本申請是申請日為2009年11月27日、中國申請?zhí)枮?00980148184.3、發(fā)明名稱為“含特異性識別cd38的抗體和阿糖胞苷的抗腫瘤組合”的發(fā)明申請的分案申請。
本發(fā)明涉及針對cd38的單克隆抗體和阿糖胞苷的組合，其在腫瘤疾病的治療中是治療上有用的。
cd38是帶有長c-端胞外域和短n-端胞質(zhì)域的45kdii型跨膜糖蛋白。cd38蛋白是雙功能胞外酶，其可催化nad+轉(zhuǎn)化成環(huán)adp-核糖(cadpr)并且還將cadpr水解為adp-核糖。cd38在許多造血惡性腫瘤中被上調(diào)，并已涉及其中。
特異性識別cd38的單克隆抗體38sb13、38sb18、38sb19、38sb30、38sb31和38sb39參見pct申請wo2008/047242。所述抗cd38抗體能夠通過三種不同細胞毒性機制即細胞凋亡的誘導(dǎo)、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(adcc)和補體依賴的細胞毒作用(cdc)殺死cd38+細胞。此外，即便不存在基質(zhì)細胞或基質(zhì)衍生細胞因子，這些抗體也能夠直接誘導(dǎo)cd38+細胞的凋亡。阿糖胞苷是化學(xué)治療中所用的抗代謝藥。仍然需要新型有效的用于治療癌癥的藥物。
對于本發(fā)明，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)：當將人源化抗cd38抗體與在抗癌治療中是治療上有用的并具有與人源化抗cd38抗體之一相同或不同的機制且在本發(fā)明中限定為阿糖胞苷的至少一種物質(zhì)聯(lián)合給藥時，其功效可被顯著提高。
術(shù)語“抗體”在本文中以最廣含義使用，并特別涵蓋任意同種型如igg、igm、iga、igd和ige的單克隆抗體(包括全長單克隆抗體)、多克隆抗體、多特異性抗體、嵌合抗體和抗體片段。典型的igg抗體由通過二硫鍵連接的兩條相同重鏈和兩條相同輕鏈構(gòu)成。每條重鏈和輕鏈包含恒定區(qū)和可變區(qū)。每個可變區(qū)包含三個稱為“互補決定區(qū)”(“cdr”)或“高變區(qū)”的區(qū)段，它們主要負責(zé)結(jié)合抗原表位。它們通常被稱為cdr1、cdr2和cdr3，從n-端按順序編號。除cdr之外的較高度保守的可變區(qū)部分稱作“構(gòu)架區(qū)”。
本文所用"vh"或"vh"指抗體免疫球蛋白重鏈(包括fv、scfv、dsfv、fab、fab'或f(ab')2片段的重鏈)的可變區(qū)。提及"vl"或"vl"是指抗體免疫球蛋白輕鏈(包括fv、scfv、dsfv、fab、fab'或f(ab')2片段的輕鏈)的可變區(qū)。
38sb13抗體包括至少一個具有由seqidno:50組成的氨基酸序列的重鏈和至少一個具有由seqidno:38組成的氨基酸序列的輕鏈，所述重鏈包括具有由seqidno:1、2和3組成的氨基酸序列的三個順序cdr，且所述輕鏈包括具有由seqidno:4、5和6組成的氨基酸序列的三個順序cdr。
38sb18抗體包括至少一個具有由seqidno:52組成的氨基酸序列的重鏈和至少一個具有由seqidno:40組成的氨基酸序列的輕鏈，所述重鏈包括具有由seqidno:7、8和9組成的氨基酸序列的三個順序cdr，且所述輕鏈包括具有由seqidno:10、11和12組成的氨基酸序列的三個順序cdr。
38sb19抗體包括至少一個具有由seqidno:54組成的氨基酸序列的重鏈和至少一個具有由seqidno:42組成的氨基酸序列的輕鏈，所述重鏈包括具有由seqidno:13、14和15組成的氨基酸序列的三個順序cdr，且所述輕鏈包括具有由seqidno:16、17和18組成的氨基酸序列的三個順序cdr。
38sb30抗體包括至少一個具有由seqidno:56組成的氨基酸序列的重鏈和至少一個具有由seqidno:44組成的氨基酸序列的輕鏈，所述重鏈包括具有由seqidno:19、20和21組成的氨基酸序列的三個順序cdr，且所述輕鏈包括具有由seqidno:22、23和24組成的氨基酸序列的三個順序cdr。
38sb31抗體包括至少一個具有由seqidno:58組成的氨基酸序列的重鏈和至少一個具有由seqidno:46組成的氨基酸序列的輕鏈，所述重鏈包括具有由seqidno:25、26和27組成的氨基酸序列的三個順序cdr，且所述輕鏈包括具有由seqidno:28、29和30組成的氨基酸序列的三個順序cdr。
38sb39抗體包括至少一個具有由seqidno:60組成的氨基酸序列的重鏈和至少一個具有由seqidno:48組成的氨基酸序列的輕鏈，所述重鏈包括具有由seqidno:31、32和33組成的氨基酸序列的三個順序cdr，且所述輕鏈包括具有由seqidno:34、35和36組成的氨基酸序列的三個順序cdr。
