本發(fā)明屬于藥物制造新
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種他達(dá)拉非片的制備方法。
背景技術(shù)：
：他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性，可逆抑制劑，治療男性勃起功能障礙?；瘜W(xué)名稱：6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基，(6R,12aR)-吡嗪并[1’2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他達(dá)拉非是環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性、可逆性抑制劑。當(dāng)性刺激導(dǎo)致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達(dá)拉非抑制，使陰莖海綿體內(nèi)cGMP水平提高。這導(dǎo)致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產(chǎn)生勃起。如無性刺激，他達(dá)拉非不發(fā)生作用。體外研究顯示他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內(nèi)臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺和大腦內(nèi)的一種酶。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強(qiáng)。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝和其他臟器中發(fā)現(xiàn)的PDE1、PDE2、PDE4等的作用強(qiáng)10，000倍以上。他達(dá)拉非對PDE5的作用比對心臟、血管中發(fā)現(xiàn)的PDE3的作用強(qiáng)10，000倍以上。對PDE5的選擇性超過PDE3很重要，因為PDE3與心肌收縮力有關(guān)。此外，他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度是對PDE6的近700倍，后者存在于視網(wǎng)膜，參與光傳導(dǎo)。他達(dá)拉非對PDE5的作用強(qiáng)度比對PDE7-10高10，000倍以上。他達(dá)拉非于口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達(dá)到平均最大觀測血漿濃度(Cmax)?？诜酒泛蟮慕^對生物利用度尚未明確。他達(dá)拉非的吸收率和程度不受食物的影響，所以本品可以與或不與食物同服。服藥時間(早晨或晚上)對吸收率和程度沒有臨床意義的影響。平均分布容積約63升，說明他達(dá)拉非分布進(jìn)入組織。在治療濃度，血漿內(nèi)94％的他達(dá)拉非與蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合不受腎功能損害的影響。在健康受試者，僅有不到0.0005％服藥劑量的藥物出現(xiàn)在精液內(nèi)。他達(dá)拉非主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4異構(gòu)體代謝。主要的循環(huán)代謝產(chǎn)物是葡萄糖醛酸甲基兒茶酚。這一代謝產(chǎn)物對PDE5的作用比他達(dá)拉非至少弱13，000倍。因此，在觀察到的代謝產(chǎn)物濃度不具有臨床活性。在健康受試者口服他達(dá)拉非平均清除率為2.5L/hr，平均半衰期為17.5小時。他達(dá)拉非主要以無活性的代謝產(chǎn)物形式排泄，主要從糞便(約61％的劑量)，少部分從尿中排出(約36％的劑量)。在健康受試者，他達(dá)拉非的藥代動力學(xué)的時間和劑量呈線性關(guān)系。在2.5～20mg劑量范圍以上，AUC隨劑量成比例地提高。每日用藥一次，在5天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。勃起功能障礙患者人群測得的藥代動力學(xué)特性與無勃起功能障礙的受試者相似。健康老年受試者(65歲或以上)口服他達(dá)拉非清除率較低，使得AUC比19-45歲的健康受試者高25％。這一年齡的影響無臨床意義，且無須調(diào)整劑量。在單劑量他達(dá)拉非(5～20mg)臨床藥理學(xué)研究中，他達(dá)拉非的暴露量(AUC)在輕度(肌酐清除率51～80ml/min)或中度(肌酐清除率31～50ml/min)腎功能不全患者和腎病晚期使用透析的患者中大約增加一倍。在血液透析的患者中觀察到，Cmax比健康受試者高41％。血液透析對他達(dá)拉非的清除幫助不大。在輕度和中度肝功能損害受試者(Child-PughA和B級)，他達(dá)拉非的AUC與健康受試者相似。因此無須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全(Child-Pugh分級C)患者使用本品的臨床安全性信息有限；如果對此類患者開處方，需要處方醫(yī)生對每位患者進(jìn)行認(rèn)真的利益/風(fēng)險評估。對肝功能不全的患者每日服用超過10mg他達(dá)拉非的情況，目前尚無資料。他達(dá)拉非為白色粉末、無嗅、無味、不溶于水和醇類溶劑中。他達(dá)拉非為BCSII類化合物，溶解性差直接影響藥物的體外溶出及體內(nèi)吸收，溶解性差是影響臨床療效的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)在技術(shù)針對他達(dá)拉非溶解性差的技術(shù)障礙采用多種方法降低他達(dá)那非粒徑進(jìn)行解決，如固體分散、原料微粉化等，但均存在工藝復(fù)雜、效率低下的技術(shù)缺陷。CN105496965A他達(dá)拉非固體分散體的制備方法及其藥物制劑中將他達(dá)拉非與藥學(xué)上可接受的載體混合均勻后，加熱熔融，再冷卻，粉碎得到他達(dá)拉非固體分散體。此技術(shù)采用固體分散技術(shù)，可使他達(dá)拉非以固體溶液的方式存在于載體，然后再行粉碎，可達(dá)到微粒徑他達(dá)拉非，但工藝復(fù)雜，且在加熱熔融和粉碎過程消耗大量能源和不利于工業(yè)化生產(chǎn)。他達(dá)拉非以固體溶液的方式存在于載體中，其無定型狀態(tài)的他達(dá)拉非會在穩(wěn)定性放置過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶狀態(tài)的他達(dá)拉非，從而形成溶出下降的趨勢。