本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮閜ct/us2013/022791，國際申請日為2013年1月23日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?01380005025.4，名稱為“空心藥物填充支架和形成該空心藥物填充支架的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及空心藥物填充支架和形成該空心藥物填充支架的方法，特別是具有改進的不透射線性的空心藥物填充支架。

背景技術：

最近，諸如支架的藥物洗脫植入式醫(yī)療裝置因其既能執(zhí)行主要功能(例如結構支撐)又能在所植入的區(qū)域處進行醫(yī)學治療而變得流行。

例如，藥物洗脫支架已經(jīng)用于在心臟冠狀動脈中防止術后再狹窄。藥物洗脫支架可以管理例如消炎化合物的生物或藥物活性物質(zhì)，該物質(zhì)阻止單核細胞的局部浸入/活化，從而阻止可能引發(fā)的血管平滑肌細胞(vsmc)增殖和移動的生長因子的分泌。其他潛在的抗再狹窄的化合物包括諸如化學治療劑的抗增殖劑，其包括雷帕霉素(rapamycin)和紫杉醇(paclitaxel)。其他類別的藥物、例如抗血栓藥、抗氧化劑、血小板聚集抑制劑和細胞生長抑制劑也建議用于抗再狹窄的用途。

而藥物洗脫醫(yī)療裝置可以涂覆有充滿了生物和藥物活性物質(zhì)或生物或藥物活性物質(zhì)組合的聚合材料。一旦將醫(yī)療裝置植入到目標位置，生物或藥物活性物質(zhì)就從聚合物中釋放出來，用于局部組織的治療。生物或藥物活性物質(zhì)是通過經(jīng)由用于生物穩(wěn)定聚合物的聚合物層擴散的過程而釋放的，且/或隨著用于可生物降解聚合物的聚合物材料的降解而釋放。

控制浸染聚合物材料中生物或藥物活性物質(zhì)的洗脫速率通常是基于聚合物材料的性質(zhì)。然而，在洗脫過程完結后，在一些情形中，殘留的聚合物材料已經(jīng)被聯(lián)系到血管的不良反應，其可能引起形成小而危險的凝塊。另外，暴露在醫(yī)療裝置表面的藥物浸染聚合物涂層在傳送中可能脫落或以其他方式損壞，從而阻止了生物或藥物活性物質(zhì)到達靶向位點。更進一步，藥物浸染聚合物涂層在聚合物涂層能夠攜帶的藥物的量方面受聚合物涂層所承載的藥物的量以及醫(yī)療裝置的尺寸藥物的限制。使用聚合物涂層控制洗脫速率也是困難的。

因此，具有空心藥物填充結構構件的支架也被考慮到。例如，brown等的美國專利號no.6,071,305主要公開了一種由螺旋管結構的細長構件形成的支架。所述細長構件包括能夠填充活性劑的槽。另外，birdsall等的美國申請公開號no.2011/0008405和mauch等的美國申請公開號no.2011/0070358，描述了由復合線材形成具有空心藥物填充結構構件的支架的方法，二者都通過引用將其全部內(nèi)容并入本文。然而，用于支架的優(yōu)選結構構件、例如鎳鈦合金(“鎳鈦諾”)以及鈷、鎳、鉻、鉬合金(“mp35n”，“mp20n”)，是相對地射線可透性的，特別是當空心的時候。因此，有必要對具有空心藥物填充結構構件的支架作出射線可透性的改進。

技術實現(xiàn)要素：

本文的實施例涉及具有空心藥物填充支柱和冠頂?shù)闹Ъ?。支柱和冠頂由線材構成。線材包括外構件或外殼以及內(nèi)腔。內(nèi)腔的一部分被不透射線的材料沿著線材的長度連續(xù)填充。在一個實施例中，整個內(nèi)腔是大致圓形的，且不透射線材料通常是d形的，從而留下大致d形開口的內(nèi)腔，其可填充有生物或藥物活性劑。