產(chǎn)生38sb13、38sb18、38sb19、38sb30、38sb31和38sb39鼠抗cd38抗體的雜交瘤細胞系已于2006年6月21日保藏于美國典型培養(yǎng)物保藏中心(10801universitybld,manassas,va,20110-2209,usa)，保藏編號分別為pta-7667、pta-7669、pta-7670、pta-7666、pta-7668和pta-7671(如wo2008/047242中所述)。
本文所用術(shù)語“人源化抗體”指含有源自非人免疫球蛋白最小序列的嵌合抗體。人源化目的是減少異種抗體如鼠抗體的免疫原性以引入人體內(nèi)，同時保留抗體的全部抗原結(jié)合親和性和特異性。人源化抗體或改造為不被其他哺乳動物排斥的抗體可利用數(shù)種技術(shù)如表面重塑(resurfacing)和cdr移植(cdrgrafting)產(chǎn)生。本文所用表面重塑技術(shù)利用制作分子模型、統(tǒng)計分析和誘變的組合改變抗體可變區(qū)的非cdr表面，以模擬已知靶宿主抗體的表面。cdr移植技術(shù)涉及將例如小鼠抗體的互補決定區(qū)替換到人構(gòu)架結(jié)構(gòu)域中，例如參見wo92/22653。人源化嵌合抗體優(yōu)選具有基本上或唯獨地源自相應(yīng)人抗體區(qū)域的恒定區(qū)和可變區(qū)(互補決定區(qū)(cdr)除外)，以及基本上或唯獨地源自非人哺乳動物的cdr。
抗體表面重塑的策略和方法以及用于減少抗體在不同宿主中的免疫原性的其他方法公開于美國專利5,639,641，其整體通過引用結(jié)合到本文中。抗體可利用多種其他技術(shù)人源化，包括cdr移植(ep0239400；wo91/09967；美國專利號5,530,101和5,585,089)、鑲飾(veneering)或表面重塑(ep0592106；ep0519596；padlane.a.,1991,molecularimmunology28(4/5):489-498；studnickag.m.等,1994,proteinengineering,7(6):805-814；roguskam.a.等,1994,pnas,91:969-973)、鏈改組(美國專利號5,565,332)和柔性殘基鑒定(pct/us2008/074381)。人抗體可通過包括噬菌體展示法在內(nèi)的多種本領(lǐng)域已知方法產(chǎn)生。亦參見美國專利號4,444,887、4,716,111、5,545,806和5,814,318；以及國際專利申請公開號wo98/46645、wo98/50433、wo98/24893、wo98/16654、wo96/34096、wo96/33735和wo91/10741(所述文獻通過引用以其整體結(jié)合到本文中)。
本發(fā)明的藥學(xué)組合中的抗cd38抗體是人源化抗體，其識別cd38并通過細胞凋亡、adcc和cdc殺死cd38+細胞。在另一實施方案中，即便不存在基質(zhì)細胞或基質(zhì)衍生細胞因子，本發(fā)明的人源化抗體也能夠通過細胞凋亡殺死所述cd38+細胞。
這樣的人源化抗體的優(yōu)選實施方案是人源化38sb13、38sb18、38sb19、38sb30、38sb31或38sb39抗體，或者其表位結(jié)合片段。
通過建模鑒定38sb13、38sb18、38sb19、38sb30、38sb31和38sb39抗體的cdr，并已預(yù)測它們的分子結(jié)構(gòu)。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供包括一個或多個具有選自seqidno:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36的氨基酸序列的cdr的人源化抗體或其表位結(jié)合片段。在優(yōu)選實施方案中，提供一種人源化形式的38sb13，其包括至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈包括具有由seqidno:1、2和3表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，且所述輕鏈包括具有由seqidno:4、5和6表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。