月21日
【發(fā)明者】瓊希姆·施密特, 鞏特爾·勃姆, 克里斯托弗·比爾曼 申請人:荷蘭紐迪希亞公司