本文實施例還涉及支架的制作方法。將包括外構件和設置在所述外構件的內(nèi)腔內(nèi)的雙芯構件的復合線材成形為支架型式。雙芯構件包括第一芯構件和第二芯構件。對成形的復合線材進行處理，以在例如用化學蝕刻的方法將第一芯構件從外構件的內(nèi)腔移除時不對外構件和第二芯構件造成不利的影響。在處理步驟之前或之后，可設置穿過外構件而至外構件的內(nèi)腔的開口。在內(nèi)腔中被移除了第一芯構件移除的部分可以填充生物或藥物活性物質(zhì)，通過外構件的開口來洗脫該生物或藥物活性物質(zhì)。

附圖說明

本發(fā)明前述的及其他特征和優(yōu)點將通過附圖從本發(fā)明下面的描述中表現(xiàn)。結合于此的所述附圖構成說明書的一部分，進一步用于解釋本發(fā)明的原理，并使得本領域技術人員能夠制造和使用本發(fā)明。附圖不是按比例的。

圖1是本發(fā)明一個實施例的典型的支架的示意圖。

圖2是沿圖1的線2-2得到的截面圖。

圖3是圖1的支架的線材端部的縱向截面圖。

圖4是包括外構件、第一芯構件、第二芯構件的復合線材的示意圖，

圖5是說明具有不透射線芯的空心線材支架的制作方法的一個實施例的流程圖。

圖6-9是圖4的復合線材在圖5所示的方法的不同階段的截面圖。

具體實施方式

現(xiàn)在，參照附圖描述了本發(fā)明的具體實施方式，其中相同的附圖標記表示相同或功能類似的元件。

圖1-3顯示了本文公開的支架100的一個實施例。特別的，支架100由空心線材102構成，其中空心線材102的內(nèi)腔103部分地填充了不透射線的芯構件124。這里使用的術語“線材”除非特別說明均指細長元件或細絲或著細長元件或細絲組成的組，并不限制為特定的截面形狀或材料。圖1顯示的實施例中，空心線材102構成了一系列大致正弦波形，包括一般由彎曲段或冠頂108連接的直線段或支柱106，且該正弦波形螺旋纏繞，以形成大致管狀的支架100。圖1顯示實施例中，縱向相鄰的正弦的選定的冠頂108可能例如由熔點110連接。本發(fā)明因此不限于圖1中顯示的型式。支架100的線材102可以構成為適于用作支架的任何型式。例如但不作為限制，支架100的線材102可以構成為gianturco的美國專利號no.4,800,882、wiktor的美國專利號no.4,886,062、wiktor的美國專利號no.5,133,732、wiktor的美國專利號no.5,782,903、boyle的美國專利號no.6,136,023、pinchuk的美國專利號no.5,019,090中公開的樣式，以上的每個專利的全部內(nèi)容都以引用的方式合并到本文中。此外，不是使用單根一定長度的線材來構成支架型式，而使可將多根線材構成二維波形并纏繞成單個圓柱形構件。該圓柱形構件可沿著共同的縱向軸線對齊并連結以構成支架。