在另一優(yōu)選實施方案中，提供一種人源化形式的38sb18，其包括至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈包括具有由seqidno:7、8和9表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，且所述輕鏈包括具有由seqidno:10、11和12表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。在另一優(yōu)選實施方案中，提供一種人源化形式的38sb19，其包括至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈包括具有由seqidno:13、14和15表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，且所述輕鏈包括具有由seqidno:16、17和18表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。在另一優(yōu)選實施方案中，提供一種人源化形式的38sb30，其包括至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈包括具有由seqidno:19、20和21表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，且所述輕鏈包括具有由seqidno:22、23和24表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。在另一優(yōu)選實施方案中，提供一種人源化形式的38sb31，其包括至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈包括具有由seqidno:25、26和27表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，且所述輕鏈包括具有由seqidno:28、29和30表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。在另一優(yōu)選實施方案中，提供一種人源化形式的38sb39，其包括至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈包括具有由seqidno:31、32和33表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，且所述輕鏈包括具有由seqidno:34、35和36表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包括具有選自seqidno:66和72的氨基酸序列的vh的人源化抗體或其片段。在優(yōu)選實施方案中，提供包括具有由seqidno:66表示的氨基酸序列的vh的人源化38sb19抗體。在另一優(yōu)選實施方案中，提供包括具有由seqidno:72表示的氨基酸序列的vh的人源化38sb31抗體。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供包括具有選自seqidno:62、64、68和70的氨基酸序列的vl的人源化抗體或其片段。在優(yōu)選實施方案中，提供包括具有選自seqidno:62和64的氨基酸序列的vl的人源化38sb19抗體。在另一優(yōu)選實施方案中，提供包括具有選自seqidno:68和70的氨基酸序列的vl的人源化38sb31抗體。
已表明，每種人源化形式的38sb13、38sb18、38sb19、38sb30、38sb31和38sb39抗體作為抗癌劑是特別有利的。它們的制備、物理性質(zhì)和有益藥理學(xué)性質(zhì)參見wo2008/047242，通過引用以其整體結(jié)合到本文中。一般而言，用于治療人的劑量為1-150mg/kg(口服給藥)或1-150mg/kg(靜脈內(nèi)給藥)，視因待治療受試者而不同的因素而定。
阿糖胞苷(cytosinearabinoside或cytarabine或arac)(商品名aracytintm)是抗代謝藥(1β-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶)。當細胞周期處于s期(dna合成)時，阿糖胞苷被迅速轉(zhuǎn)化為破壞dna的三磷酸阿糖胞苷。因此，需要dna復(fù)制用于有絲分裂的快速分裂細胞最受影響。阿糖胞苷還抑制dna合成所需的dna和rna聚合酶和核苷酸還原酶。阿糖胞苷在體內(nèi)迅速脫氨基成為無活性的尿嘧啶衍生物，因此常常通過連續(xù)靜脈輸注給予。