CN105380912A一種含有他達(dá)拉非的藥物組合物中采用α-羥丙基β-環(huán)糊精和乙基纖維素對他達(dá)拉非進(jìn)行包合的方式增溶，此種方式存在包合過程中他達(dá)拉非利用率低、α-羥丙基β-環(huán)糊精和乙基纖維素用量大的缺點(diǎn)。CN104274417A他達(dá)拉非的口服藥物制劑采用水溶性高聚物進(jìn)行增溶，此技術(shù)采用固體分散技術(shù)，可使他達(dá)拉非以固體溶液的方式存在于水溶性高聚物中，涂膜干燥，其無定型狀態(tài)的他達(dá)拉非會在穩(wěn)定性放置過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)晶狀態(tài)的他達(dá)拉非，從而形成溶出下降的趨勢。因此研發(fā)出一種工藝簡單、溶出穩(wěn)定的他達(dá)那非片的制備方法迫在眉睫。技術(shù)實現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗研究，提供一種工藝簡單、效率高、收率高、溶出穩(wěn)定的他達(dá)那非片制備方法。本發(fā)明的目的是以下方案實現(xiàn)的：一種他達(dá)拉非片，由他達(dá)拉非組合物顆粒與輔料直接壓片而成；所述的他達(dá)拉非組合物顆粒按如下方法制備而成：將他達(dá)拉非與聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，干燥；他達(dá)拉非與聚乙二醇12羥基硬脂酸酯的重量比為100:1-50。優(yōu)選他達(dá)拉非與聚乙二醇12羥基硬脂酸酯的重量比為100:5。他達(dá)拉非片的輔料包含填充劑和潤滑劑。填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、糊精、預(yù)膠化淀粉、硫酸鈣、磷酸氫鈣和碳酸鈣中的一種或多種。優(yōu)選乳糖他達(dá)拉非片的潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸、滑石粉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。他達(dá)拉非片的制備方法包含以下步驟：將他達(dá)拉非與聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，干燥，與輔料直接壓片而成。根據(jù)上述的他達(dá)拉非片的制備方法所制備的他達(dá)拉非片。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的微粒徑他達(dá)拉非制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步：(1)他達(dá)拉非體外溶出高，長期放置過程中溶出行為穩(wěn)定；(2)生產(chǎn)工藝簡單，易操作，收率高，可以實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1為實施例4～6、實施例11、CN105496965A實施例1制備的他達(dá)拉非片累積溶出度曲線圖圖2為實施例4～6、實施例11、CN105496965A實施例1制備的他達(dá)拉非片長期試驗6月累積溶出度曲線圖具體實施方式本發(fā)明得到的他達(dá)拉非片具有工藝簡單、效率高、收率高的特點(diǎn)。以下實施說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯0.2g乙醇3.8g微晶纖維素25g乳糖200g羥丙基甲基纖維素鈉5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g硬酯酸鎂1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與5％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的微晶纖維素、乳糖、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例2他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯0.5g乙醇2g淀粉25g乳糖200g羥丙基甲基纖維素鈉8g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g硬酯酸鎂2g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與20％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的淀粉、乳糖、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例3他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯1g乙醇4g預(yù)膠化淀粉150g糊精50g羥丙基甲基纖維素鈉2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g硬酯酸鎂1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與20％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的預(yù)膠化淀粉、糊精、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例4他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯1g乙醇9g乳糖200g羥丙基甲基纖維素鈉2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g硬酯酸鎂1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與10％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例5他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯1g乙醇4g乳糖200g羥丙基甲基纖維素鈉2g羧甲基淀粉鈉5g微粉硅膠1g硬酯酸鎂1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與20％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的乳糖、羥丙基甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的微粉硅膠、硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