如圖2所示，支架100的空心線材102包括不透射線的芯構件124，其占據(jù)了空心線材102的內(nèi)腔103的一部分。當下面描述的外構件102不透射線性不充分從而在x射線或熒光檢查成像設備下不可見時，不透射線的芯元件124使得支架100在x射線或熒光檢查成像設備是可見的。這樣，不透射線的芯元件124比外構件102更容易透過射線。術語“不透射線”是指物質(zhì)吸收或衰減x射線的能力。少數(shù)物質(zhì)會透過100％的x射線，少數(shù)物質(zhì)會吸收100％的x射線。出于此處公開的目的，不透射線是指那些能夠被例如但不限于熒光檢查儀等的x射線成像裝置成像的物質(zhì)或材料。內(nèi)腔103的剩余部分供生物或藥物活性物質(zhì)112沉積在里面。盡管空心線材102通常被顯示為具有圓形橫截面，但空心線材102的橫截面通常也可以是橢圓形或矩形?？招木€材102進一步包括沿其長度分布的、用以提供通向內(nèi)腔103的通路的切口或開口104，以允許生物或藥物活性物質(zhì)112從內(nèi)腔103中釋放。開口104可以僅分布在支架100的支柱106上、僅分布在支架100的冠頂108上、或在支柱106和冠頂108上均有分布。開口104可根據(jù)需要來設計尺寸和形狀，以控制生物或藥物活性物質(zhì)112從支架100洗脫的速率。較大尺寸的開口104通常允許更快的洗脫速率且較小尺寸的開口104通常提供較慢的洗脫速率。進一步，為了使在支架100的不同部分處從支架100洗脫的生物或藥物學活性物質(zhì)112數(shù)量和/或速率變化，開口104的尺寸和/或數(shù)量可能沿著支架100而變化。例如但不作為限制，開口104的直徑可以為5-30μm。提供開口104以通向內(nèi)腔103內(nèi)有生物或藥物活性物質(zhì)的部分，且開口可以設置在支架100的外表面或腔外表面116，如圖2所示，或設置在在支架100的內(nèi)表面或腔內(nèi)表面118，或設置在沿著線材102外周的任何位置，只要開口104能提供通向內(nèi)腔103內(nèi)有生物或藥物活性物質(zhì)112的部分的通路。開口104可具有在深度上恒定的直徑或是為錐形或圓錐形。

線材102的端部114可以是閉合的，如圖3所示。端部114可以通過對線材102的過量材料進行壓接而閉合，從而閉合內(nèi)腔103。閉合的端部114防止生物或藥物活性物質(zhì)112過早地從端部114中釋放出來。然而，當物質(zhì)112是干燥的、提供在聚合物基質(zhì)內(nèi)、封閉在襯墊(沒有顯示)、或是以其他保護方式受保護而防止其過早從端部114中釋放的情況下，則不需要閉合的端部114。此外，端部114可以是焊接的，壓接的或以其他方式與線材102的其他部分連接，以使端部114不是自由端。端部114也可以選擇設置成自由端。

圖4-9顯示了根據(jù)本文一個實施例而構成空心線材支架的方法。如圖5所示，步驟200是使用具有外構件102和配置在外構件102的內(nèi)腔103中的雙芯構件120的復合線材170，如圖4示意性所示。雙芯構件120由第一芯構件122和第二芯構件124組成。外構件102成為支架100的空心線材102，因而二者使用相同的附圖標記。第二芯構件124由不透射線材料形成且成為不透射線的芯構件124，如圖2-3中所示。復合線材170可以用本領域已知的任何方法構成，例如但不限于拉伸填充管處理、擠壓或其他任何合適的方法。在一個示例中，第一和第二芯構件122、124可以各自由桿加工為d形或半圓形的橫截面。d形第一和第二芯構件的平坦側可以面對面放置，以形成圓柱形桿。然后，雙芯構件120可由外構件102封裝，例如通過本領域技術人員已知的構成復合線材的方法。復合線材和構成復合線材的方法的示例可以由mayer的美國專利號no.5,630,840、stinson的美國專利號no.6,248,190，heath的美國專利號no.6,497,709、heath的美國專利號no.7,101,392中找到，以上專利的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。

外構件102可以為適合用于支架的任何材料，只要能夠在移除第一芯構件122時留存下來，下文中更詳細的描述。例如但不作為限制，外構件102可以使不銹鋼、“mp35n”、“mp20n”、例如鎳鈦諾(nitinol)的鎳鈦合金、鎂、l605或它們的組合?！癿p35n”和“mp20n”是美國賓夕法尼亞州珍金鎮(zhèn)(pa.

jenkintown)的標準壓力鋼鐵公司(standardpresssteelco.)提供的鈷、鎳、鉻、鉬合金的商標?！癿p35n”由35％的鈷、35％的鎳，20％的鉻和10％的鉬組成。“mp20n”由50％的鈷、20％的鎳，20％的鉻和10％的鉬組成。對于外構件102材料的要求是其具有生物相容性、足夠的彈力以用作支架、以及其能在移除第一芯構件122的過程中留存下來，下面更加詳細的討論。