本發(fā)明一個方面是包含與至少阿糖胞苷聯(lián)合的抗cd38抗體的藥物組合物。由于制品活性取決于所用劑量，所以可能的是使用較小劑量和提高活性，同時減少毒性現(xiàn)象。本發(fā)明組合的提高的功效可通過確定治療協(xié)同作用來證明。如果在治療上優(yōu)于以其最大耐受劑量或其在動物物種中不能達到毒性時測試的最高劑量單獨使用受試最佳藥劑，則組合表現(xiàn)出治療協(xié)同作用。
該功效可量化，例如通過log10細胞殺傷，其根據(jù)下式確定：
log10細胞殺傷＝t-c(天數(shù))/3.32×td
其中，t-c表示腫瘤生長延遲，是治療組(t)腫瘤和對照組(c)腫瘤達到預(yù)定值(例如1g)以天數(shù)計的中位數(shù)時間，td表示對照動物中腫瘤體積加倍所需的以天數(shù)計的時間[t.h.corbett等,cancer,40:2660-2680(1977)；f.m.schabel等,cancerdrugdevelopment,b部分,methodsincancerresearch,17:3-51,newyork,academicpressinc.(1979)]。如果log10細胞殺傷大于等于0.7，那么制品被視為有活性。如果log10細胞殺傷大于2.8，那么制品被視為非常有活性。
當log10細胞殺傷大于最佳成分單獨給藥且以其最大耐受劑量或其最高受試劑量使用時的log10細胞殺傷值時，組合(其中每種成分存在的劑量通常不超出其最大耐受劑量)將表現(xiàn)治療協(xié)同作用。
組合對實體瘤的功效可通過下述方法進行實驗測定：
在第0天用30-60mg腫瘤碎片雙側(cè)皮下移植接受實驗的動物(通常為小鼠)。在經(jīng)歷各種治療和對照前，基于它們的腫瘤大小將荷瘤動物隨機化。當移植后腫瘤已達到預(yù)定大小(取決于腫瘤類型)時，開始化學(xué)治療，并每天觀察動物。在治療過程中，每天對不同動物組稱重，直到達到最大體重減輕且已發(fā)生隨后的完全體重恢復(fù)。之后每周稱重組別一次或兩次，直到試驗結(jié)束。
根據(jù)腫瘤加倍時間，每周測量腫瘤1-5次，直到腫瘤達到約2g，或直到動物死亡(如果這發(fā)生在腫瘤達到2g之前)。在安樂死或死亡后，立即對動物進行尸體剖檢。
依據(jù)記錄的不同參數(shù)確定抗腫瘤活性。
利用hu38sb19和阿糖胞苷以它們的最佳劑量使用的組合所得結(jié)果在下文作為實施例表示。
因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明組合的藥物組合物。
構(gòu)成組合的成分可同時、半同時、單獨或間隔一段時間給藥，以便獲得組合的最大功效；可能的是，每次給藥在快速給藥和連續(xù)灌注之間改變其持續(xù)時間。
因此，為本發(fā)明之目的，組合不唯獨地限于通過成分的物理關(guān)聯(lián)獲得的那些組合，而且還為允許可同時或間隔一段時間的單獨給藥的那些組合。
本發(fā)明組合物優(yōu)選為可胃腸外(parentally)給藥的組合物。但是，在局限區(qū)域療法(localizedregionaltherapy)的情況下，這些組合物可口服、皮下或腹膜內(nèi)給藥。
用于胃腸外給藥的組合物通常是藥學(xué)上可接受的無菌溶液劑或混懸劑，其可任選地在使用時按需制備。為制備非水溶液劑或混懸劑，可使用天然植物油(例如橄欖油、芝麻油)或液化石蠟(liquidpetroleum)或可注射有機酯(例如油酸乙酯)。無菌水溶液劑可由制品在水中的溶液構(gòu)成。如果適當調(diào)節(jié)ph，且例如用足夠量的氯化鈉或葡萄糖使溶液等滲，則水溶液劑適合靜脈內(nèi)給藥。滅菌可通過加熱或通過不有害地影響組合物的任意其他方法進行。組合亦可采用脂質(zhì)體形式或與載體如環(huán)糊精或聚乙二醇聯(lián)合的形式。
用于口服、皮下或腹膜內(nèi)給藥的組合物優(yōu)選為水混懸劑或溶液劑。
在本發(fā)明組合(其成分可同時、單獨或間隔一段時間施用)中，尤其有利的是人源化抗cd38抗體的量表示為組合的10-90％重量，該含量可依據(jù)聯(lián)合物質(zhì)的性質(zhì)、所尋求的功效和待治療癌癥的性質(zhì)變化。
本發(fā)明組合尤其可用于包括(但不限于)下述的數(shù)種癌癥類型的治療：癌和腺癌，包括膀胱、乳腺、結(jié)腸、頭頸、前列腺、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺和皮膚的癌，以及包括鱗狀細胞癌；淋巴系造血腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤、白血病、急性和慢性淋巴細胞性(淋巴系)白血病、急性和慢性成淋巴細胞白血病、b細胞淋巴瘤、t細胞淋巴瘤、非hodgkin淋巴瘤(例如burkitt淋巴瘤)；骨髓系造血腫瘤，包括急性和慢性髓細胞性(骨髓或髓細胞的)白血病和前髓細胞性白血??；間質(zhì)起源的腫瘤，包括纖維肉瘤、骨肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；和其他腫瘤，包括黑色素瘤、畸胎癌、著色性干皮病、角化棘皮瘤和精原細胞瘤，以及表達cd38的尚未被確定的其他癌癥。它們主要可用于治療白血病、淋巴瘤和對常用抗癌劑產(chǎn)生抗性的癌癥，因為抗cd38抗體具有獨特的作用機制。