例6他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯1g乙醇4g乳糖200g羧甲基纖維鈉3g羧甲基淀粉鈉5g微粉硅膠1g硬酯酸鎂1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與20％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的乳糖、羧甲基纖維鈉、羧甲基淀粉鈉混合30min，加入處方量的微粉硅膠、硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例7他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯2g乙醇4g淀粉50g甘露醇150g羥丙基甲基纖維素鈉15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g硬酯酸鎂2g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與33％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的淀粉、甘露醇、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例8他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯4g乙醇8g淀粉50g磷酸氫鈣20g硫酸鈣20乳糖100羥丙基甲基纖維素鈉15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g硬酯酸鎂2g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與33％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例9他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g聚乙二醇12羥基硬脂酸酯8g乙醇8g微晶纖維素150g甘露醇20g糊精20g碳酸鈣50g羥丙基甲基纖維素鈉5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15g微粉硅膠2g硬脂酸1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與50％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的微晶纖維素、甘露醇、糊精、碳酸鈣、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的微粉硅膠、硬脂酸混合5min，壓片，即得。實施例10他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非與50％的聚乙二醇12羥基硬脂酸酯乙醇溶液混合制粒，60℃干燥，過100目篩，加入處方量的微晶纖維素、乳糖、糊精、羥丙基甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的滑石粉、山崳酸甘油酯混合5min，壓片，即得。實施例11他達(dá)拉非(他達(dá)拉非原料粒徑D90為64.53μm)20g乳糖200g羥丙基甲基纖維素鈉2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g硬酯酸鎂1g他達(dá)拉非片(規(guī)格：20mg)制法：將他達(dá)拉非、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合30min，加入處方量的硬酯酸鎂混合5min，壓片，即得。實施例12取采用實施例4～6、實施例11、CN105496965A實施例1制備的他達(dá)拉非片樣品，采用下列方法測定計算累積他達(dá)拉非溶出度和長期試驗6月累積他達(dá)拉非溶出度，測定結(jié)果見表1、表2。溶出試驗條件：溶出介質(zhì)：含0.05％十二烷基硫酸鈉的水溶液介質(zhì)體積：1000ml轉(zhuǎn)速：50rpm色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：色譜柱：辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑流動相：乙腈－0.1％三氟乙酸溶液(45:55)流速：1.0ml/min柱溫：40℃檢測波長：285nm進(jìn)樣量：20μl溶液制備：對照品溶液：稱取他達(dá)拉非對照品約10mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取4ml(20mg規(guī)格)置20ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為他達(dá)拉非對照品溶液。他達(dá)拉非對照品具體信息如下：樣品名稱批號賦值包裝規(guī)格來源他達(dá)拉非對照品WS/TDF/201399.8％0.5g/瓶SMSPharmaceuticalsLtd供試品溶液：取溶出液10ml，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液。測定方法：取本品各12片，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)，以0.5％十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50pm，依法操作，分別于5、10、15、30、45min時取溶液10ml(同時補(bǔ)加同溫溶劑10ml)，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液；另稱取他達(dá)拉非對照品適量(約10mg)，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取4ml置20ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法計算累積溶出度。計算公式：溶出量(％)＝AX×f×1000/Mx×100％式中：AX為供試品溶液的峰面積；f＝mR×R/AR/VR；MX為他達(dá)拉非片的標(biāo)示量，mg；mR為對照品稱取量，mg；R為對照品自身的含量，％；AR為對照品溶液的峰面積；VR為對照品溶液稀釋體積，ml。表1實施例4～6、實施例11、CN105496965A實施例1制備的他達(dá)拉非片累積溶出度表2實施例4～6、實施例11、CN105496965A實施例1制備的他達(dá)拉非片長期6月累積溶出度當(dāng)前第1頁1 2 3