第一芯構件122與第二芯構件124可以由具有相似剛度的材料制成，從而它們的幾何形狀在加工后是相似的，以構成復合構件170，并將復合構件的成形為支架形式，如下面更加詳細的描述。此外，第二芯構件124由不透射線的材料制成，其在移除第一芯構件122的過程中留存下來。在一個非限制的示例中，外構件102由mp35n制成，第一芯構件122由鉭制成，且第二芯構件124由鉑銥合金制成，銥合金例如是pt10ir或pt20ir。pt10ir是包含90％鉑重量、10％銥重量的鉑銥合金。類似的，pt20ir是包含80％鉑重量、20％銥重量的鉑銥合金。外構件102、第一芯構件122(犧牲材料)、第二芯構件124(留存的不透射線材料)的材料組合以及下文詳細描述的蝕刻劑，其包括但不限于下面表格所列的材料。

復合線材170的橫截面顯示在圖6中。外構件102可具有0.0025英寸到0.010英寸范圍的外徑d1，且壁厚度t在0.0005英寸或更大的范圍內(nèi)，這取決于應用場合，例如支架是用于哪個內(nèi)腔或器官或何種目的。由此，雙芯構件120可具有0.0002英寸到0.0095英寸的外構件。上面所列的數(shù)值只是示例，且也可以取決于例如所用材料或所需支架形狀或支架的目的或位置而使用其他直徑和厚度。

回到圖5，步驟210是將復合線材170的成形為支架型式。如上文所討論的，支架樣式可以是如圖1所示的型式或由線材構成的其他任何合適的樣式。此外，盡管所有的步驟順序都不是嚴格要求的，但步驟210應在移除第一芯構件122之前完成，這在下文中更加詳細的解釋。然而，將復合線材170成形為支架型式這一步驟不一定包括將復合線材170成形為最終的支架樣式。例如，將復合線材170成形為支架樣式的步驟210可以僅包括用復合線材170構成支柱106和冠頂108。將復合線材170成形為支架型式的同時，將雙芯構件120布置在外部構件102內(nèi)有助于防止在外構件102中發(fā)生的扭結或其它變形。將復合線材170成形為顯示在圖1中的支架型式通常包括將復合線材170構成為二維波形型式，隨后繞著心軸纏繞該型式，如本領域技術人員已知的那樣。最終的結果是在心軸上的形成螺旋支架型式。然后，螺旋型式中選定的冠頂108可以融合在一起，且所述支架可從心軸移除。將復合線材170成形為支架型式的步驟210可以由本領域技術人員已知的技術來執(zhí)行。例如但不作為限制，可以使用hoff等的美國專利號2010/0269950、mauch等的美國專利號2011/0070358，以及共同待審批的于2011年7月26日提交的美國系列申請?zhí)杗os.13/191,134和13/190,775中所述的技術來將復合線材170的形狀制成二維波形，以上專利的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。

圖5中所示的步驟220是在外構件102上提供開口104。開口104可以是激光切割的、鉆孔的、蝕刻的或以其他方式設置在外構件102上。步驟220不需要在步驟210之后執(zhí)行，盡管其最好先于步驟230，如下面更加詳細的解釋。如果步驟220在步驟210之后執(zhí)行，復合線材170的橫截面將包括外構件102、雙芯構件120、以及開口104，如圖7所示。