因此，本發(fā)明還包括上述組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及下述各項：
1.一種包括特異性識別cd38的抗體和至少阿糖胞苷的藥物組合，其中所述抗體能夠通過細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(adcc)和補體依賴的細胞毒作用(cdc)殺死cd38+細胞。
2.項1的組合，其中所述抗體是人源化抗體。
3.項2的組合，其中所述抗體包含一個或多個具有選自seqidno:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36的氨基酸序列的互補決定區(qū)。
4.項3的組合，其中所述抗體包含至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈具有由seqidno:66表示的氨基酸序列，且所述重鏈包含具有由seqidno:13、14和15表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，所述輕鏈具有選自seqidno:62和64的氨基酸序列，且所述輕鏈包含具有由seqidno:16、17和18表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。
5.項3的組合，其中所述抗體包含至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈具有由seqidno:72表示的氨基酸序列，且所述重鏈包含具有由seqidno:25、26和27表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，所述輕鏈具有選自seqidno:68和70的氨基酸序列，且所述輕鏈包含具有由seqidno:28、29和30表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。
6.特異性識別cd38的抗體在制備用于制備治療癌癥的藥物的項1的藥物組合中的用途。
7.項6的用途，其中所述抗體是人源化抗體。
8.項7的用途，其中所述抗體包含一個或多個具有選自seqidno:1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35和36的氨基酸序列的互補決定區(qū)。
9.項8的用途，其中所述抗體包含至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈具有由seqidno:66表示的氨基酸序列，且所述重鏈包含具有由seqidno:13、14和15表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，所述輕鏈具有選自seqidno:62和64的氨基酸序列，且所述輕鏈包含具有由seqidno:16、17和18表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。
10.項8的用途，其中所述抗體包含至少一個重鏈和至少一個輕鏈，其中所述重鏈具有由seqidno:72表示的氨基酸序列，且所述重鏈包含具有由seqidno:25、26和27表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)，所述輕鏈具有選自seqidno:68和70的氨基酸序列，且所述輕鏈包含具有由seqidno:28、29和30表示的氨基酸序列的三個順序互補決定區(qū)。
實施例：
在該實施例中，體內(nèi)證明了本發(fā)明的抗cd38抗體/阿糖胞苷組合對腫瘤生長抑制的有效性。
選擇的腫瘤模型是植入scid小鼠的可移植的人t細胞急性成淋巴細胞白血病(t-all)細胞系dnd-41。
在不含ca2+和mg2+、ph7.4的磷酸鹽緩沖液中配制hu38sb19。在腫瘤植入后的第18、21、24、27天靜脈內(nèi)給予hu38sb19。
將palmoara-c(適用于小鼠體內(nèi)緩釋給藥的阿糖胞苷衍生物)配制到3％乙醇、1％聚山梨酯80、96％水中，并在腫瘤植入后的第18、21、24、27天皮下給藥。