步驟230是從外構件102的內(nèi)腔103中移除第一芯構件122，同時不對外構件102或第二芯構件124造成不利的影響，例如通過化學蝕刻方式。步驟230可以通過任何合適的處理方法來移除第一芯構件122，同時保留外構件102和第二芯構件124。特別的，在1-6托的低壓和相對高溫(接近150攝氏度)下將復合線材170暴露于二氧化氙(xef2)氣體中，這會引起二氧化氙(xef2)氣體與鉭(ta)第一芯構件122發(fā)生反應以產(chǎn)生taf5和氙氣，其可從內(nèi)腔103中排出。二氧化氙(xef2)氣體類似地與由鎢、鉬、鎳、錸、碳、鍺和硅制成的第一芯構件120發(fā)生反應。然而，二氧化氙(xef2)氣體不與由mp35n制成的外構件102或由例如上面所述的pt20ir和pt10ir鉑銥合金或其他材料制成的第二芯構件124發(fā)生反應，其他材料包括但不限于上面表格中所列的材料。由此，在步驟230完成后，外構件102和第二芯構件124保留，而第一芯構件122被移除，只留下附圖8所示的橫截面結構。如上文所述，開口104并不需要在移除第一芯構件122的步驟之前形成，只要有將第一芯構件122暴露于蝕刻劑的方法即可。例如，線材的端部114可以被打開或臨時端口可通過外構件102而構成，以使第一芯構件122暴露于蝕刻劑。

盡管已經(jīng)描述了外構件102由mp35n制成、第一芯構件122由鉭制成、第二芯構件124由鉑銥合金制成、以及二氧化氙蝕刻劑的一個特定實施例，本領域技術人員可以認識到也可以利用其它的材料和蝕刻劑的組合。例如但不限于使用上面表格中列出的材料和蝕刻/移除工藝組合這種方式。在表格中作為“高溫”的蝕刻劑的描述包括將復合線材暴露于足以融化第一芯構件122的材料但是不足以融化外構件102或第二芯構件124的材料的高溫。此外，可以使用移除芯構件的其他材料和方法，例如birdsall等的美國專利號2011/0008405、mauch等的美國專利號no.2011/0070358中所描述的，以上專利的全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。

在第一芯構件122被移除后，生物或藥物活性物質(zhì)112可以被注入到外構件102的內(nèi)腔103中，如圖5中步驟240所示。這產(chǎn)生空心線材或外構件102，其具有部分填充外構件102的內(nèi)腔103的不透射線芯構件124，而生物或藥物活性物質(zhì)112填充內(nèi)腔103中沒有被不透射線構件所占據(jù)的部分，且生物或藥物活性物質(zhì)112可通過開口104而被洗脫，如圖2和圖9所示。用生物或藥物活性劑對內(nèi)腔103的填充可以通過任何本領域技術人員已知的方式來完成。例如但不限于以下文獻中描述的填充空心線材內(nèi)腔的方法，mitchell等的美國專利申請?zhí)杗o.2011/0070357，其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文；以及2010年12月17日提交的共同待審批美國系列申請?zhí)?2/884,362；12/884,451；12/884,501；12/884,578；12/884,596，以上全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文。

生物或藥物活性物質(zhì)112可包括但不限于是抗腫瘤藥、抗有絲分裂劑、消炎藥、抗血小板劑、抗凝血劑、抗纖維劑、抗凝血酶、抗增殖劑、抗生素、抗氧化劑、抗過敏物質(zhì)及其組合。這種抗腫瘤藥和/或抗有絲分裂劑的例子包括紫杉醇(例如美國康涅狄格州斯坦福德的百時美施貴寶公司(bristol-myerssquibbco.)的)、多西它賽(例如德國法蘭克福的萬安特公司(aventiss.a.)的)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、長春新堿、長春堿、氟尿嘧啶、鹽酸多柔比星(例如美國新澤西州皮帕克的法瑪西亞－普強公司(pharmacia&upjohn)的)和絲裂霉素(例如美國康涅狄格州斯坦福德的百時美施貴寶公司(bristol-myerssquibbco.)的)。這些抗血小板劑、抗凝血劑、抗纖維劑以及抗凝血酶劑的例子包括肝素鈉、低分子量肝素、類肝素、水蛭素、阿加曲班、福斯高林、伐哌前列素(vapiprost)、前列環(huán)素和前列環(huán)素類似物、葡聚糖、d-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(合成抗凝血酶)、潘生丁(dipyridamole)、糖蛋白iib/iiia血小板膜受體拮抗劑抗體、重組水蛭素以及例如angiomax(tm)(美國麻薩諸塞州劍橋市的生物基因公司(biogen,inc.))的凝血酶抑制劑。這種細胞生長抑制劑或抗增殖劑的示例包括abt-578(雷帕霉素的合成類似物)、雷帕霉素(西羅莫司)、佐他莫司、依維莫司、血管肽素、例如卡托普利(例如由美國康涅狄格州斯坦福德的百時美施貴寶公司生產(chǎn)的和)的血管緊張素轉化酶抑制劑、西拉普利(cilazapril)或賴諾普利(lisinopril)(例如由美國新澤西州白宮站市的默克公司生產(chǎn)的和)、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平)、秋水仙素、纖維細胞生長因子(fgf)拮抗劑、魚油(-3-脂肪酸)、組胺拮抗劑、洛伐他汀(美國新澤西州白宮站市的默克公司(merck&co.,inc.)生產(chǎn)的商標名的hmg-coa還原酶抑制劑、降低膽固醇藥物)、單克隆抗體(例如專用于血小板衍生生長因子(pdgf)受體的那些藥物)、硝普鹽、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素抑制劑、蘇拉明、羥色胺阻斷劑、類固醇、硫基蛋白酶抑制劑(thioproteaseinhibitors)、三唑并嘧啶(triazolopyrimidine)(pdgf拮抗劑)以及一氧化氮。抗過敏試劑的一種示例是吡嘧司特鉀(permirolastpotassium)。可使用的其它生物或藥物活性物質(zhì)或制劑包括一氧化氮、-干擾素、基因工程改造的表皮細胞和地塞米松。在其它例子中，生物或藥物活性物質(zhì)是用于放療過程中使用的可植入器械的放射性同位素。放射性同位素的例子包括但不限于磷(p³²)、鈀(pd¹⁰³)、銫(cs¹³¹)、銥(i¹⁹²)和碘(i¹²⁵)。雖然上述治療生物或藥物活性物質(zhì)的預防和治療性質(zhì)是本領域普通技術人員熟知的，但這些生物或藥物活性物質(zhì)僅用于舉例而不是為了限定。其它生物和藥物活性物質(zhì)也可相等地用于本文公開的方法和組合物。

此外，載體也可與生物或藥物活性物質(zhì)一起使用。合適的載體的例子包括但不限于乙醇、丙酮、四氫呋喃、二甲亞砜及其組合，或本領域技術人員已知的其他合適的載體。更進一步，生物或藥物活性物質(zhì)和溶劑可配制有表面活性劑以幫助洗脫生物或藥物活性物質(zhì)。

支架100通?？捎糜隗w內(nèi)血管中以在血管成形術后支撐那些血管。眾所周知，從支架洗脫的某些生物或藥物活性物質(zhì)可防止與血管成形術或支架相關的再狹窄或其他并發(fā)癥?？商娲兀Ъ?00可用于身體的其他器官或組織中，用于傳送生物或藥物活性物質(zhì)以治療腫瘤、炎癥、神經(jīng)情況以及其他本領域技術人員顯而易見的情況。

雖然前面已經(jīng)描述了本發(fā)明的多種實施例，但應該理解的是，所提出的只是說明和示例的方式，并不是對于本發(fā)明的限制。在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的基礎上，形式上和細節(jié)上的多種變化對于相關領域技術人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明的廣度和范圍不應該限制于以上描述的任何實施例，而是應當根據(jù)權利要求及其等效方式而限定的。還應當理解的是，本文所討論的每個實施例的每個特征以及本文所引用的每個參考文獻都可以與其他實施例的特征相組合使用。此外，沒有在前面技術領域、背景技術、發(fā)明內(nèi)容或具體實施方式中通過任何表達或暗含的理論限定范圍的意圖。所有本文討論的專利和公開物都通用引用將其全部內(nèi)容并入本文。