實驗結(jié)果匯總于表1。
腫瘤加倍時間＝3.4天。
已利用下述終點：
●在誘導(dǎo)≥20％體重減輕或≥10％藥物死亡的劑量下表明毒性，
●通過計算log10細胞殺傷＝(t-c)/[3.32x(以天數(shù)計的腫瘤加倍時間)]測定抗腫瘤功效
(t指受治療小鼠達到750mg的中位數(shù)時間，c指對照小鼠達到相同大小的中位數(shù)時間(26.9天)；從這些計算中排除無腫瘤存活小鼠，并單獨列表顯示)。log細胞殺傷<0.7表明無抗腫瘤活性，log細胞殺傷≥2.8表明治療非常有效
●無腫瘤存活小鼠(tfs)：對應(yīng)于在整個研究持續(xù)期間(最后一次治療后>100天)內(nèi)低于觸診限(63mg)的完全消退。
●治療協(xié)同作用：如果其比最佳單一受試藥劑更具活性(大至少1log細胞殺傷)，則組合具有治療協(xié)同作用。
在96.3mg/kg/注射的劑量下觀察到palmoara-c單獨使用的毒性為6只治療小鼠中6只藥物相關(guān)死亡。palmoara-c的最高無毒劑量(hntd)是58.0mg/kg/注射(總注射劑量＝232.0mg/kg)。發(fā)現(xiàn)58.0mg/kg/注射的劑量具有5.4log10細胞殺傷和第160天3/6tfs的高度活性。還發(fā)現(xiàn)低于36.0mg/kg/注射(總注射劑量＝144.0mg/kg)具有4.3log10細胞殺傷的高度活性。22.3mg/kg/注射的最低劑量活性為2.0log10細胞殺傷。
至于hu38sb19，該制品在40mg/kg/注射的劑量下良好耐受。未觀察到毒性，這可通過缺乏抗體與鼠cd38的交叉反應(yīng)性解釋。log10細胞殺傷為0.5，表明人38db19在這些條件下無活性。
96.3mg/kg/注射的palmoara-c和40mg/kg/注射的hu38sb19組合的毒性為6只治療小鼠中5只藥物相關(guān)死亡，即與palmoara-c以相同劑量單獨使用時的觀察結(jié)果非常相似。58.0mg/kg/注射的palmoara-c與40mg/kg/注射的hu38sb19的劑量被認為是hntd。顯著地，在該劑量下，6只小鼠中5只直到研究結(jié)束(第160天)一直是tfs。與等同毒性劑量的palmoara-c單獨使用時4.3的log10細胞殺傷和無tfs相比，36.0mg/kg/注射的palmoara-c與40mg/kg/注射的hu38sb19的較低劑量表現(xiàn)出8.1的log10細胞殺傷和3/6tfs，因此認為其具有高度活性。與等同毒性劑量的palmoara-c單獨使用的2.0log10細胞殺傷相比，記錄到最低劑量的組合的抗腫瘤活性為2.7log10細胞殺傷。我們得出結(jié)論：相比最佳單一受試藥劑palmoara-c，組合表現(xiàn)出治療協(xié)同作用。
序列表
<110>賽諾菲
<120>含特異性識別cd38的抗體和阿糖胞苷的抗腫瘤組合
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<220>
<221>其它特征
<222>(1)..(32)
<223>混合堿基為如下定義：h=a+t+c,s=g+c,y=c+t,k=
g+t,m=a+c,r=a+g,w=a+t,v=a+c+g,n=a+c+g+t
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<220>
<221>其它特征
<222>(1)..(35)
<223>混合堿基為如下定義：h=a+t+c,s=g+c,y=c+t,k=
g+t,m=a+c,r=a+g,w=a+t,v=a+c+g,n=a+c+g+t
<400>76
cttccggaattcsargtnmagctgsagsagtcwgg35
<210>77
<211>31
<212>dna
<213>鼠
<220>
<221>其它特征
<222>(1)..(31)
<223>混合堿基為如下定義：h=a+t+c,s=g+c,y=c+t,k=
g+t,m=a+c,r=a+g,w=a+t,v=a+c+g,n=a+c+g+t
<400>77
ggagctcgayattgtgmtsacmcarwctmca31
<210>78
<211>46
<212>dna
<213>鼠
<400>78
tatagagctcaagcttggatggtgggaagatggatacagttggtgc46
<210>79
<211>21
<212>dna
<213>鼠
<400>79
atggagtcacagattcaggtc21
<210>80
<211>32
<212>dna
<213>鼠
<400>80
ttttgaattccagtaacttcaggtgtccactc32